CANCER DE LA PROSTATE chirurgicales envahies, envahissement des vésicules séminales).

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Tumeurs urologiques
P. Beuzeboc*
CANCER DE LA PROSTATE
Le cancer de prostate a été particulièrement à l’honneur avec, en
session plénière, les résultats des études de phase III montrant
l’impact du docétaxel sur la survie des cancers hormonorésistants.
Curiethérapie
Les résultats de la plus ancienne cohorte de 223 patients traités
par curiethérapie par implantation d’iode 125 ou de palladium 103
associée à une radiothérapie externe (1987-1994) ont été mis
à jour (abstract 4567), montrant, avec un suivi de 15 ans, une
survie sans récidive biologique respectivement de 86 %, 72 % et
47 % pour les formes à bas risque (PSA 10 ng/ml, Gleason < 7
et stade < T2c), à risque intermédiaire (PSA > 10 ou Gleason 7
ou T T2c) et à haut risque (deux ou plus de deux facteurs intermédiaires). Ces résultats sont encourageants sur le contrôle à
distance dans les formes à bas risque, qui sont les seules indications de la curiethérapie.
Radiothérapie
Deux communications orales étaient particulièrement importantes
du fait de leur impact potentiel sur les pratiques.
R. Nguyen (abstract 4503) s’est intéressé au risque potentiel
du retard à la mise en place d’une radiothérapie à visée curative
sur le devenir du PSA par l’étude de 460 patients traités dans trois
institutions par radiothérapie conformationnelle (70,4 Gy), sans
hormonothérapie, pour un cancer localisé de la prostate classé
T1c-T2. Le critère de jugement principal était l’échec biologique
défini selon les critères de l’ASTRO. Il a pu être montré, avec un
suivi médian de 4,3 ans (1,5-9,8 ans), qu’un retard d’approximativement 3 mois affectait significativement l’évolution du PSA
chez les patients classés à haut risque. Pour les 161 patients de
cette catégorie, la survie sans récidive biologique était estimée
à 53 % quand le délai était inférieur au délai moyen (2,5 mois),
versus 38 % en cas contraire (p = 0,037). Pour les patients à bas
risque, la différence n’était pas significative (p = 0,23). On peut
néanmoins se poser la question, pour ces formes, du délai tolérable…
M. Bolla (abstract 4504) a présenté les résultats en termes de
survie sans progression d’une très importante étude de phase III
de l’EORTC posant le problème de l’intérêt d’une radiothérapie
postopératoire immédiate après prostatectomie radicale dans les
* Institut Curie, Paris.
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - no 3 - mai-juin 2004
stades à fort risque de rechute locale (invasion capsulaire, marges
chirurgicales envahies, envahissement des vésicules séminales).
La limite d’âge était fixée à 75 ans. Mille cinq patients ont été
randomisés entre une radiothérapie conventionnelle de 60 Gy en
6 semaines (41 patients ont reçu une dose différente) et une surveillance. Le PSA médian postopératoire était de 0,2 ng/ml. Avec
un suivi médian de 5 ans, la survie sans progression biologique
était significativement en faveur du bras radiothérapie (deux
dosages supérieurs au nadir) : 72,2 % (IC 95 % : 67,7-76,8 %)
versus 51,8 % (IC 95 % : 46,8-56,8 %) (HR = 0,52, p < 0,0001).
La survie sans récidive clinique à 5 ans était également améliorée
de 74,8 % à 83,3 % (IC 95 % : 0,52-0,89 %, HR = 0,68, p = 0,004).
Il est nécessaire d’attendre les résultats à distance pour mesurer
l’impact sur la survenue des métastases et la survie globale.
Hormonothérapie
Hormonothérapie immédiate ou différée
Messing et al. (abstract 4570) ont actualisé les données de l’étude
randomisée EST3886 (N Engl J Med 1999;341:1781) comparant,
chez des patients traités par prostatectomie N+ sur le curage ganglionnaire, une castration immédiate (dans les 3 mois) à une castration différée à l’apparition des métastases. Ils ont pu conclure
que le bénéfice constaté à 7 ans se retrouvait à 10 ans, avec des
différences significatives en termes de survie globale (72,4 %
versus 49 %, p = 0,025) et spécifique (87,2 % versus 56,9 %,
p = 0,001) en faveur du traitement précoce.
Déprivation hormonale et risque fracturaire
M.R. Smith (abstract 4507) a comparé une cohorte de 3 887 patients
traités par déprivation hormonale pour un cancer de prostate non
métastatique, dont le traitement avait débuté entre 1992 et 1994,
à un groupe de 7 774 patients présentant également un cancer de
prostate non métastatique, mais non traités par déprivation hormonale. Il a montré que l’incidence des fractures la dernière année
de l’analyse était de 83 % dans le premier groupe versus 56 %
pour le groupe contrôle et qu’un traitement par agoniste de la
LH-RH donné plus de 3 ans augmentait plus fortement le risque
qu’un traitement d’un an.
Chimiothérapie
Ont été présentées en session plénière les deux études de
phase III comparant le docétaxel associé ou non au phosphate d’estramustine au schéma de référence de Tannock
mitoxantrone-prednisone.
L’étude internationale TAX327 (abstract 4) a servi à l’enregistrement récent du docétaxel par la FDA. Elle comparait, chez
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des patients présentant un cancer de prostate hormonorésistant
en progression (20 % des patients ont même reçu du phosphate
d’estramustine), un bras docétaxel 75 mg/m2/21 jours et un bras
docétaxel hebdomadaire (30 mg/semaine, 5 semaines sur 6) au
schéma de référence mitoxantrone-prednisone. La suppression
gonadique était maintenue alors que tous les autres traitements
hormonaux étaient arrêtés. L’objectif principal était la survie globale, les objectifs secondaires étant le taux de réponse sur la douleur, la diminution du PSA supérieure ou égale à 50 %, la réponse
des cibles mesurables (RECIST) et la qualité de vie. L’hypothèse
statistique d’un hazard-ratio de 0,75 avec une puissance de 90 %
avait prévu 1 006 patients analysés après 535 décès.
Comme attendu, la toxicité hématologique est plus importante dans
le bras “toutes les 3 semaines” (32 % de neutropénies grades 3-4),
sans s’accompagner de neutropénies fébriles (3 %) (figure 1). La
survie globale est significativement augmentée dans le bras docétaxel tous les 21 jours (18,9 mois versus 16,4 mois, p = 0,009),
alors qu’elle ne l’est pas pour le schéma hebdomadaire. Le docétaxel améliore de plus le contrôle des douleurs (35 % versus 22 %,
p = 0,01), la réponse biologique (45 % versus 32 %, p < 0,0005)
et la qualité de vie. Le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les
trois semaines devient la nouvelle référence dans le traitement
du cancer de prostate hormonorésistant.
Figure 1. Courbe de survie de l’étude TAX327.
L’étude SWOG Intergroup 99-16 (abstract 3) avait également
comme critère de jugement principal l’amélioration de la survie,
les critères de jugement secondaires étant la survie sans progression, le taux de réponse objective et la réponse biologique sur le
PSA. Elle s’adressait également à des tumeurs hormonorésistantes (il était permis une ligne de chimiothérapie, à l’exception
des taxanes, du phosphate d’estramustine et des anthracyclines).
Sept cent soixante-dix patients ont été randomisés dans le but de
montrer 33 % d’amélioration de la survie avec une puissance de
80 % (test unilatéral) entre docétaxel 60 mg/m2/21 jours (dose
pouvant être augmentée lors des cycles suivants à 70 mg/m2) associé au phosphate d’estramustine (280 mg x 2/j 5 jours débuté à
J-1) et le schéma de Tannock. Les patients étaient stratifiés en
fonction du type de progression (mesurable ou évaluable versus
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biologique seule), d’une échelle de douleur (NCI CTC “Pain
scale”) et du PS.
La survie globale s’est montrée significativement meilleure dans
le bras docétaxel-estramustine (18 mois versus 16 mois, HR : 0,80,
p = 0,01), de même que la survie sans progression (6 mois versus
3 mois, p < 0,0001) et le taux de réponse biologique (50 % versus
27 %, p < 0,0001). Par contre, il faut relever 15 % de complications cardiovasculaires malgré l’utilisation préventive de coumadine (2 mg/j) après un amendement en cours d’essai. Néanmoins,
il n’y a pas eu plus de décès toxiques.
Il faut relever deux autres études contrôlées importantes
concernant le docétaxel.
L’étude de phase II randomisée de J.C. Eymard (abstract 4603)
comparant, chez 92 patients chimio-naïfs présentant un cancer
de prostate hormonorésistant, une association de docétaxel
(70 mg/m2/21 jours) et de phosphate d’estramustine (560 mg per
os pendant 5 jours, démarré la veille du docétaxel) au docétaxel
seul (75 mg/m2/21 j), a montré un taux de réponse biologique en
intention de traitement deux fois supérieur (68 % versus 27,3 %)
dans le bras combiné, avec également une amélioration de la
médiane du temps jusqu’à progression (5,7 mois versus 2,9 mois).
Il faut noter que tous les patients étaient traités par dexaméthasone
(8 mg/j) et que, avec une couverture anticoagulante préventive par
warfarine (1 mg/j), le taux de complications thromboemboliques
a été de 2,1 % (un seul patient).
Birch et al. (abstract 4522) ont comparé, dans une étude de
phase II randomisée ayant inclus 62 patients chimio-naïfs, deux
schémas d’association docétaxel-estramustine :
– bras A : estramustine 280 mg/m2 de J1 à J5 et de J22 à J25 +
docétaxel 36 mg/m2 J2, J9, J16, J23, J30, J37 toutes les 8 semaines ;
– bras B : estramustine 280 mg/m2 de J1 à J5 + docétaxel 70 mg/m2
toutes les 3 semaines.
Les taux de réponse biologique (52 % et 66 %, p = 0,35) et les
médianes de survie (16,4 mois et 13,2 mois, p = 0,42) ne sont pas
significativement différents. Seules les leuconeutropénies diffèrent (4 % versus 40 %, p = 0,0022). Ces résultats sont superposables à ceux de l’étude rapportée par S. Oudard à l’ASCO 2002.
Concernant les autres associations avec docétaxel : Kasimis
et al. ont rapporté un taux de réponse biologique de 41 % avec
une association de docétaxel hebdomadaire (30 mg/m2 3 semaines
suivi d’une semaine de repos) et de célécoxib à fortes doses
(400 mg x 2/j, 28 jours) chez 22 patients, et Ferrero un taux de
réponse de 56 % sur les 19 premiers patients évaluables avec une
association tous les 28 jours de docétaxel (35 mg/m2 J1, J8, J15)
et de capécitabine (1 250 mg/m2 de J5 à J18).
Parmi les nouveaux cytotoxiques potentiellement actifs,
deux communications orales ont concerné l’épothilone B
(BMS-247550).
Les épothilones représentent une nouvelle classe d’agents non
taxanes agissant sur la polymérisation de la tubuline, avec une
activité dans des modèles expérimentaux à la fois sensibles et
résistants aux taxanes.
Deux études présentées en session orale ont montré l’efficacité
potentielle de l’épothilone B.
L’étude de phase II du SWOG (abstract 4510) a retrouvé, avec
un schéma d’utilisation de l’épothilone B à la dose de 40 mg/m2
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tous les 21 jours, un taux de réponse de 34 % (14/41) chez des
patients hormonorésistants chimio-naïfs. Vingt-neuf pour cent
des patients sont sortis de l’étude pour toxicité. Les toxicités de
grades 3/4 les plus fréquentes ont été, en dehors de la toxicité
hématologique, la fatigue (3 patients) et les neuropathies périphériques sensitives (3 patients). La survie sans progression a été
de 8 mois (IC 95 % : 6-11 mois).
Kelly (abstract 4509) a présenté les résultats d’une étude de
phase II randomisée ayant inclus 99 patients et comparant l’épothilone B (35 mg/m2 à J2, toutes les 3 semaines) seule ou associée
au phosphate d’estramustine (280 mg x 2/j, 5 jours) sous couverture de coumadine (2 mg/j).
Le taux de réponse biologique obtenu a été de 48 % (21/44 patients,
IC 95 % : 32,9-63,5 %) avec l’épothilone et de 69 % pour la combinaison (31/45 patients, IC 95 % : 55,2-82,3 %). La tolérance a
été dominée par la toxicité neurologique apparaissant après une
médiane de trois cycles.
Cancer de la vessie localement avancé ou métastatique
chez des patients “unfit”
Dans la pratique quotidienne, le standard thérapeutique gemcitabinecisplatine des carcinomes avancés de la vessie n’est pas applicable, en particulier en raison des altérations fréquentes de la fonction rénale et de l’âge, expliquant la nécessité de disposer
d’alternatives thérapeutiques efficaces dans cette population dite
“unfit”. Alors que l’oxaliplatine ne s’est pas montré efficace en
seconde ligne métastatique, un groupe espagnol (abstract 4544)
a testé, chez 47 patients “unfit” (la plupart en raison d’une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/mn), un protocole non
néphrotoxique associant gemcitabine (1 200 mg/m2 J1 et J8) et
oxaliplatine (100 mg/m2 à J1 toutes les 3 semaines). Les taux de
réponse objective préliminaire (62 % sur les 24 premiers patients
évaluables) sont encourageants. Notons que le GETUG, en
France, vient d’activer un protocole GEMOX multicentrique
dans cette indication.
Traitements ciblés
L’atrasentan est un inhibiteur spécifique du récepteur A de
l’endothéline 1. Dans une étude (M96-594) de phase II randomisée contre placebo dans les cancers de prostate métastatiques
hormonorésistants publiée par Carducci (J Clin Oncol
2003;21:679-89), il avait été rapporté une amélioration en termes
de temps jusqu’à progression. L’étude de phase III MOO-211
(abstract 4508) ayant randomisé 809 patients (408 traités par
atrasentan 10 mg/j, 401 par placebo) devait permettre de le vérifier. Les deux groupes étaient bien équilibrés. En intention de
traiter, la différence en termes de temps jusqu’à progression
n’est pas significativement différente (p = 0,123). Par contre, en
poolant ces résultats dans une méta-analyse (1 097 patients),
l’atrasentan permet de retarder le temps jusqu’à progression
(196 jours versus 129 jours, p = 0,021) et d’améliorer la qualité
de vie avec un très bon profil de tolérance, les effets secondaires
étant souvent limités à une rhinite, des céphalées et des œdèmes
périphériques.
Lors de la discussion, cette présentation a été critiquée. Cette métaanalyse sur deux études ne permet pas de tirer de conclusion. Il
faudra attendre les résultats de l’étude de phase III (MOO-244)
conduite dans les cancers hormonorésistants non métastatiques
pour mieux évaluer l’intérêt thérapeutique de l’atrasentan…
Chimiothérapie de deuxième ligne
En deuxième ligne métastatique, il n’existe pas de standard, et
il paraissait logique de tester un protocole de paclitaxel hebdomadaire, l’association paclitaxel-carboplatine ayant démontré
une certaine efficacité en première ligne métastatique. Les résultats d’une étude française de phase II du GETUG (abstract 4619)
chez 45 patients utilisant le paclitaxel à la dose de 80 mg/m2 en
une heure J1, J8, J15/28 jours ont montré un taux de réponse très
faible, avec seulement deux réponses objectives sur 37 patients
évaluables, mais peut-être un bénéfice clinique en termes de
qualité de vie.
CANCER DE LA VESSIE
Le cancer de la vessie a été le parent pauvre, avec une seule communication orale.
Radiothérapie dans les cancers de la vessie localisés
Chung et al. (abstract 4519) ont rapporté l’expérience rétrospective du Princess Margaret Hospital de Toronto sur une série
de 131 patients présentant une tumeur vésicale classée T2-T3a
N0 M0 : 108 patients traités par radiothérapie seule, 20 par radiothérapie et chimiothérapie concomitante par cisplatine, 3 par
chimiothérapie néoadjuvante. Les survies globale, spécifique et
sans récidive à 5 ans étaient respectivement de 44 %, 58 % et 49 %.
Au total, rien de bien neuf…
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - no 3 - mai-juin 2004
Nouveaux traitements ciblés
Machiels et al. (abstract 4615) ont rapporté une analyse intermédiaire d’une étude européenne de phase II évaluant un traitement oral de deuxième ligne par lapatinib (GW57016), un inhibiteur double, puissant et sélectif d’erbB1 et erbB2, pris oralement
à la dose de 1 250 mg par jour.
Dans les cancers de la vessie, la surexpression d’erbB1 et erbB2 a
été corrélée à un stade évolué et à un grade élevé. Ils sont exprimés
respectivement dans 72,2 % et 44,5 % des cas, avec une expression combinée des deux dans 33,9 % des cas.
Cinquante-cinq patients ayant une tumeur exprimant en immunohistochimie erbB1 ou erbB2 (99 patients screenés), en progression après une première ligne avec platine, ont été inclus.
L’analyse sur les 30 premiers patients a retrouvé un bénéfice clinique (PR plus stabilisation) chez 37 % d’entre eux (11/30).
À suivre…
CANCER DU TESTICULE
Chimiothérapie des séminomes de petits stades
Un cycle de carboplatine fait aussi bien que la radiothérapie
dans les stades I
Le traitement de référence des stades I de séminomes du testicule
fait appel à une radiothérapie postorchidectomie (20-25 Gy). La
surveillance étroite peut être une alternative, sachant que le taux
de rechute sera alors de l’ordre de 20 %. R.T. Oliver ( a b s121
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tract 4517) a présenté les résultats d’une très importante étude
MRC/EORTC ayant randomisé 1 477 patients entre juin 1996
et mars 2001 : 904 patients traités par radiothérapie, 573 par
carboplatine (AUC = 7). Les deux groupes étaient bien équilibrés. Avec une médiane de suivi de 4 ans, il n’existe en intention
de traiter aucune différence en termes de survie sans rechute
(figure 2). Néanmoins, même si un cycle unique de carboplatine
apparaît comme une alternative, il faudra s’assurer de l’absence
de rechute tardive avant d’en faire un standard…
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3 ans. Même si 4 EP reste une alternative, en France, dans les
TGNS, le standard reste 3 BEP suite aux résultats de l’essai contrôlé
du GETUG.
Place du curage
L’équipe de L. Bérard (abstract 4589) a, dans une étude rétrospective de 153 patients, retrouvé la présence de tératome dans
40 à 50 % des pièces histologiques de curage ganglionnaire, même
pour des maladies minimales, et recommande un curage dans tous
les cas où existent des anomalies radiologiques détectables.
Traitements des rechutes
C. Théodore et al. (abstract 4534) ont rapporté les résultats d’une
étude de phase II multicentrique de paclitaxel (175 mg/m2) et
d’oxaliplatine (130 mg/m2) chez 26 patients (16 réfractaires, 10 avec
multiples rechutes). Il faut relever une réponse partielle, et deux
patients en rémission à 13 et 23 mois après chirurgie de sauvetage.
Figure 2. Étude MRC/EORTC comparant radiothérapie et carboplatine
dans les séminomes de stade I. Courbe de survie sans récidive.
Dans le même registre, Aparicio (abstract 4518) a rapporté les
données préliminaires d’une expérience multicentrique espagnole
sur 300 patients présentant un séminome de stade I. Quatre-vingtseize patients (32 %) n’ayant pas de facteur de risque ont été simplement surveillés. Les autres, 125 sujets (42 %) avec une tumeur
de plus de 4 cm, 31 avec une atteinte du rete testis (10 %), 48
(16 %) avec les deux, ont reçu deux cycles de carboplatine à
21 jours d’intervalle (AUC 7). Avec un recul médian de 20 mois,
il a été constaté quatre rechutes (4,2 %) dans le groupe surveillance et cinq (2,4 %) dans le groupe traité, aucun décès.
Toutes les récidives étaient rétropéritonéales, avec une médiane
de 8 mois (4 à 19 mois).
Le même groupe espagnol (abstract 4530) a traité 71 patients
présentant un séminome de stade IIA/B avec une chimiothérapie
par 3 à 4 cycles à base de platine (EP : 62 patients, BEP :
9 patients). Avec un suivi médian de 46 mois, les survies sans
progression et globale étaient respectivement de 91 % (IC 95 % :
83-98 %) et de 98 % (IC 95 % : 89-100 %).
TGNS. Formes à bon pronostic
G.V. Kondagunta (abstract 4533) a repris les données du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) concernant le traitement par 4 EP des tumeurs germinales classées à bon pronostic
(séminomes et tumeurs non séminomateuses) selon la classification internationale (IGCCCG). Sur 291 patients, avec un recul
médian de 7,5 ans, 16 (5 %) sont décédés (7 d’autres causes). Sur
les 144 patients traités entre novembre 1982 et décembre 1990
(suivi médian : 12,9 ans), il n’a été constaté aucune récidive après
122
Séquelles à distance
Les autres présentations concernaient essentiellement les séquelles
à distance des traitements.
Il n’a pas été mis en évidence de différence notable entre les
groupes en ce qui concerne la sexualité dans une série de
1 224 patients norvégiens (abstract 4526) surveillés ou traités par
curage, chimiothérapie standard ou radiothérapie.
Pour la fertilité, dans une enquête également norvégienne (abstract
4527) par questionnaire portant sur 1 433 patients, dont 556 espéraient une paternité, 361 (65 %) ont eu un à sept enfants. Pour les
patients sans troubles de l’éjaculation, le taux actuel de paternité
avec 3 à 4 cycles de chimiothérapie standard à base de platine est
de 82 % à 15 ans ; il n’est que de 14 % en cas d’anéjaculation.
Seuls 12 patients (2 %) ont eu recours au sperme congelé pour y
parvenir. Au total, il n’y a pas de séquelles s’il n’y a pas de trouble
de l’éjaculation au curage avec les traitements habituels.
Par contre, pour les patients ayant eu un traitement intensifié, l’expérience allemande rapportée par Kollmansberger (abstract 4537)
montre que, après le traitement, seulement 48 % des patients se
montrent très satisfaits de leur sexualité, que 27 % ont une vie
sexuelle pauvre, avec un manque de libido dans 34 % des cas.
Seuls deux patients ont eu des enfants au décours…
CANCER DU REIN
Traitements ciblant VEGF, son récepteur
et d’autres récepteurs à tyrosine kinase
Fondé sur un rationnel biologique fort, trois études ont démontré
l’efficacité d’une inhibition ciblée du récepteur du VEGF et d’autres
récepteurs à tyrosine kinase dans les cancers du rein métastatiques,
ouvrant de nouvelles et importantes perspectives thérapeutiques.
VEGF et son récepteur représentent une cible privilégiée pour des
traitements spécifiques dans les cancers du rein. Chez les mutants
VHL, il existe une stabilisation de HIF-1, véritable “chef d’orchestre”
de gènes activés par l’hypoxie. Il se fixe notamment sur la région
régulée par l’hypoxie des gènes VEGF et PDGF, représentant la
base du traitement ciblé de molécules comme le SU 11248 et le
BAY 43-9006, qui ont pour substrat les tyrosine kinases des récepLa Lettre du Cancérologue - Volume XIII - no 3 - mai-juin 2004
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teurs de VEGF, PDGF et c-KIT. Dans la première communication, Motzer (abstract 4500) a présenté les résultats d’une étude
multicentrique de phase II ayant inclus 63 patients après échec d’une
première ligne utilisant une cytokine et traités par du SU 11248
oral à la dose de 50 mg par jour selon un schéma 4 semaines de
traitement/2 semaines sans traitement. Le SU 11248 est un inhibiteur de tyrosine kinase présentant une activité à la fois sur les
récepteurs de VEGF, de PDGF, de KIT et de FLT3. Ce traitement
s’est révélé être bien toléré et actif, avec un taux de réponse partielle (RECIST) de 33 % (plus 37 % de stabilisation supérieure
à 3 mois). Il faut également insister sur un temps médian jusqu’à
progression de 8,3 mois, particulièrement élevé en comparaison
des contrôles historiques du MSKCC publiés récemment (J Clin
Oncol 2004;22:454). “Pendant les 15 dernières années, j’ai
conduit plusieurs études sur le cancer du rein, mais aucune
d’entre elles n’a démontré ce degré d’activité avec un agent en
monothérapie”, a déclaré R.J. Motzer. Pour confirmer son intérêt thérapeutique, une étude de phase III doit comparer en première ligne métastatique le SU 11248 à l’interféron. La deuxième
communication (abstract 4501) concernait le BAY 43-9006 (sorafenib), un nouvel inhibiteur de RAF kinase et de VEGFR. Il a
été récemment démontré qu’il inhibait aussi d’autres cibles
(VEGFR, PDGFR ß, FLT-3, c-KIT). Cette étude avait pour but
de déterminer si le sorafenib inhibait la croissance de patients présentant une tumeur solide stable après un traitement de
12 semaines. Les patients étaient randomisés entre BAY 43-9006
et placebo. Un intérêt à la fois en termes de réponse, avec une
présentation nouvelle mieux adaptée (figure 3) aux traitements
ciblés, et en termes de durée de contrôle de la maladie a été souligné.
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poursuivi en cas de réponse ou de progression. Le taux de réponse
rapporté avec le bévacizumab seul étant de 10 %, l’hypothèse
statistique était d’obtenir un taux de réponse supérieur ou égal
à 20 %, avec une survie sans progression supérieure ou égale à
9 mois. Soixante-deux patients (68 % traités en première ligne)
ont été inclus (métastases pulmonaires 77 %, hépatiques 32 %,
osseuses 27 %, surrénaliennes 18 %, ganglionnaires 18 %).
Cinquante-sept patients (92 %) ont reçu au moins deux cycles
(8 semaines). Le taux de réponse objective a été de 21 % (58 patients
évaluables), avec, de plus, 45 % de stabilité ou de réponse mineure.
Avec une médiane de suivi de 11 mois (5 à 16 mois), la survie
sans progression à 6 mois et un an était respectivement de 67 %
et de 50 %. La tolérance a été globalement bonne. Les effets
secondaires ont été essentiellement de grade 1/2, cutanés (rash
89 %), digestifs (diarrhées 71 %, nausées-vomissements 32 %)
et une hypertension (27 %). Par contre, il faut relever seulement
5 % d’hémorragies de grade 3/4. Les auteurs ont conclu que cette
combinaison apparaît comme plus efficace que chacun des traitements utilisés seuls et comme étant l’un des traitements les plus
actifs et les mieux tolérés dans la prise en charge du cancer du
rein métastatique.
Si l’on résume les données de ces trois présentations, avec les
temps de survie sans progression rapportés s’ouvre une nouvelle
ère thérapeutique justifiant, dans un premier temps, confirmation
dans le cadre d’études de phase III.
Dans les prochaines années, il faudra s’attacher à essayer de
prolonger cette survie sans progression par de nouveaux essais
d’association de traitements ciblant spécifiquement les différents
récepteurs des voies de transmission du signal de prolifération et
de l’angiogenèse.
D’autres traitements ciblés en sont à des stades de développement plus précoces, comme le CCI-779, un inhibiteur de m-TOR
(abstract 4513), ou l’infliximab, anticorps monoclonal anti-TNF
(abstract 4514).
La thalidomide
Une étude randomisée américaine (abstract 4616) portant sur
353 patients a montré que l’addition de thalidomide (escalade de
dose de 200 mg/j à 1 000 mg/j maximum) à de l’interféron à faible
dose (1 000 000 unités x 2/j) augmente de façon modeste la survie
sans progression (3,8 mois versus 2,8 mois, p = 0,04), mais
pas la survie globale (10,8 mois versus 12,2 mois, p = 0,93). Elle
diminue par contre la qualité de vie.
Figure 3. Étude BAY 43-9006 dans les cancers du rein métastatiques.
Évaluation de la réponse.
P
O
U
R
E
N
S
A
V
O
I
R
P
L
U
S
…
Prostate
La troisième communication (abstract 4502) évaluait, dans un
essai de phase II, l’association du bévacizumab (10 mg/kg toutes
les deux semaines) et d’erlotinib (Tarceva®, 150 mg/j) dans des
cancers exclusivement à cellules claires, en première ou deuxième
ligne métastatique (après immunothérapie ou chimiothérapie). Une
évaluation était faite à la neuvième semaine, et le traitement était
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - no 3 - mai-juin 2004
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La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - no 3 - mai-juin 2004