ANNEXE VI : Consentement Eclaire(V3-1)

1
ESSAI DE PHASE II RANDOMISE MULTICENTRIQUE
D'UN TRAITEMENT PAR GEMCITABINE OU D'UN
TRAITEMENT SEQUENTIEL PAR FOLFIRI.3(CPT-
11/ACIDE FOLINIQUE/5-FU)) / GEMCITABINE CHEZ
LES PATIENTS ATTEINTS D’UN CANCER DU
PANCREAS METASTATIQUE NON PRE-TRAITE.
ETUDE FIRGEM
Essai de phase II randomisé
N° eudract : 2006-005703-34
Numéro de la Version : 3-2(01/05/2008) (protocole amendé, amendements n°1 et 2)
Avis favorable du CPP Ile de France 6: lieu :Pitié-Salpêtrière date: 02/05/2007
Autorisation d'Essai Clinique de l'AFSSAPS date: 14/05/2007
PROMOTEUR : AGEO
INVESTIGATEUR-COORDONNATEUR : PR JULIEN TAIEB
SERVICE D’HEPATO-GASTRO-ENTEROLOGIE
HOPITAL EUROPÉEN GEORGES POMPIDOU,
20 RUE LEBLANC 75908 PARIS
TEL : [phone]
FAX : [phone]
CENTRE DE RANDOMISATION – ANALYSE : Franck BONNETAIN (PhD)
Unité de biostatistique et d’épidémiologie
Registre des tumeurs gynécologiques de côte d’Or
DIM
Centre George François Leclerc
1 rue Prof. Marion
BP 77980
21079 DIJON Cedex
Tél : [phone]
Fax : [phone]

2
LISTE DES ABREVIATIONS ET DEFINITION DES TERMES
AMM
Autorisation de mise sur le marché
CA19-9
Cancer antigen 19-9
CPM
Cancer du pancréas métastatique
CPLA
Cancer du pancréas localement avancé
CPT-11
Irinotecan ou CAMPTO
ECG
Electrocardiogramme
 GT
Gamma-Glutamyl Transferase
GEM
Gemcitabine
GB
Globules blancs
IRM
Imagerie par résonance magnétique
ITT
Intention de traiter
IV
Intraveineux
LDH
Lactico-déshydrogénase
LSN
Limite supérieure de la normale
NCI-CTC
National Cancer Institute-Common Toxicity Institute
NFS
Numération Formule Sanguine
OMS
Organisation Mondiale de la Santé
PAL
Phosphatases Alcalines
PNN
Polynucléaires neutrophiles
PS
Performance Status = indice de performance
RO
Réponse Objective
TP
Taux de Prothrombine
5-FU
5 –fluorouracile
AF
Acide folinique
PD
Maladie Progressive
SD
Maladie Stable
SC
Sous cutané

3
SOMMAIRE
1. RESUME DU PROTOCOLE ....................................................................................................................... 5
2. SYNOPSIS OF THE PROTOCOL .............................................................................................................. 8
3. INVESTIGATEURS ET STRUCTURES ADMINISTRATIVES DE L’ÉTUDE .................................. 11
4. DONNEES DE LA LITTERATURE ET PRE-REQUIS ......................................................................... 11
4.1. LE CANCER DU PANCREAS : UNE PATHOLOGIE FREQUENTE ET GRAVE ........................................................ 12
4.2. GEMCITABINE : TRAITEMENT DE REFERENCE -MAIS LIMITE- DU CANCER DU PANCREAS AVANCE ............... 12
4.3. GEMOX ET CANCER DU PANCREAS AVANCE : UNE PROMESSE NON TENUE ................................................ 12
4.4. IRINOTECAN : UNE NOUVELLE DROGUE UTILE DANS L’ADENOCARCINOME PANCREATIQUE ? ..................... 13
4.5. « THERAPIES CIBLEES » ET CANCER DU PANCREAS AVANCE : UNE NOUVELLE DECEPTION. ........................ 13
4.6. FOLFIRI.3 ET CANCER DU PANCREAS ........................................................................................................ 13
4.7. FOLFIRI.3/ GEMCITABINE EN SEQUENTIEL : RATIONNEL DE L’ETUDE. ....................................................... 14
5. BIBLIOGRAPHIE ...................................................................................................................................... 15
6. OBJECTIFS DE LA RECHERCHE (HYPOTHESES TESTEES, OBJECTIF PRIMAIRE, OBJECTIFS
SECONDAIRES) ................................................................................................................................................. 18
6.1. OBJECTIF PRINCIPAL ................................................................................................................................... 18
6.2. OBJECTIFS SECONDAIRES ............................................................................................................................ 18
6.3. CRITERES DE JUGEMENT : ........................................................................................................................... 18
7. PLAN EXPERIMENTAL ........................................................................................................................... 19
7.1. DESCRIPTION ET JUSTIFICATION ................................................................................................................. 19
7.2. COMITE DE RELECTURE ICONOGRAPHIQUE ................................................................................................. 19
7.3. SELECTION DE LA POPULATION ETUDIEE .................................................................................................... 19
7.3.1. Critères d'Inclusion .......................................................................................................................... 19
7.3.2. Critères de Non Inclusion ................................................................................................................. 19
7.3.3. Arrêt des traitements à l’étude .......................................................................................................... 20
8. SCHEMA ET CONDUITE DE LA RECHERCHE ................................................................................. 20
8.1. DUREE TOTALE PREVISIONNELLE DE LA RECHERCHE .................................................................................. 20
8.2. PROCEDURES D'EVALUATION ...................................................................................................................... 21
8.2.1. Bilan d’inclusion ............................................................................................................................... 21
8.2.2. Bilan de surveillance pendant le traitement ..................................................................................... 21
8.2.3. A l’arrêt des traitements à l’étude .................................................................................................... 22
8.2.4. Suivi post-thérapeutique ................................................................................................................... 22
8.2.5. Synopsis de la surveillance : ............................................................................................................. 22
9. CHARACTERISTIQUES DES TRAITEMENTS A L’ETUDE ............................................................. 23
9.1. PRESENTATION DES PRODUITS .................................................................................................................... 23
9.2. ADMINISTRATION DES PRODUITS A L'ESSAI ................................................................................................ 23
9.2.1. Bras A (bras expérimental) : alternativement, ............................................................................. 23
9.2.2. Bras B (traitement de référence) : ................................................................................................ 23
9.3. DUREE DU TRAITEMENT.............................................................................................................................. 25
9.4. PRECAUTIONS D’EMPLOI ............................................................................................................................. 25
9.5. ADAPTATION POSOLOGIQUE EN FONCTION DE LA TOLERANCE: .................................................................. 25
9.6. TRAITEMENTS CONCOMITANTS ................................................................................................................... 26
9.7. ARRET DE LA RECHERCHE .......................................................................................................................... 27
10. CRITERES D’EVALUATION ............................................................................................................... 27
10.1. EVALUATION DE LA TOLERANCE ............................................................................................................ 27
10.2. EVALUATION DE L’EFFICACITE ANTI-TUMORALE .................................................................................... 27
11. GESTION DES DONNEES STATISTIQUES ...................................................................................... 28
11.1. CHOIX DU NOMBRE DE PATIENTS ............................................................................................................ 28
11.2. DESCRIPTION DES POPULATIONS ETUDIEES ............................................................................................. 29
11.3. ANALYSES STATISTIQUES ....................................................................................................................... 29
11.3.1. Méthodes statistiques ........................................................................................................................ 29
11.3.2. Description de la population ............................................................................................................. 29

4
11.3.3. Exposition au traitement ................................................................................................................... 29
11.3.4. Evaluation de l'efficacité .................................................................................................................. 30
12. EVENEMENTS INDESIRABLES - EVENEMENTS INTERCURRENTS ...................................... 30
12.1. DEFINITIONS ........................................................................................................................................... 30
12.2. RECUEIL DES EVENEMENTS..................................................................................................................... 31
12.3. PROCEDURE A SUIVRE POUR LA NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES ..................... 32
12.4. SURDOSAGE ............................................................................................................................................ 33
12.5. ARRET PREMATURE DE TRAITEMENT POUR EVENEMENT INDESIRABLE ................................................. 33
13. OBLIGATIONS DE L'INVESTIGATEUR ET DU PROMOTEUR .................................................. 33
13.1. ETHIQUE ................................................................................................................................................. 33
13.2. MODIFICATIONS DU PROTOCOLE ............................................................................................................ 34
13.2.1. Amendements .................................................................................................................................... 34
13.2.2. Changements Administratifs ............................................................................................................ 34
13.3. AUDITS ET INSPECTION ........................................................................................................................... 34
13.4. CONSIDERATIONS ADMINISTRATIVES ..................................................................................................... 34
13.4.1. Concernant l'investigateur-coordonnateur ...................................................................................... 34
13.4.2. Concernant l'Investigateur ............................................................................................................... 35
13.4.3. Concernant le Pharmacien de l'Etablissement ................................................................................ 35
13.4.4. Concernant le Directeur d'Etablissement ........................................................................................ 35
13.4.5. Concernant le Promoteur ................................................................................................................. 36
13.5. CONSENTEMENT ECLAIRE DU PATIENT ................................................................................................... 36
13.6. RECUEIL DES DONNEES .......................................................................................................................... 37
13.7. CONSERVATION DES DOCUMENTS - IDENTIFICATION DES PATIENTS ...................................................... 37
13.8. RESPONSABILITE ET ASSURANCES .......................................................................................................... 38
13.9. CONFIDENTIALITE - UTILISATION DES DONNEES ET PUBLICATION DES RESULTATS ............................... 38
14. ARRET PREMATURE DE L'ETUDE .................................................................................................. 39
ANNEXE I : LISTE DES INVESTIGATEURS................................................................................................ 41
ANNEXE II : INDICES DE PERFORMANCE ................................................................................................ 43
ANNEXE III : ECHELLE DE TOXICITE NCI-CTCAE (VERSION 3) ....................................................... 44
ANNEXE IV : RESUMES DES CARACTERISTIQUES DES PRODUITS ................................................. 52
IV-1 Irinotécan ................................................................................................................................................. 52
IV-2 Gemcitabine .............................................................................................................................................. 64
IV-3 5-Fluorouracile (5-FU) ............................................................................................................................ 71
IV-3 5-Fluorouracile (5-FU) ............................................................................................................................ 71
IV-4 Acide folinique .......................................................................................................................................... 76
ANNEXE V : LETTRE D'INFORMATION AU PATIENT(V3-1) ................................................................ 78
ANNEXE VI : CONSENTEMENT ECLAIRE(V3-1) ...................................................................................... 82
ANNEXE VII : DECLARATION D'EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE ............................................ 83
ANNEXE VIII : ASSURANCE .......................................................................................................................... 85
ANNEXE IX : AVIS DU CPP ............................................................................................................................. 86
ANNEXE X : AUTORISATION DE L'AFSSAPS ............................................................................................ 87

5
1. RESUME DU PROTOCOLE
Titre de l'essai
Essai de phase II, randomisé, multicentrique d'un traitement par
gemcitabine ou d'un traitement séquentiel par FOLFIRI.3(cpt-
11/acide folinique/5-fu) / gemcitabine chez les patients atteints d’un
cancer du pancréas métastatique non pré-traité. Etude firgem
Promoteur
AGEO
Investigateur coordonateur
Professeur Julien TAIEB
Hôpital Européen Georges Pompidou
20 rue Leblanc 75908 PARIS
Centres investigateurs
Multicentrique/ AGEO
Objectifs de l'essai
Objectif principal :
 Taux de survie sans progression à 6 mois
Objectifs secondaires:
 Taux de réponse objective (RECIST)
 Survie sans progression
 Survie globale
 Survie jusqu’à échappement au traitement (pour le bras A)
 Tolérance
 Bénéfice clinique
 Qualité de vie (EORTC QLQ-C30)1
Diagnostic & critères
principaux d'inclusion et de
non inclusion
 Diagnostic histologique d’adénocarcinome du pancréas sur le
primitif ou une localisation métastatique
 18  âge  75 ans
 espérance de vie > 12 semaines
 OMS < 2
 Pas de chimiothérapie antérieure (sauf chimiothérapie adjuvante
par gemcitabine si réalisée plus de 12 mois avant l'inclusion).
 Pas de radiothérapie antérieure (sauf si terminée depuis au
moins 8 semaines avant le début du traitement et s’il existe au
moins une cible mesurable en dehors du territoire irradié).
 Douleur équilibrée.
 Polynucléaires neutrophiles  1500/mm3, plaquettes 
100000/mm3, Hb 9g/dl
 Bilirubine  1,5 LSN
 ASAT et ALAT < 5 fois LSN
 Créatinine  130 mol/l ou clairance  60 ml/min.
 Pas de métastase cérébrale ni osseuse connue (pas
d’imagerie systématique)
 Examen d'imagerie de référence (scanner ou IRM)
effectué dans les 3 semaines précédant le début du
traitement
 Consentement éclairé signé avant inclusion dans l'étude
Méthodologie
Phase II multicentrique, ouverte, randomisée(technique de minimisation)
avec stratification sur les critères suivants :
- Centre
- IP OMS 0 vs 1
- Un vs plusieurs sites métastatiques
Nombre de sujets/patients
98 patients
1Bonnetain F et al. Longitudinal quality of life study in patients with metastatic gastric cancer. Analysis modalities and
clinical applicability of QoL in randomized phase II trial in a digestive oncology. Gastroenterol Clin Biol 2005,
29(11):1113-24.