Lire l'article complet

E
N T R E T I E N
Risques du THS : doutes et certitudes
Un entretien avec Marc Espié*
S
achant les polémiques et les inquiétudes qui
règnent actuellement à la fois au sein du corps
médical, chez les malades et parmi les pouvoirs
publiques concernant le THS, pouvez-vous nous exposer
quels en sont les risques objectifs reconnus à ce jour ?
M. Espié : Les polémiques se sont développées à propos de
deux études publiées récemment et tout d’abord l’étude WHI.
Cette étude a donc randomisé 16 608 femmes ménopausées
âgées de 50 à 79 ans (moyenne 63 ans) entre un placebo et une
association d’estrogène conjugué à 0,625 mg et d’acétate de
médroxyprogestérone 2,5 mg. Le suivi minimum a été de 3,5 ans,
maximum de 8,6 ans avec un moyenne de 5,6 ans (1, 2).
Il faut noter que les patientes traitées l’ont été avec un délai
depuis la ménopause, d’environ 15 ans, et que 26 % avaient
déjà eu un traitement hormonal substitutif antérieurement ;
47 % des femmes sous ECE + AMP ont arrêté le traitement en
cour d’étude et 38 % sous placebo.
Il a donc été observé un hasard ratio (HR) à 1,24 (p < 0,001).
En valeur absolue, cela signifie qu’il y a eu 245 cas de cancers
du sein sous THS versus 185 cas sous placebo parmi les
16 608 femmes de l’étude. Les auteurs ont donc extrapolé que
cela allait amener à diagnostiquer 8 cas de cancers du sein supplémentaires pour 10 000 femmes traitées.
Il s’agissait d’un essai randomisé et il y a donc eu le même taux
de surveillance par mammographie dans les deux groupes. Il faut
cependant noter qu’environ 40 % des patientes traitées ont eu des
saignements, ce qui a bien sûr levé le caractère de double aveugle
de l’étude. Il n’est pas précisé si ces patientes ont eu, de ce fait,
une surveillance gynécologique ou radiologique plus importante.
Cela induit, cependant, une possibilité de biais.
Il n’a pas été observé d’excès de cancer du sein in situ ce qui
signifie probablement que ce traitement hormonal n’a pas
accéléré la croissance d’états précancéreux et n’a donc probablement pas d’effet initiateur dans la carcinogenèse.
Il n’a pas été observé de risque accru supplémentaire de cancer
du sein en cas d’antécédent familial de cancer du sein et il n’a
pas été observé de différence de mortalité par cancer du sein
entre les deux groupes. Le risque majoré de cancer du sein n’a
donc finalement été observé que chez les patientes qui avaient
pris antérieurement un THS puisqu’en l’absence d’utilisation
antérieure, le HR était à 1,06 (IC 95 % : 0,81-1,38) pour 3 à 7 ans
d’utilisation dans l’étude. En cas de prise antérieure inférieure
à 5 ans, on observait un HR de 2,13 (IC 95 % : 1,15- 3,14)
* Responsable du centre des maladies du sein, hôpital Saint-Louis, 1, avenue
Claude-Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10.
La Lettre du Gynécologue - n° 295 - octobre 2004
pour une durée d’utilisation comprise entre 4 et 11 ans de
THS. Pour les patientes qui avaient pris antérieurement le traitement entre 5 et 10 ans, le HR était de 4,61 (1,01-21,02) pour
une durée d’utilisation totale d’environ 8 à 16 ans. Pour les
patientes qui avaient antérieurement pris le traitement hormonal pour une durée supérieure à 10 ans, le HR était à 1,8 (0,605,43) et n’était donc plus statistiquement significatif pour une
durée d’utilisation comprise entre 13 à 17 ans. Il faut noter,
cependant, que le nombre de patientes concernées était faible
dans chacun de ces sous-groupes. Il était mis en avant par les
auteurs un effet durée du THS lors de la publication de 2002
qui n’a pas été confirmé lors de la publication spécifique de
2003 sur le cancer du sein (p = 0,15). Dans cette deuxième
analyse les auteurs ont retrouvé un HR à 1,09 en l’absence de
traitement antérieur, de 1,7 pour une utilisation de moins de 5 ans
et de 2,27 pour plus de 5 ans d’utilisation antérieure. Ils n’ont
malheureusement pas détaillé ce groupe de plus de 5 ans de
traitement.
En effet, dans la première publication, on notait que s’il commençait à exister une élévation notable du nombre de cancers
du sein pour 4 et 5 ans de prise, le risque semblait diminuer
pour six ans et plus, ce qui pouvait traduire l’effet de promotion sur des cancers du sein infra-cliniques pré-existants,
l’effet s’épuisant au bout d’un certain temps de traitement.
Il a été mis en avant une taille plus importante des cancers survenus sous THS. En fait, d’un point de vue cancérologique,
cette moyenne de taille n’a pas grand sens. La taille moyenne a
donc été de 1,7 cm sous THS contre 1,5 cm sous placebo (p =
0,04). Cette différence n’a pas de valeur pronostique, il n’est
pas précisé comment les cancers ont été mesurés, taille clinique ?
r adiologique ? anatomopathologique ? une relecture centrale
des lames a-t-elle été effectuée ?
En fait, si l’on reprend la taille réelle observée des tumeurs il
n’y a pas de différence statistiquement significative entre les
deux groupes.
On peut s’étonner, par ailleurs, que, dans une étude où un examen clinique et une mammographie étaient pratiqués tous les
ans, on ait retrouvé des cancers de plus de 5 cm…
Il a été retrouvé 45 cas où la tumeur s’accompagnait d’un
envahissement ganglionnaire contre 21 sous placebo, dans plus
de 12 % des cas le statut ganglionnaire n’est pas précisé. C’est
la seule étude à ce jour qui montre des tumeurs s’accompagnant d’un plus grand pourcentage de ganglions atteints, y
compris dans la méta-analyse de 1997 qui regroupait 51 études,
les cancers diagnostiqués sous THS l’étaient à un stade plus
précoce.
Il est, en revanche, inexact de dire qu’il y a eu plus de cancers
37
E
N T R E T I E N
métastasés observés sous THS, comme on pourrait le supposer à
une lecture rapide du résumé de cette étude, en fait, il y a eu 1%
de survenues de métastases sous THS versus 2% sous placebo.
Dans cette étude, il était pratiqué une mammographie de référence puis une mammographie annuelle dans les deux bras,
mais dans 40 % des cas il y a eu une levée du double aveugle,
les femmes étant réglées sous ECE + AMP. On ne sait pas si
ces femmes ont alors eu la même surveillance et si un biais de
dépistage n’a pas pu jouer.
Quoi qu’il en soit, à un an, il a été observé 9,4 % d’anomalies
mammographiques sous ECE + AMP versus 5,4 % sous placebo (p < 0,001) et au total 31,5 % de modifications radiologiques versus 21,2 % (p < 0,001).
Les auteurs évoquent donc la possibilité d’un retard au diagnostic lié à la densité des mammographies ou la possibilité
que cette association ait sélectionné des cancers de plus mauvais pronostic.
Si l’on s’intéresse à l’ensemble des cancers observés dans
cette étude, il n’y a pas eu d’élévation statistiquement significative (HR : 1,03 [0,90-1,17]). Pour le cancer de l’endomètre,
le HR est à 0,83 (IC : 0,47-1,47) et l’on note une réduction du
nombre de cancers du côlon observés (45 versus 67) avec un
HR à 0,63 (IC : 0,43-0,92). Concernant la mortalité globale, le
HR est 0,98 (IC : 0,82-1,18). Aucun excès de mortalité n’a
donc été observé dans cette étude.
L’autre bras de l’étude concernait les estrogènes seuls utilisés
chez des femmes ayant eu une hystérectomie, et avec 7 ans de
recul, il n’a pas été observé d’excès de cancers du sein, mais
au contraire une tendance à un effet protecteur des estrogènes
conjugués équins par rapport à la survenue du cancer du sein
(HR = 0,77 [0,59-1,01]).
ÉTUDE “MILLION” (3)
Il s’agit d’une étude de cohorte menée en Grande-Bretagne
chez des femmes de 50 à 64 ans participant à un programme
volontaire de dépistage mammographique du cancer du sein
tous les trois ans. Ainsi, 1 084 110 femmes ont été volontaires
et ont été recrutées entre 1996 et 2001 dont 828 923 femmes
ménopausées.
Concernant l’incidence du cancer du sein, la moyenne de suivi
a été de 2,6 ans et pour la mortalité de 4,1 ans. Les données
ont été recueillies par un questionnaire rempli avant la mammographie de référence.
Les données recueillies ont été confrontées au dossier du
médecin traitant et 90 à 97 % de concordance selon les items
ont été observés ce qui est satisfaisant, mais laisse cependant
une marche d’erreur pour des résultats à la limite de la signification statistique, surtout les modifications de traitements postérieurs à l’inclusion n’ont pas été prises en compte et les
durées d’utilisation des différentes associations sont donc
approximatives.
Les cancers du sein ont été en moyenne diagnostiqués 1,2 ans
après l’inclusion. Il s’agissait donc de cancers pré-existants à
l’étude.
De manière paradoxale, il a été observé un risque de cancer du sein
plus faible chez les femmes périménopausées (RR : 0,75 ; IC 95 %
38
Tableau. Étude Million.
• Pas de THS
• THS antérieurement
• En cours de THS
– estrogènes seuls
– estro-progestatifs
– tibolone
RR
IC
1
1,01
0,95-1,08
1,3
2
1,45
1,22-1,38
1,91-2,09
1,25-1,67
: 0,68-0,82) et chez les femmes ménopausées (RR : 0,63 IC 95 % :
0,58-0,68) en comparaison avec les femmes préménopausées. Les
résultats de cette étude sont donc présentés dans le tableau.
On observe une augmentation du risque qui semble plus marquée sous estroprogestatifs que sous estrogènes ou que sous
tibolone. Il n’y a pas d’augmentation du risque retrouvé en cas
d’utilisation antérieure de THS. Concernant les estrogènes,
cette étude est donc en contradiction avec l’essai randomisé de
la WHI et avec les publications antérieures qui, dans leur
grande majorité, ne retrouvait pas d’augmentation du risque
liée à leur utilisation seule. Concernant les estroprogestatifs,
les auteurs retrouvent un effet durée, le risque relatif étant de
2,31 pour plus de 10 ans d’utilisation.
Concernant les estrogènes seuls, le risque est le même quels que
soient la dose et le type d’estrogènes prescrits (estrogènes conjugués équins ou éthinylestradiol). Le risque est également le même
en fonction des modalités d’administration orales ou transcutanées.
Pour les progestatifs utilisés en association avec les estrogènes, là encore aucune différence n’a été retrouvée entre
l’acétate de médroxyprogestérone, la noréthistérone, le nor- ou
le lévonorgestrel. Le risque est également le même en cas
d’administration séquentielle ou continue.
Les résultats des études antérieurs évoquaient un risque majoré
essentiellement en cas d’utilisation en continue à l’exception
de l’étude de Ross.
La mortalité a été évaluée dans cette étude sur une moyenne de
suivi de 4,1 ans ; 517 décès ont été observés chez les femmes
ménopausées avec un risque relatif de 1,22 (IC 95 % : 1-1,48)
en cas d’utilisation en cours et de 1,05 (0,85-1,34) en cas
d’utilisation antérieure. Cette tendance à l’élévation en cours
d’utilisation n’est pas stricto sensu significative et est en
contradiction avec les données antérieures de la littérature,
nous y reviendrons.
Cette étude a un atout majeur, c’est le nombre de femmes étudiées, mais elle a des limites, il s’agit d’une étude d’observation
et non d’un essai randomisé, avec tous les biais inhérents à ce
genre d’étude, la durée du suivi est très courte (2,6 ans), les données ont été recueillies sans tenir compte des changements de
traitements ultérieurs, la population étudiée est particulière,
des biais de surveillance ne peuvent être exclus, le pourcentage
de mammographies effectuées hors dépistage et les indications
des différents traitements ne sont pas connus (estrogènes seuls,
estro-progestatifs, tibolone), et les risques observés sont supérieurs à ceux de l’étude WHI qui, elle, était randomisée.
Quoi qu’il en soit cette étude évoque la possibilité de la survenue de cancers d’intervalle sous THS. Le rythme de dépistage
La Lettre du Gynécologue - n° 295 - octobre 2004
E
tous les trois ans n’est certainement pas le bon. Il est possible
qu’il existe une diminution de la sensibilité de la mammographie sous estroprogestatifs, mais ce ne sont pas les résultats
observés dans les études antérieures sous tibolone ou estrogènes (4, 5). La possibilité de cancers du sein plus agressifs est
également évoqué, mais à nouveau en contradiction avec tous
les travaux antérieurs.
PLUSIEURS ESSAIS ONT ÉTÉ RAPPORTÉS CONCERNANT
L’EFFET DU THS SUR LA MORTALITÉ PAR CANCER DU SEIN
On observe globalement environ 20 à 30 % de réduction de
celles-ci. Cette réduction peut être liée au profil des patientes
traitées, à un biais de surveillance, les tumeurs diagnostiquées
sous THS l’étant souvent à un stade plus précoce, mais on ne
peut éliminer un effet biologique des estrogènes sur la tumeur.
Les estrogènes pourraient être les premiers SERM en ayant,
certes, un effet promoteur sur des cancers infracliniques préexistants, mais un effet antimétastasiant comme ont pu l’évoquer in vitro les travaux de l’équipe de Platet (6).
Ces études confirment donc le probable effet promoteur du
traitement hormonal substitutif de la ménopause sur certains
cancers du sein pré-existants. Le risque relatif observé est
faible et il semble, en fait, que le traitement hormonal substitutif gomme l’effet protecteur de la ménopause.
Concernant la mortalité, on observe globalement environ 20 à 30
% de réduction de celle-ci à l’exception de l’étude Million.
Les associations estroprogestatives utilisées ne sont pas celles
communément employées en France. Il est donc difficile d’extrapoler par rapport à nos traitements et, notamment, par rapport aux
progestatifs et à leurs différentes modalités d’administration.
Quelles sont les principales études cliniques qui ont été
jusqu’à présent consacrées à la tibolone, et pouvez-vous en
faire brièvement l’analyse critique ?
M. Espié : Il y a, à ce jour, peu d’études cliniques qui se sont
spécifiquement intéressées au risque éventuel lié à la tibolone
par rapport au cancer du sein
On sait, en revanche, que la tibolone induit peu ou pas de mastodynies et n’induit pas ou peu de surdensité au niveau des
mammographies :
Densité mammaire
La densité mammaire spontanée est un facteur de risque
important du cancer du sein (7). La tibolone n’accroît pas la
densité mammaire par rapport à un placebo (5, 8-12). L’augmentation de la densité mammaire induite par les estroprogestatifs n’a peut-être pas la même signification, cependant,
qu’une densité mammaire spontanément importante. Quoi
qu’il en soit, il est peu probable que la tibolone gène le dépistage du cancer du sein à la différence de ce qui est observé
avec les traitements estroprogestatifs (13).
Mastodynies
Le THS classique s’accompagne souvent de mastodynies. Des
études randomisées en double aveugle montrent, en revanche,
que le taux de mastodynies sous tibolone est similaire à celui
La Lettre du Gynécologue - n° 295 - octobre 2004
N T R E T I E N
du placebo et significativement inférieur à celui observé sous
THS classique (14).
Les données cliniques de la compilation des études effectuées
avec la tibolone et les données du General Practitionner
Research Database, en Grande-Bretagne, qui portent sur plus
de 7000 patientes atteintes de cancer du sein ne retrouvent pas
d’élévation du risque de cancer du sein sous cette molécule
avec un odd ratio de 1,02 (0,78-1,33) (15).
Une étude pilote a, par ailleurs, évalué les effets de la tibolone chez des patientes présentant un cancer du sein en
phase terminale, elle a été menée par un groupe indépendant
d’oncologues. Quatorze femmes ménopausées, présentant un
cancer du sein avancé ou métastatique et en échec de traitement par tamoxifène, ont été traitées par tibolone pendant
environ 12 semaines. Une réponse partielle a été observée
chez une des patientes, mais chez une autre femme, la maladie a progressé ( 1 6 ). Cette étude pilote ne permet pas de
tirer des conclusions finales, des données supplémentaires
sont nécessaires.
L’étude LIBERATE qui est en cours depuis 18 mois environ se distingue des études antérieures THS/risque carcinologique. Qu’est-ce qui en fait son originalité ?
M. Espié : Son objectif principal est d’étudier la tolérance de
la tibolone chez des femmes présentant des symptômes climatériques et un cancer primitif du sein traité dans les cinq dernières années. Il a pour but de démontrer la non-infériorité de
la tibolone par rapport au placebo sur le taux de récidives de
cancers du sein et de tester l’efficacité et la tolérance de la
tibolone chez des femmes présentant des symptômes climatériques et un antécédent de cancer du sein.
Il s’agit d’un essai randomisé de grande envergure portant sur
2600 patientes évaluant la tibolone versus placebo à la différence
des nombreux essais non randomisés concernant le THS publiés
à ce jour. Le seul essai randomisé publié est l’essai Habits (17)
qui pour des raisons de difficulté de recrutement a été fusionné
avec un autre essai mené à Stockolm selon les mêmes modalités.
Il a porté au total sur 345 femmes. Globalement il a été noté un
risque accru de rechute du cancer du sein avec un risque relatif
de 1,8 (1,03-3,01) et l’essai a été arrêté prématurément. Il faut
noter, cependant, des résultats hétérogènes entre les deux
groupes, le risque relatif étant de 0,82 à Stockolm et de 3,3 (1,57,4) pour le groupe Habits proprement dit sans que cette hétérogénéité soit expliquée par les auteurs. Nous n’avons aucun détail
sur les molécules utilisées et il n’y a pas eu de “stadification”
préalable à la randomisation.
À la suite de la publication de l’essai Habits, un comité indépendant de l’essai Liberate a revu les résultats préliminaires et
a conclu à la possibilité et à la nécessité de poursuivre cette
attitude pour avoir une réponse claire aux questions posées.
Le “principe de précaution” très en vogue dans les
domaines sociaux, environnementaux et scientifiques semblerait prêt à être appliqué pour l’étude Liberate.
Pourquoi et cela vous semble-t-il un risque majeur pour la
recherche médicale ?
39
E
N T R E T I E N
M. Espié : Ce serait fort dommageable pour les patientes et
pour la communauté médicale que cet essai soit arrêté avant
même que nous ayons les réponses aux questions posées.
Il s’agit d’un essai randomisé en double aveugle, international,
multicentrique, de grande envergure, et avec une méthodologie
et une puissance statistique qui permettront d’avoir les
réponses aux questions posées.
De plus en plus de femmes jeunes se voient proposées une chimiothérapie adjuvante dans le cadre des protocoles en vigueur
dans le traitement du cancer du sein. Bon nombre d’entre elles
seront ménopausées prématurément avec toutes les répercussions délétères de cette ménopause, entre autre sur leur qualité
de vie. Je suis confronté tous les jours à des patientes qui se
plaignent de bouffées de chaleur invalidantes, d’insomnie, de
tendance dépressive, de diminution de leur libido, de sécheresse vaginale. Nous n’avons actuellement pas de réponse globale satisfaisante à leur proposer, la tibolone peut éventuellement répondre à cette attente.
Le principe de précaution ne doit pas empêcher la recherche
clinique, les patientes participant aux essais sont clairement
informées des risques potentiels et de nos incertitudes. La
seule réponse éthique à leur apporter est de faire des essais
bien menés qui permettent rapidement de répondre aux questions posées afin de faire profiter le plus vite possible les
patientes des avancées thérapeutiques. Ce n’est certainement
pas en remplaçant l’éthique médical par du médico-légal où la
seule préoccupation est de se protéger contre d’éventuels procès que l’on ferra avancer positivement tant la recherche clinique que la relation médecin-malade.
Entretien réalisé par G. Mégret
R
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
1. Women's Health Initiative (WHI). Risks and benefits of estrogen plus proges tin in healthy post menopausal women. Principal results from the Women's
health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.
2. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influence of estrogen plus pro gestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women:
40
the Women's Health Initiative Randomized Trial. Jama 2003;289(24):3243-53.
3. Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million
Women Study. Lancet 2003;362(9382):419-27.
4. Greendale GA, Reboussin BA, Sie A et al. Effects of estrogen and estrogenprogestin on mammographic parenchymal density. Postmenopausal
Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Investigators. Ann Intern Med
1999;130(4 Pt 1):262-9.
5. Lundström E, Christow A, Kersemaekers W, Svane G. Effects of tibolone and
continuous combined hormone replacement therapy on mammographic breast
density. Am J Obstet Gynecol 2002;186(4):717-22.
6. Platet N, Cunat S, Chalbos D et al. Unliganded and liganded estrogen recep tors protect against cancer invasion via different mechanisms. Mol Endoclinol
2000;14:999-1009.
7. Boyd NF, Lockwood GA, Byng JW et al. Mammographic densities and breast
cancer risk. Cancer Epidemiol Biomark Prev 1998;7:1133-44.
8. Valdivia I, Ortega D. Mammographic density in postmenopausal women
treated with tibolone, estriol or conventional hormone replacement therapy.
Clin Drug Invest 2000;20:101-7.
9. Erel CT, Elter K, Akman C et al. Mammographic changes in women recei ving tibolone therapy. Fertil Steril 1998;69(5):870-5.
10. Palomba S, Di Carlo C, Morelli M et al. Effect of tibolone on breast symp toms resulting from postmenopausal hormone replacement therapy. Maturitas
2003;45(4):267-73.
1 1 . Kutlu T, Ficiciog?lu C, Basaran T, Basaran E, Topaloglu T.
Mammographic breast density changes after 1 year of tibolone use. Maturitas
2004;48(2):133-136.
12. Valdivia I, Campodonico I, Tapia A, Capetillo M, Espinoza A, Lavin P.
Effects of tibolone and continuous combined hormone therapy on mammogra phic breast density and breast histochemical markers in postmenopausal
women. Fertil Steril 2004;81(3):617-23.
13. Lehman CD, White E, Peacock S, Drucker MJ, Urban N. Effect of age and
breast density on screening mammograms with false-positive findings. AJR Am
J Roentgenol 1999;173(6):1651-5.
14. Colacurci N, Mele D, De Franciscis P, Costa V, Fortunato N, De Seta L.
Effects of tibolone on the breast. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
1998;80(2):235-8.
15. Allen. Pharmaceutical content and regimen of hormone replacement the rapy and risk of breast cancer. Pharmacoepidemiology and Drug Safety
2002;11 (S1):296.
16. O'Brien M, Montes A, Powles TJ. Hormone replacement therapy as treat ment of breast cancer--a phase II study of Org OD 14 (tibilone). Br J Cancer
1996;73(9):1086-8.
17. Holmberg L, Anderson H. HABITS (hormonal replacement therapy after
breast cancer--is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet
2004;363(9407):453-5.
La Lettre du Gynécologue - n° 295 - octobre 2004