Interaction avec le télaprévir

Les inhibiteurs de la protéase dans le
traitement contre le virus de l’hépatite C :
Mise à jour
Chapitre 2 – Interactions médicamenteuses importantes avec
des inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C en
monoinfection ou en coinfection avec le VIH
Éditeur :
Morris Sherman M.D. B.Ch. Ph.D. FRCP(C)
Professeur agrégé de médecine
Novembre 2012
Université de Toronto
Interactions médicamenteuses importantes avec
des inhibiteurs de la protéase du virus de
l’hépatite C en monoinfection ou en coinfection
avec le VIH
Alice Tseng, Pharm.D., FCSHP, AAHIVP
Hôpital général de Toronto
Université de Toronto
Aperçu
 Passer en revue les principes des interactions
médicamenteuses
 Comprendre comment la pharmacologie des AAD
contribue aux interactions médicamenteuses
 Mettre l’accent sur les principales interactions
médicamenteuses avec les agents contre le VHC
 Décrire une stratégie d’identification et de prise en
charge des interactions médicamenteuses
 Identifier des ressources pertinentes sur les
interactions médicamenteuses avec des agents
contre le VHC
Interactions médicamenteuses
 Pharmacodynamique
 Variation de l’effet pharmacologique d’un médicament
 Activité ou toxicité additive, synergique ou antagoniste
 p. ex., ribavirine + AZT =  anémie
 Pharmacocinétique
 Variation de la quantité de médicament(s) dans
l’organisme
 L’absorption, la distribution, le métabolisme et
l’élimination peuvent être touchés
 Les transporteurs ou le CYP450 y participent souvent
Interactions touchant le métabolisme des
médicaments
 La majorité des médicaments sont transformés en formes inactives avant
l’élimination par le biais de réactions de phase I (oxydation) ou de phase II
(conjugaison)
 Le cytochrome P450 est principalement responsable des réactions de
phase I
 Superfamille d’enzymes microsomiques à hème
 Principalement situées dans le foie et l’intestin grêle; se trouvent aussi
dans les reins, les poumons et le cerveau
 Le CYP 3A4, l’isoenzyme la plus exprimée, participe au métabolisme
d’environ 50 % des médicaments utilisés à des fins cliniques
 Autres : CYP 2D6, 2C9, 2B6, 1A2, etc.
 Glycoprotéine P
 Transporteur transmembranaire d’expulsion qui empêche l’accumulation
des médicaments à l’intérieur des cellules; agit sur une vaste gamme de
substrats. L’inhibition ou l’induction de cette protéine peut provoquer des
variations significatives de l’exposition au médicament
Termes
Définition
Effet de l’interaction
Exemples courants
Substrat
Agent principalement
éliminé par une voie
enzymatique
spécifique
Le taux de dégradation
d’un médicament
dépend de la présence
d’inhibiteurs ou
d’inducteurs de
l’enzyme
antidépresseurs, azoles,
benzodiazépines, statines,
corticostéroïdes, inhibiteurs
calciques, macrolides,
rifamycines, inhibiteurs de
la protéase/INNTI du VIH
Inhibiteur
Agent qui fait
concurrence à un
autre médicament
pour se lier au site de
liaison d’une enzyme
Clairance réduite du
macrolides, azoles,
médicament substrat;
inhibiteurs de la protéase
début d’action rapide et du VIH
résolution de l’effet
d’interaction
Inducteur
Médicament qui
stimule la production
d’enzymes
métaboliques
supplémentaires
clairance accrue du
médicament substrat;
début d’action et
résolution de l’effet
interactif plus lents
anticonvulsivants,
rifamycines, INNTI du VIH,
millepertuis.
La pharmacologie du bocéprévir et du télaprévir
Bocéprévir
Télaprévir
Posologie
800 mg toutes les
8 heures avec de la
nourriture
750 mg toutes les 8 heures
avec de la nourriture
(20 g de lipides)
Substrat
CYP 3A4, P-gp,
aldocétoréductase
CYP 3A4, P-gp
Inhibiteur
CYP 3A4, P-gp
CYP 3A4, P-gp,
transporteurs rénaux (?)
Inducteur
Aucun effet d’induction in vitro (in vivo?)
= +++ de potentiel d’interactions avec d’autres
médicaments
 peut être significatif sur le plan clinique
 parfois imprévisible
Conséquences potentielles des interactions
médicamenteuses avec des AAD
 Les interactions peuvent survenir de deux manières :
 les concentrations des AAD peuvent être modifiées
par un autre médicament;
 les concentrations des médicaments concomitants
peuvent être modifiées par un AAD.
 Les conséquences potentielles comprennent les
suivantes :
 Risque accru de toxicité
 Réduction de l’efficacité
Interactions avec les statines
 La plupart des statines sont des
substrats des enzymes du P450
 Les AAD peuvent augmenter
significativement les
concentrations des statines :
 Atorvastatine :
130 %  avec le bocéprévir,
7,88 fois  avec le télaprévir
 Pravastatine :
60 %  avec le bocéprévir
Bocéprévir
Lovastatine,
simvastatine
Télaprévir
CONTRE-INDIQUÉES
Atorvastatine
On peut devoir 
la dose
d’atorvastatine;
ne pas dépasser
20 mg/jour
CONTREINDIQUÉE
Pravastatine
Instaurer le
traitement à la
dose
recommandée et
surveiller les
signes de toxicité.
 possible avec
les statines; utiliser
avec prudence.
  risque de toxicité, y compris la
myopathie et la rhabdomyolyse
Rosuvastatine,
fluvastatine
 possible avec les statines; utiliser
avec prudence.
[Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011.
Communiqué de la FDA sur l’innocuité des médicaments contre le VIH/SIDA, 1er mars 2012]
Interactions entre l’atorvastatine et le
bocéprévir ou le télaprévir
30 000
100
25 000
Concentration (ng/mL)
Concentration de l’atorvastatine (pg/mL)
 Atorvastatine à 40 mg + bocéprévir :
 Atorvastatine à 20 mg + télaprévir :
  de 130 % de l’ASC de l’atorvastatine et
 ASC de l’atorvastatine 7,88 fois plus 
 de 170 % de la Cmax p/r à l’atorvastatine seule
Atorvastatine seule
Atorvastatine + bocéprévir
20 000
15 000
10 000
5 000
0
10,0
Avec télaprévir
1,00
Sans télaprévir
0,10
0,01
0
8
16
24
32
Durée (heures)
40
48
 Recommander une  de la dose d’atorvastatine
en concomitance avec le bocéprévir; surveiller
les symptômes de toxicité liés aux statines si
l’atorvastatine est administrée à > 40 mg/j
Hulskotte EGJ et al. HEP DART 2011,
Koloa, Hawaï, affiche 122
0
10
20
30
40
Durée nominale (heures)
50
 L’association est contre-indiquée
Lee JE et al. Antimicrob Agents Chemother 2011,
55(10):4569-74
Effet du télaprévir à l’état d’équilibre sur la
pharmacocinétique de l’amlodipine à 5 mg
Concentration (ng/mL)
5,00
Inhibiteurs calciques
Avec télaprévir
0,50
Sans télaprévir
0,05
0,01
0
50
100
150
200
 L’amlodipine, le diltiazem, la
félodipine, la nifédipine, la
nicardapine et le vérapamil sont
des substrats du CYP3A4
 Leurs concentrations peuvent
être  par le bocéprévir ou le
télaprévir
 Faire preuve de prudence,
assurer une surveillance clinique
 Envisager une diminution de la
250
dose
Durée nominale (heures)
  de 179 % de l’ASC de l’amlodipine
 Surveiller les signes de toxicité liée à la dose
Lee JE et al. Antimicrob Agents Chemother 2011, 55(10):4569-74
Médicaments antihypertenseurs
Classe
Exemples
Interactions
potentielles avec
les AAD
Inhibiteurs
de l’ECA
Énalapril, lisinopril, ramipril (excrétion rénale)
Non prévues
ARA
Losartan (conversion par le 2C9 >> 3A4 en métabolite actif)
Candésartan, irbésartan (2C9)
Éprosartan, olmésartan, telmisartan, valsartan (excrétion biliaire)
Effet  possible
Faible
Non prévu
Bêtabloquants
Propranolol (2D6, 3A4, 2C19), carvédilol (2D6, 2C9 > 1A2, 2E1,
3A4)
Acébutolol, labétalol, métoprolol, pindolol (2D6)
Aténolol, nadolol (rénal)
Possible 
Inhibiteurs
calciques
Amlodipine, diltiazem, félodipine, nifédipine, vérapamil (3A4)
Risque d’exposition 
aux inhibiteurs
calciques; utiliser avec
prudence
Diurétiques
Hydrochlorothiazide, furosémide, spironolactone (excrétion rénale)
Indapamide (2C9, 2D6, 3A4)
Non prévu
Possible 
Faible
Non prévu
Le traitement de la dépression chez les patients
infectés par le VHC
Rôle dans le
traitement
Exemples (voie du métabolisme)
Interactions potentielles
avec les AAD
Première
intention
Escitalopram, citalopram (2C19, 3A4 >> 2D6)
 de 35 % avec le
télaprévir; aucune
interaction avec le
bocéprévir
Deuxième
intention
Paroxétine, fluoxétine (2D6), bupropion (2B6)
Sertraline (2B6 > 2C9/19, 3A4, 2D6),
venlafaxine (2D6 > 3A4), desvenlafaxine
(UGT >> 3A4), mirtazapine (2D6, 1A3, 3A4)
Faible
Troisième
intention
Nortriptyline (2D6)
Imipramine (2D6, 1A2, 2C19, 3A4 > UGT)
Faible
Possible 
Aucune
donnée
probante
Modafinil (3A4; inducteur du 3A4)
Amantadine (non métabolisé)
Possible ;  AAD
Non prévu
À éviter
Duloxétine (1A2, 2D6) – CONTRE-INDIQUÉE
Risque additif
d’hépatotoxicité
Possible 
Interactions avec la méthadone
 La méthadone est métabolisée par le CYP2B6, le CYP2C19 et le CYP3A4,
Taux de liaison aux protéines de 85 %; l’isomère R est l’énantiomère
biologiquement actif
Interaction avec le bocéprévir :
En présence du bocéprévir à des concentrations à l’état d’équilibre, l’ASC
de la R-méthadone  de 16 % et sa Cmax  de 10 %; aucun effet clinique
observé, y compris le sevrage des opiacés
La méthadone n’a aucun effet sur les concentrations de bocéprévir
Interaction avec le télaprévir :
En présence de télaprévir à l’état d’équilibre, la Cmin de la R-méthadone  de
31 %, la Cmax  de 21 % et l’ASC  de 21 %, mais la Cmin médiane de la Rméthadone libre était comparable avant et pendant l’administration
concomitante du télaprévir. De plus, on n’a observé aucun symptôme de
sevrage.
 L’ajustement de la dose de méthadone a priori n’est pas nécessaire lorsqu’on
instaure un traitement par un AAD, mais on recommande une surveillance
étroite et un ajustement de la dose de méthadone au besoin.
Hulskotte et al. 2012, Van Heeswijk et al. 2011.
L’administration concomitante de contraceptifs
hormonaux avec des AAD
 Les contraceptifs hormonaux peuvent être moins efficaces
chez les femmes prenant le bocéprévir ou le télaprévir
 Bocéprévir (Victrelis) :
  de 99 % de l’ASC de la drospirénone,  de 24 % de l’ASC
de l’éthinyloestradiol
 Utiliser deux autres méthodes de contraception efficaces
pendant un traitement par le BOC et l’association PEGIFN/RBV
 La drospirénone (Yaz®, Yasmin®, Angelique®) est contreindiquée
 Télaprévir (Incivek) :
  de 28% de l’ASC,  de 33 % de la Cmin de
l’éthinyloestradiol
 Utiliser deux méthodes de contraception non hormonales
efficaces pendant un traitement par le TVR et pendant les
deux mois suivant la dernière dose de TVR.
Garg V et al. 2011, Kasserra C et al. 2011.
Interactions avec les benzodiazépines
 La majorité de ces molécules sont des substrats du
CYP3A4
 Risque de sédation excessive/prolongée
 Le midazolam et le triazolam oraux sont contre-indiqués
pendant un traitement par le bocéprévir ou le télaprévir
 Midazolam i.v. : Envisager une  de la dose et une
surveillance étroite des signes de dépression
respiratoire ou de sédation prolongée
 Autres benzodiazépines :  de la dose et surveillance
 Envisager l’utilisation de benzodiazépines glucuronidées :
 Lorazépam, oxazépam, témazépam
Garg V et al. 2012, Kasserra C et al. 2011.
Corticostéroïdes inhalés
 Les corticostéroïdes sont des substrats du CYP3A4
  possible de la concentration de corticostéroïdes,
causant une réduction significative des concentrations
sériques de cortisol
 Fluticasone et budésonide inhalés/par voie nasale :
 Si possible, éviter l’administration concomitante avec
des IP du VHC, surtout sur une période prolongée.
 Envisager l’utilisation d’un corticostéroïde associé à un
taux de suppression surrénalienne réduit (p. ex.,
béclométasone, ciclésonide)
 Utiliser la dose la plus faible possible, envisager des
options non stéroïdiennes
Foisy MM et al. HIV Med 2008;9:389-96. Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011
Inhibiteurs de la PDE5
(sildénafil, tadalafil, vardénafil)
 Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5)
sont des substrats du CYP3A4
 Les AAD peuvent  les concentrations
 Effets secondaires liés à la dose (céphalées,
vasodilatation, dyspepsie, troubles de la vue)
 Contre-indiqués avec les AAD si utilisés contre
l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP)
 Dans les cas de dysfonction érectile, utiliser une plus faible
dose du médicament avec un AAD :
 Sildénafil : 25 mg toutes les 48 heures, tadalafil :
10 mg toutes les 72 heures
 Ne pas utiliser avec le vardénafil
Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011
Interactions entre les médicaments contre le VHC et
ceux contre le VIH
 Les difficultés en matière de traitement des patients
infectés par le VHC et le VIH
 Toxicités additives :
 Anémie : ribavirine, zidovudine, AAD
 SNC : interféron, éfavirenz
 Potentiel d’interactions réciproques négatives
 Concentrations  des agents contre le VIH
 Concentrations  des AAD contre le VHC
Kiser JJ et al. Hepatology 2012; 55:1620-8
Tseng A, Foisy M. Curr Infect Dis Report 2012; 14(1):67-82
Options de traitement antirétroviral (ARV) chez
les patients prenant le bocéprévir ou le télaprévir
Inhibiteurs de la
protéase (IP)
Bocéprévir
Télaprévir
À éviter avec des inhibiteurs de la
protéase potentialisés par le
ritonavir
Éviter le darunavir, le
fosamprénavir et le lopinavir
potentialisés par le ritonavir
Atazanavir/ritonavir OK
Inhibiteurs non
nucléosidiques de la
transcriptase inverse
(INNTI)
Inhibiteur de
l’intégrase
Maraviroc
Inhibiteurs
nucléosidiques de la
transcriptase inverse
Éviter l’éfavirenz
Dose  avec l’éfavirenz
Étravirine (?)
Étravirine OK
Aucune donnée
Rilpivirine OK
Raltégravir OK
Aucune donnée
potentiel de / du maraviroc; bienfait potentiel quant à la fibrose?
Ténofovir OK
Éviter l’AZT (anémie)
La prise en charge des interactions médicamenteuses :
1) Le bilan des médicaments
 S’assurer que les dossiers relatifs aux médicaments sont à
jour à chaque visite
 Médicaments sur ordonnance, produits en vente libre,
vitamines/produits à base de plantes, drogues à usage
récréatif, inhalateurs et agents topiques ou utilisés au
besoin
 Confirmer les doses et les médicaments utilisés au
besoin
 Inclure tous les nouveaux produits et les produits
abandonnés
 Sensibilisation du patient :
 Encourager les patients à consulter un professionnel
avant de prendre un nouveau supplément ou médicament
sur ordonnance ou en vente libre
 Communication avec les autres professionnels de la santé!
La prise en charge des interactions médicamenteuses :
2) Identification des interactions potentielles
 Utiliser une approche systématique pour identifier les
associations potentiellement préoccupantes
 Mettre en pratique ses connaissances sur les caractéristiques
pharmacocinétiques connues
 Chevauchement des voies du CYP, substrat, inducteur,
inhibiteur
 Indice de suspicion élevé pour certaines classes de
médicaments
 Utiliser les ressources d’information sur les médicaments à jour :
 Monographies de produits, CPS, publications
 Résumés de conférences, sites Web spécialisés sur les
interactions médicamenteuses avec les agents contre le VHC
Médicaments contre-indiqués avec
le bocéprévir et le télaprévir (1)
Antagonistes de
l’adrénorécepteur-1
Alfuzosine
Antiarythmiques
Quinidine, propafénone, Arythmie cardiaque grave/mettant la
amiodarone
vie en danger
Flécaïnide (TVR)
Antimycobactériens
Rifampicine
Dérivés de l’ergot
Hypotension, arythmie cardiaque
Perte de réponse virologique
Toxicité aiguë de l’ergot
Produits à base de
plantes
Le millepertuis
Perte de réponse virologique
Statines
Lovastatine,
simvastatine
Atorvastatine (TVR)
Myopathie, y compris la
rhabdomyolyse
Neuroleptiques
Pimozide
Arythmie cardiaque grave/mettant la
vie en danger
Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011
Médicaments contre-indiqués avec le
bocéprévir et le télaprévir (2)
Inhibiteurs de la PDE-5
Sildénafil
anomalies visuelles, hypotension,
Tadalafil (BOC); vardénafil érection prolongée, syncope
(TVR)
Agents
sédatifs/hypnotiques
Midazolam et triazolam
oraux
Sédation accrue ou dépression
respiratoire
Autres
Cisapride, astémizole,
terfénadine
Arythmie cardiaque grave/mettant la
vie en danger
Anticonvulsivants
(BOC)
Carbamazépine,
phénytoïne, phénobarbital
Perte de réponse virologique
Contraceptifs oraux
(BOC)
Drospirénone
Hyperkaliémie
Antagonistes de
l’aldostérone (TVR)
Éplérénone
Hyperkaliémie
Triptans (TVR)
Élétriptan
Angiospasme coronarien, infarctus du
myocarde, tachycardie ventriculaire,
fibrillation ventriculaire
Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011
La prise en charge des interactions médicamenteuses :
options thérapeutiques
 Déterminer la signification clinique
 Évaluer les options de traitement :
 Modifier la dose/la fréquence du traitement
 Remplacer par un autre agent
 Certains médicaments peuvent-ils être arrêtés
temporairement ou en permanence pendant le
traitement par un AAD?
 Tenir compte de la commodité pour le patient et
des facteurs liés au coût
 Les conseils au patient et la surveillance étroite sont
cruciaux
Résumé
 Potentiel élevé d’interactions pharmacocinétiques entre
les antiviraux à action directe et d’autres classes de
médicaments
 Les conséquences peuvent inclure l’échec du
traitement et la toxicité accrue
 Les interactions peuvent souvent être prises en
charge, mais nécessitent une sensibilisation accrue
 Utiliser une approche systématique pour identifier et
prendre en charge les schémas thérapeutiques
individuels
 Importance d’une équipe multidisciplinaire spécialisée
comprenant un pharmacien
Ressources additionnelles
 Générales
 Hansten PD. Science Med 1998;16-25.
 Kashuba ADM, Bertino JS Jr. Drug Interactions in Infectious Diseases,
2e édition, 2005:13-39.
 Metheny CJ et al. Pharmacotherapy 2001;21:778-96.
 Interactions dans le cadre du traitement des infections au VHC et au
VIH :
 Lundkvist J et al. Hepatology 2012;55:1620-8.
 Tseng et Foisy. Curr Infect Dis Rep 2012;14:67-82.
 Internet
 Clinique d’immunodéficience de l’Hôpital général de Toronto;
www.hivclinic.ca
 Liverpool Pharmacology Group; www.hep-druginteractions.org
 www.hcvdruginfo.ca
La Fondation canadienne du foie tient à remercier les professionnels de la santé participants pour
leurs contributions à ce projet et pour leur engagement à l’égard de la santé du foie des Canadiens.
La Fondation canadienne du foie (FCF) a été le premier organisme dans le monde à avoir pour mission de fournir du
soutien pour la recherche et l’éducation sur les causes, les méthodes diagnostiques, la prévention et les traitements de
toute maladie du foie. Par l’entremise de ses sections, la FCF a pour objectif de promouvoir la santé du foie, de
sensibiliser la population aux maladies du foie, de faire connaître ces maladies, d’amasser des fonds en vue de la
recherche et d’apporter du soutien aux personnes aux prises avec une maladie du foie.
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