4 - corevih2013_Riachi - COREVIH Haute
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Prise en charge d’un patient prétraité VIH : traitement du VHC. Cas clinique Dr Ghassan RIACHI Caroline LEMAITRE - DES Gastro CHU-Rouen Homme de 47 ans ∗ 1988: Infection VIH ∗ 1990: Hépatite B aigue, VHD négative ∗ 1995: Hépatite virale chronique C Complications ∗ 1991, 2012 : Candidose oro-pharyngée ∗ 1993 : Bronchite aiguë ∗ 1994 : Cryptosporidiose intestinale ∗ 1994 : Angiocholite ∗ 1999 : Lipodystrophie ∗ 1999, 2004, 2010 : Pneumonie ∗ 2012 : Hypertriglycéridémie essentielle ∗ 2013 : Alopécie ∗ 2013: Hypogonadisme hypogonadotrophique Thérapie VIH Date Type traitement Résultats 1991-1994 Retrovir Echec virologique 1994 Videx Effets secondaires digestifs 1994-1995 Hivid Echec immunologique et virologique 1995 Retrovir Echec immunologique 1995-1996 Hivid, Retrovir Echec immunologique 1996-1997 Epivir, Retrovir Echec virologique 1997-1998 Epivir, Invirase, Zerit Echec immunologique et virologique 1998-1999 Epivir, Viracept, Zerit Lipodystrophie 1999-2005 Epivir, Sustiva, Ziagen Simplification 2005-2009 Kivexa, Sustiva Echec virologique 2009-2011 Intelence, Truvada Trithérapie anti VHC 2011 Isentress, Truvada thérapeutique Prise en charge VHC ∗ Diagnostic 1995 ∗ Mode de contamination: TIV ∗ Génotype 1a ∗ Bilan hépatique initial: ∗ PAL > 1000 ∗ GGT 900 ∗ ASAT-ALAT > 3N ∗ Evaluation de la fibrose ∗ PBH 1995-1998-2002: ∗ Fibrose minime Knodell 3-10, Métavir A1F2 ∗ Fibroscan 2007-2010 ∗ 8 Kpa = F1-2 Thérapie VHC Date Traitements Résultats 1998-1999 Viraféron - 48 sem Absence de réponse virologique 2000 Viraféron, Rébétol (1000 mg) - 48 sem Rechute S2 2001-2002 Viraféron, Rébétol (1600 mg) - 48 sem Rechute S2 2005-2006 Pegasys-Copegus - 72 sem Rechute S12 Bilan pré-thérapeutique-mai 2011 ∗ IL28B: CT ∗ Evaluation de la fibrose: ∗ PBH : ∗ Knodell 14, Métavir A3F2 ∗ Fibroscan : ∗ 8,3 kPa = F2 ∗ Echo-doppler hépatique normal ∗ PCR VHC 4 x 10*6 Tri-thérapie VHC Début de la trithérapie mars 2011 Bithérapie 4 semaines ViraferonPeg 1.5µg/kg/s Rébétol 1000 mg/j Trithérapie 44 Semaines ViraferonPeg 1.5µg/kg/s Rébétol 1000 mg/j Boceprevir 800mg X 3 par jour Réponse virologique-biologique CV S0 S4 S6 S8 S12 S24 S28 S48 S52 37000 32 12+ <12 <12 <12 <12 <12 <12 EOT Début BOC S0 S4 S6 S8 S12 S24 S28 S48 S52 ALAT 77 36 36 48 36 46 49 45 26 Hb 14.3 12.5 11.3 10 9.8 9.7 11.4 10.9 14 Modification thérapeutique Introduction EPO Tolérance ∗ Toxicité hématologique ∗ Anémie ∗ Baisse du Rébétol de 200 mg ∗ Introduction EPO ∗ Neutropénie (PNN 660/mm3) ∗ Thrombopénie(66000/mm3) ∗ Symptomatologie digestive ∗ Douleurs abdominales, nausées ∗ Dysgueusie ∗ Perte de 3kg ∗ Asthénie ∗ Prurit ∗ Troubles de l’humeur: irritabilité (Séroplex) ∗ Insomnie (Zolpidem) Trithérapie anti VHC et interactions médicamenteuses (hors HAART) Pharmacologie du télaprévir (TVR) et du bocéprévir (BOC) TVR BOC Intestin grêle : Effet alimentation +60 % Intestin grêle : Effet alimentation +73 % Métabolisme Surtout CYP3A4/5 Surtout Aldokétoréductase Partiellement CYP3A4/5 Fixation prot. plasma 59-96 % 70 % Excrétion Fèces 82 % Urines 1 % Fèces 79 % Urines 9 % Demi-vie 4-4,7 heures puis 9h-11h 3,4 heures Action sur CYP3A4/5 Inhibiteur puissant Inhibiteur puissant Absorption Inhibiteur enzymatique Concentration Médicament A. Médicament seul CYP 10 1 Temps Médicament B. Médicament + Inhibiteur Aire sous la courbe (ASC) L'exposition au médicament est augmentée ↑ ASC inhibiteur bloque l’activité de l'enzyme CYP _ CYP Concentration 10 1 Temps Inducteur enzymatique Concentration Médicament A. Médicament seul CYP 10 1 Temps Médicament B. Médicament + Inducteur Aire sous la courbe (ASC) L'exposition au médicament est diminuée ↓ ASC inducteur augmente l’activité de l'enzyme CYP + CYP Concentration 10 1 Temps Risques d'interactions médicamenteuses Quatre situations pharmaco-cliniques • Effets des autres médicaments sur les anti-protéases 1) Baisse C plasmatique par induction CYP 3A 2) Augmentation C plasmatique par inhibition CYP 3A • Effets des anti-protéases sur les autres médicaments 3) Augmentation C plasmatique par inhibition CYP 3A 4) Baisse C plasmatique par diverses interactions métaboliques Inducteurs de CYP 3A contre-indiqués avec les anti-protéases Baisse d'efficacité thérapeutique des anti-protéases ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ Rifampicine (Rifadine®) Rifabutine (Ansatipine®) Phénytoïne (Di-Hydan®) Carbamazépine (Tégrétol®) Phénobarbital (Gardénal®) Dexaméthasone Budésonide (Entocort®, Pulmicort®) Millepertuis Médicaments pouvant augmenter les C. plasmatiques des anti-protéases Majoration du risque d’effets indésirables des anti-protéases • • • • Antifongiques : kétoconazole (Kétoderm®) Psoriasis : méthoxsalène (Méladinine® Uvadex®) Anti-H2 : cimétidine (Stomédine®) Jus de Pamplemousse Interactions médicamenteuses par classes thérapeutiques et possibilités alternatives • Médicaments psychotropes • Médicaments des maladies cardiologiques et pulmonaires • Médicaments des maladies gastro-intestinales et rhumatologiques et antalgiques Télaprévir, Bocéprévir et psychotropes ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ Anti-épileptiques Anti-dépresseurs Anxiolytiques/Hypnotiques/Sédatifs Anti-psychotiques/neuroleptiques Anti-migraineux Médicaments de substitution aux opiacés Anti-épileptiques Effets inducteurs : Baisse d'efficacité des anti-protéases ∗ Phénytoïne (Di-Hydan®) Carbamazépine (Tegretol®) Phénobarbital (Alepsal®) TVR CI CI CI BOC Association Déconseillée Association Déconseillée Association Déconseillée Anti épileptiques sans risque interaction ∗ ∗ ∗ ∗ Acide valproïque (Depakine®) Lamotrigine (Lamictal®) Pregabaline (Lyrica®) Gabapentine (Neurontin®) CI : Contre-indiqué Autres CYPs UDGTases Elimination rénale Elimination rénale Anti-dépresseurs Risque de sous-dosage ou surdosage Escitalopram (Seroplex®) TVR : baisse de C. plasma Augmentation dose peut être nécessaire BOC : effet moindre Surveillance Trazodone (Desydrel®, Tritico®, Thombran®, Trialodine®) TVR : risque de surdosage et toxicité (CI) BOC : non étudié – risque de surdosage Démarrer petite dose Surveillance Vérification nécessaire pour la trazodone Anti-dépresseurs Risque d'interaction limité ∗ Fluoxétine (Prozac®) ∗ Substrat mineur du CYP3A4/5 ∗ Substrat majeur CYP2D6 ∗ Sertraline (Zoloft®) ∗ Substrat mineur CYP2D6 CYP1A2 Anti-dépresseurs sans risque significatif d'interaction avec les anti-protéases Pas/peu CYP3A4/5 dépendant IRSN (inhibiteur recapture sérotonine et noradrénaline) ∗ Doluxétine (Cymbalta®) ∗ Venlafaxine (Effexor®) ∗ Milnacipran (Ixel®) ISRS (Inhibiteur sélectif recapture sérotonine) ∗ Fluvoxamine (Floxyfral®) (Substrat mineur 3A4/5) ∗ Paroxétine (Deroxat®) Tricycliques ∗ Trimipramine (Tofranil®) ∗ Maprotiline (Ludiomil®) Anxiolytiques/sédatifs/somnifères Benzodiazépines Midazolam IV (Hypnovel®) TVR BOC Risque surdosage (surveillance)/Ajustement Midazolam PO Contre indiqué Contre indiqué Triazolam PO Contre indiqué Contre indiqué Alprazolam PO (Xanax®) Surveillance Précaution/Ajustement Diazépam (Valium®) Zolpidem (Stilnox®) Surveillance Risque de sous dosage Anxiolytiques/sédatifs/somnifères Sans risque significatif d'interaction avec les anti-protéases ∗ Lorazépam (Temesta®) ∗ Oxazépam (Seresta®) Métabolisme par UDGTases Non par CYP3A4/5 Anti-psychotiques/neuroleptiques Diazépines et oxazépines Clozapine (Leponex®) TVR BOC Risque interaction : surveillance Autres neuroleptiques/normothymiques Pimozide (Orap®) Contre indiqué fort risque d’interaction Anti-psychotiques/neuroleptiques Sans risque significatif d'interaction avec les anti-protéases Benzamides ∗ Amisulpride (Solian®) ∗ Sulpiride (Dogmatil®) ∗ Tiapride (Tiapridal®) Tricyclique ∗ Lévomépromazine (Nozinan®) Diazépines et oxazépines ∗ Olanzapine (Zyprexa®) ∗ Rispéridone (Risperdal®) Métabolisé par 3A4/5 voie mineure Autres ∗ Lithium (Teralithe®) ∗ Valpromide (Depamide®) Elimination rénale ou Autre CYPs Anti-migraineux Contre-indiqué car risque surdosage (TVR et BOC) ∗ Dihydroergatamine (??) ∗ Ergotamine (Gynergène Caféïne) ∗ Ergovovine (??) ∗ Méthylergonovine (??) Absence de risque d'interaction car non dépendant des CYP3A4/5 ∗ Zolmitripan (Zomig®) ∗ Paracétamol (Doliprane®) ∗ Ibuprofène (Nurofène® Advil® Antarene®) ∗ Codéine ∗ Diflunisal (nsfp) ∗ Tramadol (Topalgic®) (non étudié), CYP3A4/5 dépendant = risque interaction Médicaments de substitution aux opiacées ∗ Méthadone (Méthadone AP-HP®) ∗ Faible diminution des concentrations plasmatiques avec Boceprevir & Telaprevir ∗ Buprénorphine (Subutex®) ∗ Augmentation des concentrations plasmatiques avec BOCEPREVIR (environ 20%) ∗ Faible diminution des concentrations avec Telaprevir Finalement peu de risque d'interaction mais surveillance pour les 2 IP Médicaments des maladies cardiologiques IP et beta bloquants Beta bloquants Bocéprévir Télaprévir Metoprolol (Lopressor®, Toprol XL®) Nebivolol Propanolol Sotalol (Sotalex®) Atenolol, Carvedilol Pas de données Contre indiquée Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager Pas d’interaction significative établie Le télaprévir est contre indiqué avec les antiarythmiques de classe Ia ou III du fait d'un risque d'allongement majeur du QT IP et inhibiteurs calciques Inhibiteurs calciques Bocéprévir Télaprévir Amlodipine (Amlor®) Diltiazem (Tildiem®, Cardizem®, Dilacor®, Tiazac®) Felodipine (Renidil®, Flodil®, Plendil®) Contre indiquée Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager Nicardipine (Loxen®) Nifedipine (Adalate®) Nisoldipine (Sular®) Verapamil (Isoptine®) Possibilité d’utilisation des inhibiteurs calciques avec réduction des doses IP et anti-arythmiques Antiarythmiques Bocéprévir Télaprévir Amiodarone Bépridil (Vascor®)* Digoxine Flecainide Contre indiquée Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager Lidocaïne (Lignocaine) Propafenone Quinidine** * troubles du rythme ventriculaire, torsades de pointes ** Risque d’augmentation concentration quinidine!, troubles de la conduction et risque de bradycardie majeure Inhibiteurs de l’enzyme de conversion En principe pas d’interaction avec les IP Elimination rénale +++++ • Captopril (Lopril®) • Périndopril (Coversyl®) • Enalapril (Rénitec®) • Ramipril (Triatec®) • Quinalapril (Acuitel®) • Bénazépril (Cibacène®) • ... Divers « médicaments cardiologie » Bocéprévir Télaprévir Bosentan (Tracleer®) Furosémide Sildenafil* (Revatio) (hypertension artérielle pulmonaire) Tadalafil* (Adcirca) (hypertension artérielle pulmonaire) Le Bosentan non métabolisé par CP450 ne pose pas de problème Sildenafil et Tadalafil : contre indication : A NE PAS utiliser lorsqu’indiqués pour une HTAP ! Risque d’effets secondaires engageant le pronostic vital Par collapsus majeur Pour les experts de l’HTAP en fait peu de risque car variation possible +++ des posologies sans affecter l’efficacité thérapeutique Médicaments des maladies pneumologiques (hors anti-infectieux) IP et bronchodilatateurs Bronchodilatateurs Formotérol (Symbicort) Salmeterol (Seretide) Theophylline Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager Pas d’interaction significative établie BOC TVR IP et corticoïdes Stéroïdes Béclometasone Budésonide* Dexaméthasone Fluticasone Hydrocortisone (topique) Méthylprednisolone Prednisone * forme nasale BOC TVR Médicaments du diabète et hypolipémiants IP et anti diabétiques oraux Antidiabétiques Bocéprévir Télaprévir Metformine Tolbutamide Glicazide (Diamicron®) Métabolisme 2 C9 et 19 Analogues de GLP1 Saxagliptine (Onglyza®) Sitagliptine (Januvia®) CYP450 inducteurs : hypo Elimination urinaire Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager Pas d’interaction significative établie Diminution de l’effet hypoglycémiant IP et hypolipémiants Hypolipémiants Bocéprévir Télaprévir Atorvastatine (Tahor®) Fibrates Lovastatine (Sandoz Lovastatin®)* Rosuvastatine (Crestor®) Simvastatine (Zocor®) Le risque majeur est une augmentation des concentrations de statines avec risque de rhabdomyolyse sévère Contre indiquée Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager Pas d’interaction significative établie IP et hypolipémiants Hypolipémiants Bocéprévir Télaprévir Pravastatine (Elisor®, Vasten®) La pravastatine est métabolisée par OATP avec augmentation de ASC de 163 % et C Max de 149 % OATP : transporteur d’anions organiques Médicaments pour les pathologies gastro-intestinales et rhumatologiques Interaction entre anti-protéases et traitement anti-ulcéreux Bocéprévir Télaprévir Anti-acide Cimétidine (Stomédine®) Ranitidine (Azantac®) Oméprazole (Mopral®) Lansoprazole (Ogast®) Esoméprazole (Inexium®) Clarithromycine (Zeclar®) Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager Pas d’interaction significative attendue / établie Cercle vide: association non évaluée mais interaction prédite par le profil métabolique des médicaments Interaction entre anti-protéases et traitement anti-émétique Bocéprévir Télaprévir Métoclopramide (Primperan®) Dompéridone (Motilium®) Ondansétron (Zophren®) Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager Cercle vide: association non évaluée mais interaction prédite par le profil métabolique des médicaments Interaction entre anti-protéases et traitement antalgique / AINS Bocéprévir Télaprévir Paracétamol Codéine Tramadol (Topalgic®) Buprénorphine (Temgesic®, Subutex®) Morphine Ibuprofène Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager Pas d’interaction significative attendue / établie Cercle vide: association non évaluée mais interaction prédite par le profil métabolique des médicaments Outils pratiques pour chercher un risque d'interaction médicamenteuse avec le TVR ou le BOC Associations médicamenteuses contre-indiquées : Un site pratique et actualisé 49 Associations médicamenteuses contre-indiquées : Un site pratique et actualisé Pour commencer Associations médicamenteuses contre-indiquées : Un site pratique et actualisé Après avoir choisi l'IP suivre les différentes étapes X 51 Associations médicamenteuses contre-indiquées : Un site pratique et actualisé À la dernière étape, visualisation des DDI et possibilité d'éditer le rapport 52 Conclusions Les interactions médicamenteuses peuvent être facilement évitées en : • S'aidant des sites indicateurs • Utilisant les médicaments non dépendants des CYP3A • Arrêtant temporairement certains médicaments susceptibles d'interactions (possible avec le Telparevir 12 semaines) • Evaluant le rapport bénéfice risque Effets inhibiteurs du télaprévir et du bocéprévir sur médicaments à faible index thérapeutique Majoration du risque de surdosage et d’effets indésirables de certains médicaments Contre-indication ∗ Antagoniste récepteur Alfa 1 (adénome prostatique) : alfuzosine (Urion® Xatral®) ∗ Anti-arythmiques classe I et III : amiodarone (Cordarone®), flécaïnide (Flécaïne®), propafénone (Rythmol®), quinidine (Quinimax®), lidocaïne IV (Xylocard®) ∗ Dérivés de l'ergot de seigle : dihydroergotamine (Seglor®), ergotamine (Gynergène cafeïne) ∗ Benzodiazépines : midazolam IV (Hypnovel®) ∗ Inhibiteurs de la PDE-5 : sildénafil (Viagra®), taldafénil (Cialis®), vardénafil (Lévitra®) ∗ Statines : simvastatine (Zocor®, Lodalès®) ∗ Dompéridone (Motilium®) (uniquement avec Telaprevir ?) ∗ Colchicine (Colchimax®) Anti-protéases induisant la baisse C. plasma d’autres médicaments Risque de diminution de l’efficacité de certains médicaments TVR BOC Ethynilestradiol oui oui Escitalopram (Séroplex®) oui NS Zolpidem (Stilnox®) oui ? Oui : Diminution de la concentration due au TVR/BOC avec diminution possible de l'effet thérapeutique NS : Pas d'effet significatif ? : non étudié
