1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Feminova PLUS 50
publicité
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Feminova PLUS 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures dispositif transdermique 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Phase 1: Chaque dispositif contient 1,5 mg d'hémihydrate d'œstradiol dans un dispositif de 15 cm², libérant 50 microgrammes d'œstradiol par 24 heures. Phase 2: Chaque dispositif contient 1,5 mg d'hémihydrate d'œstradiol et 1,5 mg de lévonorgestrel dans un dispositif de 15 cm², libérant 50 microgrammes d'œstradiol et 10 microgrammes de lévonorgestrel par 24 heures. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Dispositif transdermique Dispositif matriciel transdermique octogonal, transparent, souple, à bord arrondi, placé sur un feuillet de protection amovible surdimensionné. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement hormonal de substitution (THS) pour les symptômes de carence œstrogénique chez les femmes ménopausées. L'expérience du traitement de femmes âgées de plus de 65 ans est limitée. 4.2 Posologie et mode d’administration Pour usage transdermique. Appliquer Feminova PLUS une fois par semaine, c'est-à-dire remplacer chaque dispositif tous les 7 jours. Feminova PLUS est un traitement hormonal de substitution (THS) séquentiel continu sans phase hors traitement: dès qu'un dispositif est enlevé, le suivant est immédiatement appliqué. Chaque cycle de traitement avec Feminova PLUS comporte l'application successive de deux dispositifs transdermiques contenant de l'œstradiol (phase 1) puis de deux dispositifs transdermiques contenant de l'œstradiol et du lévonorgestrel (phase 2). En conséquence, le cycle de traitement suivant doit être respecté: - un dispositif de phase 1 une fois par semaine pendant les deux premières semaines - ensuite, un dispositif de phase 2 une fois par semaine pendant les deux semaines suivantes. 1/13 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Chez les femmes qui ne prennent pas de THS ou les femmes qui changent de traitement à partir d'un produit de THS combiné continu, le traitement peut débuter n'importe quel jour qui convient. Chez les femmes qui changent de traitement à partir d'un schéma de THS séquentiel, le traitement doit débuter le jour qui suit la fin du schéma précédent. Pour l'initiation et la poursuite du traitement de symptômes postménopausiques, il convient d'utiliser la plus faible dose efficace pendant le temps le plus court possible (voir également rubrique 4.4). Mode d'administration Feminova PLUS doit s'appliquer sur de la peau saine, propre et sèche (qui n'est ni irritée, ni éraflée), dépourvue de toute crème, lotion ou autre produit gras. Feminova PLUS doit être appliqué sur une zone de peau ne présentant pas de plis cutanés importants, par exemple les fesses ou les hanches, et non soumise à une irritation par le frottement des vêtements (éviter la taille, ainsi que le port de vêtements serrés qui pourraient détacher le dispositif transdermique). Feminova PLUS ne doit pas être appliqué sur ou au voisinage des seins. Il est conseillé d'éviter d'appliquer le dispositif deux fois au même endroit. Il faut laisser s'écouler au moins une semaine entre deux applications au même endroit. Après avoir ouvert le sachet, enlever une moitié du feuillet de protection en veillant à ne pas toucher avec les doigts la partie adhésive du dispositif transdermique. Appliquer directement sur la peau. Ensuite, enlever l'autre moitié du feuillet de protection et appuyer fermement sur le dispositif avec la paume de la main pendant au moins 30 secondes, en se concentrant sur les bords. La pression et la chaleur de la main sont indispensables pour assurer une force adhésive maximale du dispositif. Il est possible de prendre une douche ou un bain sans enlever le dispositif transdermique. Si un dispositif se détache prématurément, avant 7 jours (en raison d'une activité physique intense, d'une transpiration excessive, d'un frottement anormal des vêtements), il doit être enlevé et remplacé par un nouveau dispositif de la même phase. Pour favoriser la compliance, il est recommandé à la patiente de continuer à changer le dispositif le jour habituel et conformément au cycle thérapeutique initial. Ce conseil s'applique également si une patiente oublie de changer le dispositif à temps. L'oubli d'un dispositif peut augmenter la probabilité d'hémorragie intercurrente ou de spotting. Une fois appliqué, le dispositif transdermique ne doit pas être exposé au soleil. Le dispositif transdermique doit être enlevé doucement pour éviter d'irriter la peau. Si une partie de l'adhésif reste collée à la peau, elle peut habituellement être enlevée en frottant doucement avec une crème ou une lotion grasse. Après l'emploi, il faut plier Feminova PLUS en deux (la surface adhésive vers l'intérieur) et l'éliminer avec les déchets ménagers solides normaux. 4.3 Contre-indications - Cancer du sein passé ou suspecté connu; - Tumeurs malignes œstrogéno-dépendantes connues ou suspectées (par exemple cancer endométrial); - Saignement génital non diagnostiqué; - Hyperplasie endométriale non traitée; 2/13 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT - Thromboembolie veineuse antérieure ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire); - Troubles thrombophiliques connus (par exemple déficience en protéine C, en protéine S ou en antithrombine; voir rubrique 4.4); - Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (par exemple angine de poitrine, infarctus du myocarde); - Maladie hépatique aiguë ou antécédent de maladie hépatique, aussi longtemps que les tests fonctionnels hépatiques ne sont pas revenus à la normale; - Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients; - Porphyrie. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Pour le traitement des symptômes postménopausiques, un THS ne doit être instauré que pour des symptômes qui ont un impact négatif sur la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation soigneuse des risques et des bénéfices doit avoir lieu au moins chaque année, et le THS ne doit être poursuivi que pour autant que les bénéfices l'emportent sur les risques. Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. Néanmoins, en raison du faible taux de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance entre les bénéfices et les risques peut être plus favorable pour ces femmes que pour les femmes plus âgées. Examen médical/suivi Avant d'initier ou de réinstaurer un THS, il faut recueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux complets. L'examen physique (comprenant un examen pelvien et mammaire) doit être guidé par ces antécédents et par les contre-indications et les mises en garde concernant l'utilisation. Pendant le traitement, des contrôles périodiques sont recommandés, contrôles dont la fréquence et la nature doivent être adaptées individuellement. Les femmes doivent être informées des modifications survenant au niveau de leurs seins qu'elles doivent signaler à leur médecin ou à leur infirmier(ère) (voir ci-dessous "Cancer du sein"). Les investigations, comportant des outils d'imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage actuellement admises, modifiées en fonction des besoins cliniques de la patiente individuelle. Conditions nécessitant une supervision Si l'une des conditions suivantes est présente, s'est produite précédemment et/ou s'est aggravée pendant une grossesse ou un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être surveillée de près. Il faut tenir compte du fait que ces conditions peuvent se produire ou être aggravées pendant un traitement par Feminova PLUS, en particulier: - Un léiomyome (fibromes utérins) ou une endométriose Des facteurs de risque pour les troubles thromboemboliques (voir ci-dessous) Des facteurs de risque pour les tumeurs œstrogéno-dépendantes, par exemple une hérédité du 1er degré pour le cancer du sein Une hypertension Des troubles hépatiques (par exemple un adénome hépatique) Un diabète avec ou sans atteinte vasculaire Une cholélithiase Une migraine ou une céphalée (sévère) 3/13 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT - Un lupus érythémateux disséminé Un antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) Une épilepsie De l'asthme Une otosclérose. Motifs de retrait immédiat du traitement: Le traitement doit être arrêté si l’on découvre une contre-indication et dans les situations suivantes: - Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique Augmentation significative de la pression artérielle Nouvelle apparition d'une céphalée de type migraine Grossesse. Hyperplasie et carcinome endométriaux • Chez les femmes dont l'utérus est intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de carcinome endométrial augmente lorsque des œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L'augmentation rapportée du risque de cancer endométrial parmi les utilisatrices d'œstrogène seul est de 2 à 12 fois plus importante que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d'œstrogènes (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. • L'adjonction d'un progestatif cycliquement pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement œstro-progestatif combiné continu chez des femmes non hystérectomisées prévient le risque en excès associé à un THS par œstrogène seul. • Une hémorragie intercurrente et un spotting peuvent se produire pendant les premiers mois de traitement. Si une hémorragie intercurrente ou un spotting apparaît après un certain temps sous traitement ou continue après l'arrêt du traitement, il faut en rechercher la raison et pratiquer par exemple une biopsie endométriale visant à exclure une affection maligne de l'endomètre. Cancer du sein Les données globales semblent indiquer une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes qui prennent un THS œstro-progestatif combiné et peut-être aussi un THS à base d'œstrogène seul. Le risque dépend de la durée de la prise du THS. L'étude randomisée contre placebo Women’s Health Initiative (WHI) et les études épidémiologiques s'accordent à trouver chez les femmes prenant un œstro-progestatif combiné pour un THS un risque accru de cancer du sein qui devient manifeste après environ 3 ans (voir rubrique 4.8). Le risque en excès devient manifeste après quelques années d'utilisation, mais revient aux valeurs initiales en quelques années (au maximum cinq) après l'arrêt du traitement. Un THS, en particulier un traitement œstro-progestatif combiné, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut affecter négativement la détection radiologique du cancer du sein. Cancer de l’ovaire 4/13 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Le cancer de l'ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement. D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation THS combinés (voir rubrique 4.8). Thromboembolie veineuse Le THS est associé à une multiplication par 1,3 à 3 du risque de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c.-à-d. une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus susceptible de se produire dans la première année de THS que plus tard (voir rubrique 4.8). Les patientes présentant des états thrombophiliques connus courent plus de risque de TEV, et un THS peut augmenter ce risque. Dès lors, un THS est contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3). Les facteurs de risque généralement reconnus pour la TEV comportent l'utilisation d'œstrogènes, un âge plus avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), la grossesse/la période postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n'y a pas de consensus concernant le rôle possible des varices veineuses dans la TEV. Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit faire suite à une chirurgie élective, il est recommandé d'arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines plus tôt. Le traitement ne doit pas être réinstauré avant que la femme ne soit complètement mobilisée. Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV mais ayant un parent au premier degré présentant un antécédent de thrombose à un jeune âge, un dépistage peut être proposé après un conseil soigneux concernant ses limitations (seule une proportion des anomalies thrombophiliques est identifiée par le dépistage). Si on identifie une anomalie thrombophilique qui va de pair avec une thrombose chez des membres de la famille, ou si l'anomalie est 'sévère' (par exemple déficiences en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou une combinaison d'anomalies), un THS est contre-indiqué. Chez les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique, il faut soigneusement prendre en considération le rapport bénéfice-risque de l'utilisation d'un THS. Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, le médicament doit être arrêté. Il faut dire aux patientes de contacter leur médecin immédiatement lorsqu'elles sont conscientes d'un symptôme thromboembolique potentiel (par exemple un gonflement douloureux d'une jambe, une douleur subite dans la poitrine, une dyspnée). Maladie coronarienne Les études randomisées contrôlées ne fournissent aucun indice d'une protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante qui ont reçu un THS œstroprogestatif combiné ou un THS à base d'œstrogène seul. 5/13 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté pendant l'utilisation d'un THS œstroprogestatif combiné. Comme le risque absolu de base de présenter une maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dus à l'utilisation d'un œstro-progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmentera avec l’âge. Accident vasculaire cérébral ischémique Un traitement œstro-progestatif combiné et un traitement par œstrogène seul sont associés à une augmentation du risque d'AVC ischémique allant jusqu'à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ni le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque de base d'AVC dépend fortement de l'âge, le risque global d'AVC augmentera avec l'âge chez les femmes utilisant un THS (voir rubrique 4.8). Autres affections Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne; dès lors, les patientes présentant une dysfonction cardiaque ou rénale doivent être attentivement surveillées. Les femmes avec hypertriglycéridémie préexistante doivent être suivies de près pendant un traitement œstrogénique de substitution ou un traitement hormonal de substitution, parce qu'on a rapporté dans cette affection, avec une œstrogénothérapie, de rares cas d'augmentations importantes des triglycérides plasmatiques entraînant une pancréatite. Les œstrogènes augmentent la thyroid binding globulin (TBG), entraînant une augmentation de l'hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par le biais de l'iode lié aux protéines (PBI), des taux de T4 (mesurés sur colonne ou par radio-immunodosage) ou des taux de T3 (mesurés par radio-immunodosage). La capture de la résine de T3 est diminuée, reflétant la TBG élevée. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre ne sont pas modifiées. D'autres protéines de liaison peuvent présenter des taux élevés dans le sérum, par exemple la corticoid binding globulin (CBG), la sex-hormone-binding globulin (SHBG), entraînant respectivement une augmentation des corticostéroïdes et des stéroïdes sexuels circulants. Les concentrations d'hormone libre ou biologiquement active sont inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine). L'utilisation d'un THS n'améliore pas la fonction cognitive. Certains éléments permettent de penser qu'il y a un risque augmenté de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné continu ou un THS à base d'œstrogène seul après l'âge de 65 ans. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de substances connues pour induire les enzymes qui métabolisent les médicaments, plus spécifiquement les enzymes du cytochrome P450, substances telles que les anticonvulsivants (par exemple phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz). Le ritonavir et le nelfinavir, également connus comme étant des inhibiteurs puissants, présentent par contre des propriétés inductrices lorsqu'ils sont utilisés en même temps que des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs. 6/13 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Lors d'administration transdermique, l'effet de premier passage dans le foie est évité et par conséquent, le THS œstro-progestatif appliqué par voie transdermique pourrait être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que les hormones orales. Cliniquement, un métabolisme augmenté des œstrogènes et des progestatifs peut se traduire par une réduction de l'effet et des modifications du profil de saignement utérin. 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement Grossesse: Feminova PLUS n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse se produit pendant le traitement par Feminova PLUS, le traitement doit être arrêté immédiatement. Cliniquement, les données relatives à un grand nombre de grossesses exposées ne révèlent aucun effet préjudiciable du lévonorgestrel sur le fœtus. Les résultats de la plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu'à présent, en rapport avec une exposition involontaire du fœtus à des combinaisons d'œstrogènes et de progestatifs, ne montrent pas d'effets tératogènes ni fœtotoxiques. Allaitement: Feminova PLUS n'est pas indiqué pendant l'allaitement. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines On n'a pas observé d'effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) dans les études cliniques pendant un traitement avec Feminova PLUS ont été des réactions à l'endroit d'application. Ils ont habituellement disparu 2 à 3 jours après l'enlèvement du dispositif. D'autres effets indésirables systémiques potentiels sont ceux couramment observés avec les traitements œstrogéniques et progestatifs. Classe de EI fréquents, système ≥ 1/100, < 1/10 d'organes (par exemple niveau MedDRA SOC) Le corps entier Céphalée, mastodynie Affections gastrointestinales Affections Nausées, vomissements EI peu fréquents, ≥ 1/1.000, < 1/100 Rétention liquidienne/œdème/gain ou perte de poids, fatigue, étourdissements, crampes dans les jambes, migraine Ballonnement, crampes abdominales Hypertension EI rares, ≥ 1/10.000, < 1/1000 Cholélithiase, jaunisse cholestatique 7/13 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT cardiovasculaires Affections des organes de reproduction et du sein Affections psychiatriques Hémorragie intercurrente, spotting Augmentation/ diminution de la libido Dysménorrhée, hyperplasie endométriale, tumeurs mammaires bénignes Augmentation de taille des fibromes utérins Dépression Risque de cancer du sein On a rapporté une augmentation allant jusqu'à 2 fois du risque de diagnostic d’un cancer du sein chez les femmes prenant un traitement œstro-progestatif combiné pendant plus de 5 ans. Toute augmentation du risque est substantiellement plus faible chez les utilisatrices d'un traitement à base d'œstrogène seul que chez celles utilisant des combinaisons œstro-progestatives. Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique 4.4). Les résultats de la plus vaste étude randomisée contre placebo (l'étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés. Million Women Study – Risque additionnel estimé de cancer du sein après 5 ans d'utilisation Catégorie Cas additionnels d'âge par 1000 femmes Rapport de Cas additionnels par 1000 utilisatrices de THS (ans) n'ayant jamais utilisé risque & pendant 5 ans de THS sur une IC à 95%# (IC à 95%) période de 5 ans*2 THS à base d'œstrogène seul 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) Œstro-progestatif combiné 50-65 9-12 1,7 6 (5-7) #Rapport de risque global. Le rapport de risque n'est pas constant mais il augmentera avec la durée d'utilisation. Remarque: puisque l'incidence de base du cancer du sein diffère d'un pays à l'autre dans l'UE, le nombre de cas additionnels de cancer du sein changera également en proportion. Études WHI américaines – Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans d'utilisation Catégorie Incidence par 1000 femmes Rapport de risque & IC à Cas additionnels par 1000 d'âge dans le bras placebo 95% utilisatrices de THS pendant 5 ans (ans) pendant 5 ans (IC à 95%) OEC seuls 50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)*3 OEC + MPA œstrogène & progestatif‡ 50-79 14 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9) ‡Lorsque l'analyse a été limitée aux femmes qui n'avaient pas utilisé de THS avant l'étude, il n'y a pas eu d'augmentation du risque apparent pendant les 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices. 8/13 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 2 *Repris des taux d'incidence de base dans les pays développés 3 *Étude WHI chez des femmes sans utérus, qui n'a pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein Risque de cancer endométrial Femmes ménopausées avec utérus Le risque de cancer endométrial est d'environ 5 pour 1000 femmes avec utérus n'utilisant pas de THS. Chez les femmes avec utérus, l'utilisation d'un THS à base d'œstrogène seul n'est pas recommandée parce qu’elle augmente le risque de cancer endométrial (voir rubrique 4.4). En fonction de la durée d'utilisation de l'œstrogène seul et de la dose d'œstrogène, l'augmentation du risque de cancer endométrial a varié dans les études épidémiologiques entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour chaque tranche de 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans. L'adjonction d'un progestatif au traitement par œstrogène seul pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans la Million Women Study, l'utilisation pendant cinq ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer endométrial (RR de 1,0 (0,81,2)). Cancer ovarien L'utilisation d'un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4). Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans. Risque de thromboembolie veineuse Le THS est associé à une multiplication par 1,3 à 3 du risque relatif de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c.-à-d. une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus susceptible de se produire dans la première année de THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés: Études WHI – Risque additionnel de TEV pendant 5 ans d'utilisation Catégorie d'âge Incidence par 1000 Rapport de risque et IC à (ans) femmes dans le bras 95% placebo pendant 5 ans Œstrogène oral seul*4 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) Œstro-progestatif combiné oral 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) Cas additionnels par 1000 utilisatrices de THS 1 (-3-10) 5 (1-13) Risque de maladie coronarienne 9/13 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices d'un THS œstroprogestatif combiné après l'âge de 60 ans (voir rubrique 4.4). Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique L'utilisation d'un traitement par œstrogène seul et d'un traitement œstro-progestatif est associée à une augmentation allant jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté pendant l'utilisation d'un THS. Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée d'utilisation, mais comme le risque de base dépend étroitement de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.4). Études WHI combinées – Risque additionnel d'AVC ischémique*5 pendant 5 ans d'utilisation Catégorie d'âge (ans) Incidence par 1000 Rapport de risque et IC à Cas additionnels par femmes dans le bras 95% 1000 utilisatrices de THS placebo pendant 5 ans pendant 5 ans 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) 4 *Étude chez des femmes sans utérus 5 *Aucune différenciation n'a été faite entre AVC ischémique et hémorragique. D'autres réactions indésirables ont été rapportées en association avec un traitement œstro-progestatif: - Maladie de la vésicule biliaire. - Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire. - Démence probable après l'âge de 65 ans (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance - EUROSTATION II - Place Victor Horta, 40/40 - B-1060 Bruxelles - Site internet : www.afmps.be - e-mail : [email protected]. 4.9 Surdosage Le mode d'administration rend peu probable un surdosage significatif. Les signes d'un surdosage sont généralement une sensibilité des seins, un gonflement de l'abdomen/du pelvis, de l'anxiété, de l'irritabilité, des nausées et des vomissements. Le cas échéant, il suffit d'enlever les dispositifs transdermiques. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: Progestatifs et œstrogènes pour administration séquentielle 10/13 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Code ATC: G03FB 09 Voie transdermique. Œstradiol: l'ingrédient actif, le 17β-œstradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l'œstradiol endogène humain. Il remplace la perte de production d'œstrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes ménopausiques. Lévonorgestrel: comme les œstrogènes stimulent la croissance de l'endomètre, les œstrogènes non compensés augmentent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'adjonction de lévonorgestrel, un progestatif synthétique, réduit fortement le risque d'hyperplasie endométriale induit par les œstrogènes chez les femmes non hystérectomisées. Sous traitement avec Feminova PLUS, un soulagement des symptômes ménopausiques a été obtenu pendant les premières semaines de traitement. A la fin d'une année de traitement, 82,7% des femmes présentant des hémorragies faisaient état d'hémorragies de privation régulières. Le jour de début était plutôt constant, soit 1 à 2 jours avant la fin du cycle, avec une durée moyenne de 4 à 5 jours. Le pourcentage de femmes présentant une hémorragie intercurrente et/ou du spotting a été de 17,3%. Pendant les 13 cycles de traitement, 19,4% des femmes traitées se sont présentées avec une aménorrhée. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Avec l'administration transdermique, il n'y a pas d'effet de premier passage hépatique comme on en observe avec l'administration orale; l'œstradiol atteint la circulation sanguine sous forme inchangée et en quantités physiologiques. Les concentrations thérapeutiques d'œstradiol sont comparables à celles observées dans la phase folliculaire. Après l'application du système transdermique contenant de l'œstradiol seul (phase 1), on obtient des concentrations thérapeutiques d'œstradiol dans les 4 heures; ces concentrations se maintiennent pendant toute la période d'application du dispositif transdermique (7 jours). Lorsque l'œstradiol est administré en même temps que du lévonorgestrel (phase 2), la pharmacocinétique de l'œstradiol n'est pas modifiée par le lévonorgestrel. Les pics de concentration plasmatique de l'œstradiol (C max) sont compris entre 58 et 71 pg/ml, la concentration plasmatique moyenne (C av) est comprise entre 29 et 33 pg/ml et la concentration plasmatique à la vallée (Cpre) est d'environ 21 pg/ml pendant les deux phases de traitement. Après l'enlèvement du dispositif transdermique, les concentrations d'œstradiol reviennent à leurs valeurs initiales dans les 12 à 24 heures. Après l'application du système transdermique contenant de l'œstradiol et du lévonorgestrel à la dose de 10 µg/jour (phase 2), la concentration plasmatique maximale du lévonorgestrel (C max) est comprise entre 156 et 189 pg/ml et est atteinte entre 63 et 91 heures (t max). La concentration plasmatique moyenne (C av) du lévonorgestrel pendant une période de 7 jours est comprise entre 121 et 156 pg/ml et la concentration plasmatique à la vallée (Cpre) est de 118 pg/ml. La demi-vie plasmatique du lévonorgestrel après application transdermique est d'environ 28 heures (minimum: 16 heures; maximum: 42 heures). Après absorption percutanée, le lévonorgestrel est lié aux protéines plasmatiques, c.-à-d. à l'albumine (50%) et à la SHBG (47,5%). L'affinité pour la SHBG est plus élevée que pour les autres progestatifs couramment utilisés. 11/13 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 5.3 Données de sécurité préclinique Les études animales menées avec l'œstradiol et le lévonorgestrel ont révélé les effets œstrogéniques et gestagènes attendus. Il n'y a pas de données précliniques intéressantes pour le prescripteur qui viennent s'ajouter à celles déjà reprises dans d'autres rubriques du RCP (voir notamment rubrique 4.6). 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Couche de support: feuillet transparent en polyéthylène téréphtalate (PET). Matrice adhésive: copolymère en bloc de styrène-isoprène-styrène, esters de glycérine de résines complètement hydrogénées Feuillet de protection: feuillet transparent en polyéthylène téréphtalate (PET) siliconé. 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 3 ans 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur Chaque dispositif transdermique de phase 1 ou de phase 2 est contenu dans un sachet (copolymère papier/PE/aluminium/éthylène). Chaque boîte contient 4 ou 12 sachets contenant 2 dispositifs de phase 1 et 2 dispositifs de phase 2, ou 6 dispositifs de phase 1 et 6 dispositifs de phase 2. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation Voir 4.2 Posologie et mode d'administration 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Teva Pharma Belgium S.A. Laarstraat 16 B-2610 Wilrijk 8. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ 12/13 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT BE223237 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION Date de première autorisation : 11/05/2001 Date de renouvellement de l’autorisation : 11/01/2011 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Date de dernière mise à jour du RCP : 03/2016. Date de dernière approbation du RCP : 05/2016. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'AFMPS. 13/13
