mise au point Mise au point

9
mise au point
Mise au point
Le rationnel de la recher-
che préclinique sur l’effet
athéroprotecteur des estro-
gènes est fondé sur des
données épidémiologiques,
à savoir le fait que les
femmes sont protégées des
complications cliniques de
l’athérosclérose jusqu’à la
ménopause (1). Cependant
cette protection, probable-
ment due aux hormones
sexuelles, diminue pro-
gressivement dans les
années qui suivent la
ménopause. De plus, de
nombreuses études ont
clairement démontré l’effet
athéroprotecteur des estro-
gènes dans tous les
modèles animaux.
Dans un premier temps,
nous résumerons notre
compréhension de la
physiopathologie de l’athé-
rosclérose. Nous nous
focaliserons ensuite sur les
cibles reconnues des estro-
gènes dans la paroi artériel-
le : une cible classique qui
est l’endothélium, et une
cible plus récemment
caractérisée de la paroi
artérielle, les cellules du
système immunoinflam-
matoire. Enfin, nous porte-
rons notre attention sur ce
qu’il nous reste à comprende de l’athérosclé-
rose et quels mécanismes pourraient être res-
ponsables de l’absence d’effet de traitement
hormonal substitutif dans l’étude HERS (2).
Quelle est notre compréhension
actuelle de la physiopathologie
de l’athérosclérose ?
Les différentes étapes de la constitution de
la strie lipidique, et ultérieurement de la
plaque d’athérosclérose sont maintenant
bien connues (3) (figure 1).
La première étape est la
pénétration des lipopro-
téines athérogènes, en
particulier des lipopro-
téines de faible densité
(LDL) à travers la mono-
couche de cellules endo-
théliales. L’espace néo-
intimal est pauvre en
antioxydants par rapport
au compartiment plasma-
tique, et les LDL sont
modérément oxydées
dans l’espace sous-endo-
thélial. L’oxydation des
LDL représente probable-
ment une modification
nécessaire aux étapes
ultérieures. En effet, les
LDL oxydées induisent à
leur tour une activation de
l’endothélium, en parti-
culier l’expression de
molécules d’adhésion
pour les leucocytes
comme VCAM-1. Ces
molécules d’adhésion
sont nécessaires pour
ralentir les monocytes cir-
culants, les arrêter et per-
mettre leur migration
dans l’intima. Les mono-
cytes sont alors activés en
macrophages, ce qui
contribue probablement à
accroître l’oxydation des
LDL. Les LDL ainsi davantage oxydées
peuvent être reconnues par des récepteurs
éboueurs (scavenger récepteurs) présents
sur ces macrophages.
Un grand nombre de chimiokines et de
cytokines sont probablement impliquées
dans le contrôle de ce trafic macropha-
gique. Le nettoyage efficace de l’intima
Cibles vasculaires de l’effet vasculoprotecteur
des estrogènes
J.F. Arnal, P. Gourdy, R. Elhage, D. Darblade, J. Rami, F. Bayard*
Deux isoformes du récepteur des estrogènes (alpha et bêta)
ont été identifiées dans les cellules de la paroi vasculaire,
et une hétérogénéité de leur expression en fonction des espèces
animales, des lits vasculaires et du sexe a été rapportée. Les
cibles des estrogènes paraissent donc nombreuses et leur
importance respective reste à déterminer. L’endothélium semble
être une cible importante de l’estradiol parce que cette hormo-
ne potentialise la relaxation endothélium-dépendante via une
augmentation de la biodisponibilité du monoxyde d’azote
(NO) favorisant ainsi l’effet bénéfique du NO comme la vaso-
relaxation et l’inhibition de l’agrégation plaquettaire.
L’estradiol prévient aussi l’apoptose des cellules endothéliales et
accélère la régénération endothéliale, favorisant ainsi la cica-
trisation vasculaire. Les estrogènes préviennent la constitution
des stries lipidiques dans tous les modèles animaux d’athéro-
sclérose. Dans le modèle de souris déficientes en apolipopro-
téine E, l’estradiol prévient le dépôt lipidique au niveau de la
paroi artérielle par l’intermédiaire de mécanismes indépen-
dants du NO. De façon intéressante dans ce modèle, le systè-
me immunitaire paraît jouer un rôle clé, car l’effet athéropro-
tecteur de l’estradiol disparaît chez des souris déficientes en
lymphocytes T et B. Ainsi, le système immuno-inflammatoire
paraît être aussi une cible importante des estrogènes dans la
paroi vasculaire. Une meilleure compréhension des méca-
nismes de l’action des estrogènes sur la paroi normale et athé-
romateuse devrait aider à optimiser la prévention des maladies
cardiovasculaires après la ménopause.
* INSERM U397 et physiologie médicale, CHU
Rangueil, Toulouse.
Publié dans Métabolismes-Hormones-Nutrition n° 4 - août 2000

10
mise au point
Act. Méd. Int. - Hypertension (12), n°12, décembre 2000 - (13), n° 1, janvier 2001
Mise au point
par les macrophages prévient ainsi l’accu-
mulation des LDL oxydées. Si les LDL
oxydées s’accumulent dans des macro-
phages, elles deviennent progressivement
des cellules spumeuses. L’accumulation
de cellules spumeuses dans la néo-intima
constitue progressivement la strie lipi-
dique, initialement surtout composée de
cellules spumeuses. Au fur et à mesure
que la taille de la strie lipidique s’accroît,
les cellules situées dans le centre meurent
et des lipides oxydés sont ainsi relargués.
La strie lipidique, qu’elle soit métabolique
ou inflammatoire, est ainsi une maladie
des grosses artères qui tend à être limitée
par une réaction cicatricielle des cellules
musculaires lisses de la média qui migrent
dans l’intima et sécrètent du collagène. La
stabilité de la plaque paraît donc très
dépendante de la solidité de la chape
fibromusculaire. Des phénomènes sur-
viennent très tôt au cours de la vie, déce-
lés dès l’enfance, et progressent tout au
long de la vie. Tous les facteurs de risque
cardiovasculaire, comme l’hypercho-
lestérolémie, l’hypertension artérielle, le
diabète ou le tabagisme, contribuent à
accélérer ces processus.
Les études cliniques et expérimentales ont
démontré ques les estrogènes augmentent
le HDL-cholestérol et diminuent le LDL-
cholestérol, améliorant ainsi le profil lipi-
dique. Cependant, le dépôt lipidique dans
des modèles expérimentaux d’athérosclé-
rose peut être parfaitement prévenu,
même en l’absence de variation du cho-
lestérol circulant. Ainsi, seulement une
faible partie de l’effet vasculoprotecteur
des estrogènes peut être attribuée à l’amé-
lioration du profil lipidique. De façon
concordante, plusieurs études récentes
suggèrent fortement un effet direct des
estrogènes sur les cellules de la paroi arté-
rielle. Deux isoformes des récepteurs
estrogènes (alpha et bêta) ont été identi-
fiées dans les cellules de la paroi artériel-
le et une hétérogénéité de leur expression
en fonction des espèces animales, des lits
vasculaires et du sexe a été rapportée (4).
Les estrogènes peuvent ainsi directement
influencer la physiologie vasculaire à tra-
vers des mécanismes génomiques et des
mécanismes non génomiques des effets à
court terme. Ainsi, les cibles des estro-
gènes sont nombreuses mais leur impor-
tance respective reste à déterminer.
Effet des estrogènes
sur l’endothélium
L’endothélium est maintenant reconnu
comme jouant un rôle crucial dans la phy-
siologie de la circulation. Cette mono-
couche cellulaire occupe une position
stratégique à l’interface entre le sang cir-
culant et la paroi artérielle (5). De ce fait,
l’endothélium a de multiples fonctions : il
est impliqué dans la régulation de la coa-
gulation, dans l’adhésion des leucocytes
au cours de l’inflammation dans le tonus
vasculaire, dans la croissance des cellules
musculaires lisses et il joue également un
rôle de barrière pour les lipides et les solu-
tés circulants. Enfin, des anomalies de
l’endothélium paraissent jouer un rôle
majeur dans la pathogenèse de l’athéro-
sclérose.
Il y a vingt ans, R. Furchgott, utilisant un
modèle assez simple consistant à mesurer
la tension développée par un anneau arté-
riel, a découvert que l’endothélium pro-
duisait un facteur relaxant (6). Si l’endo-
thélium est intact, la noradrénaline induit
une contraction, tandis que l’adjonction
d’acétylcholine induit une relaxation des
cellules musculaires lisses vasculaires. En
revanche, après destruction sélective de
l’endothélium, la noradrénaline exerce de
façon identique son effet constricteur tan-
dis que l’acétylcholine n’induit plus de
relaxation, mais au contraire un surcroît
de vasoconstriction (du fait de la présence
de récepteurs muscariniques sur les cel-
lules musculaires lisses). Cette expérience
Media
Intima
LDL
LDLox
Endothélium
Flux sanguin
Cellules musculaires lisses
Monocyte
Macrophage Strie
lipidique
Lymphocyte
Chape fibro-
musculaire
Figure 1. Constitution de la strie lipidique, puis de la plaque d’athérosclérose.

11
mise au point
Mise au point
démontre le rôle clé de l’endothélium
dans la vasomotricité du fait de la généra-
tion de monoxyde d’azote (NO) ; R.
Furchgott a reçu le prix Nobel pour cette
découverte il y a deux ans. Il est mainte-
nant largement accepté que la génération
de NO contribue au rôle protecteur de
l’endothélium, étant donné que ce messa-
ger radicalaire inhibe l’agrégation pla-
quettaire et relaxe les cellules musculaires
lisses sous-jacentes (7). À la fin des
années 1980, Gisclard et al. ont démontré
que l’estradiol induit la potentialisation du
NO d’origine endothéliale dans l’artère
fémorale de lapin (8). Nous avons observé
un effet similaire de l’endothélium au
niveau de l’aorte du rat.
Quel est le mécanisme de cette
relaxation accrue ?
Il y a quelques années, nous avons explo-
ré ces mécanismes dans des cellules endo-
théliales en culture. De façon surprenante,
nous avons trouvé que la production tota-
le de NO n’était pas augmentée en répon-
se à l’estradiol (9). En revanche, la demi-
vie de NO était augmentée après traite-
ment au long cours, par un estrogène, des
cellules endothéliales. Nous avons montré
que cette augmentation de la biodisponi-
bilité du NO est due à une diminution de
la production endothéliale d’anion super-
oxyde, étant donné que cette espèce radi-
calaire de l’oxygène est le principal inac-
tivateur de NO. Ainsi, l’estradiol induit, à
travers l’activation d’un récepteur des
estrogènes, une baisse de la production
d’anion superoxyde et diminue la dégra-
dation de NO (9). Ainsi, les effets béné-
fiques du NO (vasodilatation et inhibition
de l’agrégation plaquettaire) sont poten-
tialisés sous l’effet des estrogènes.
L’ importance de l’intégrité de l’endothé-
lium a été initialement démontrée par le
fait que, chez des animaux hypercholesté-
rolémiques, un traumatisme intimal (à
l’aide d’un ballonnet endovasculaire) pro-
voque une accélération des lésions d’athé-
rosclérose. Bien que des études ultérieures
aient démontré la présence de l’endothé-
lium au niveau des lésions d’athérosclérose,
il est probable que les contraintes méca-
niques (flux sanguin turbulent) et/ou
immunoinflammatoires contribuent aux
altérations morphologiques et fonction-
nelles de l’endothélium ainsi qu’à sa
sénescence (5). La longueur des télomères
est d’ailleurs diminuée au niveau des cel-
lules de l’arbre artériel, sujettes à ces
stress hémodynamiques et à l’athérosclé-
rose, démontrant un turn-over accéléré des
cellules au niveau de ces sites (10). Une
diminution des contraintes de cisaillement
qui, par certains aspects, mime le flux
sanguin turbulent, favorise d’ailleurs
l’apoptose (mort cellulaire programmée)
des cellules endothéliales en culture (11,
12). En réponse au facteur de nécrose tumo-
rale (TNF), une cytokine relarguée par les
macrophages, les cellules endothéliales
tombent aussi en apoptose. Cet effet peut
être partiellement prévenu par l’estradiol.
En outre, l’estradiol accélère la régénéra-
tion endothéliale après une agression.
Nous avons récemment développé un
nouveau modèle d’agression de la caroti-
de chez la souris, permettant de détruire
l’endothélium et d’étudier ensuite précisé-
ment la vitesse de réendothélialisation. Ce
modèle nous a permis de montrer que
l’estradiol accélère la réendothélialisation
chez la souris, et que le récepteur des estro-
gènes alpha (et non bêta) était responsable
de cet effet vasculoprotecteur (13).
Ces observations suggèrent que la capacité
de l’endothélium à maintenir une mono-
couche cellulaire fonctionnelle pourrait
avoir une importance cruciale dans la pré-
vention de l’athérosclérose et de ses com-
plications. Au niveau de l’endothélium,
l’estradiol favorise plusieurs effets béné-
fiques qui, probablement, contribuent à
protéger la paroi artérielle. Cependant, ces
études concernent seulement l’endothé-
lium et, pour explorer l’effet athéroprotec-
teur de l’estradiol, des modèles intégrés
sont nécessaires (cf. infra). Finalement,
une dysfonction endothéliale (anomalie
de la vasodilatation endothélium-dépen-
dante) survient dans les artères athéroma-
Strie lipidique
puis plaque d'athérosclérose =
endpoint évalué
dans les modèles
expérimentaux
Événements
cliniques
=
évalués
par les
études cliniques
Thrombus
Lumière
Rupture
de la plaque
Figure 2. La strie lipidique puis la plaque d’athérosclérose sont les paramètres évalués dans les modèles expé-
rimentaux, tandis que la rupture de la plaque et la thrombose artérielle sont les principaux événements étu-
diés en clinique.

12
mise au point
Act. Méd. Int. - Hypertension (12), n°12, décembre 2000 - (13), n° 1, janvier 2001
Mise au point
teuses et favorise probablement la surve-
nue d’accidents cardiovasculaires. Les
estrogènes préviennent et peuvent même
enrayer cette dysfonction endothéliale.
Enfin, dans un modèle de singe rendu
hypercholestérolémique, l’effet bénéfique
des estrogènes n’est pas altéré par la coad-
ministration de progestérone naturelle,
mais est aboli par la coadministration de
médroxyprogestérone (14), progestatif
utilisé dans l’étude HERS. Cette étude
démontre clairement que le choix du pro-
gestatif éventuellement associé au traite-
ment estrogénique n’est pas anodin.
Effet des estrogènes
sur l’athérosclérose
Les chercheurs ont longtemps modélisé
l’athérosclérose en soumettant des singes,
des cochons ou des lapins à un régime
hyperlipidique. Les estrogènes prévien-
nent le développement du dépôt lipidique
artériel dans tous les modèles animaux
étudiés à ce jour. Cependant, ces espèces
animales ne permettent pas d’étudier les
mécanismes moléculaires responsables de
cet effet athéroprotecteur. Récemment,
des souris transgéniques chez lesquelles
un gène particulier a été invalidé ont été
développées. Ces souris représentent de
nouveaux modèles animaux permettant
d’évaluer le rôle de l’expression de diffé-
rents gènes en physiologie et dans diffé-
rents processus physiopathologiques (15).
Ils donnent l’occasion unique d’explorer
in vivo, et à l’échelle moléculaire, les
mécanismes par lesquels les estrogènes
influencent la physiologie de la paroi arté-
rielle et la protègent de l’athérosclérose.
L’apolipoprotéine E est le ligand du récep-
teur des chylomicrons, des remnants de
chylomicrons et des LDL. Chez l’homme,
une mutation de l’apolipoprotéine E est
associée à une hyperlipidémie familiale de
type III. Les souris déficientes en apolipo-
protéine E ont été générées et ont une
hypercholestérolémie endogène en régime
normal (cinq fois supérieure à celle des
souris témoins) (16, 17).Ces souris
hypercholestérolémiques développent des
stries lipidiques au niveau du sinus aor-
tique en quelques mois et sont actuelle-
ment le modèle d’athérosclérose le plus
utilisé. Ce modèle nous a permis de mon-
trer que l’estradiol prévient le dépôt lipi-
dique qui est ainsi quatre fois moins abon-
dant chez les souris traitées par l’estradiol
que celui des souris castrées recevant le
placebo (18).
L’augmentation de la biodisponibilité du
NO contribue-t-elle à cet effet athéropro-
tecteur des estrogènes ? Grâce à l’utilisa-
tion d’inhibiteurs de l’activité des NO-
synthases, nous avons montré que l’inhi-
bition de la production de NO n’altère en
rien l’effet protecteur des estrogènes (19).
Ainsi, le NO ne médie pas la prévention
du dépôt lipidique par les estrogènes dans
ce modèle. Le rôle du système immuno-
inflammatoire dans la constitution et la
progression de la strie lipidique a été
exploré ces dernières années par plusieurs
équipes. L’accumulation des monocytes
macrophages est un mécanisme clé de la
constitution des stries lipidiques (20) et le
système immunitaire favorise ce proces-
sus (21). Nous avons récemment étudié le
rôle du système immunitaire en utilisant
des souris déficientes à la fois en apoli-
protéine E et en lymphocytes T et B (par
invalidation de la recombinase activator
gene 2 : RAG2) (22). Nous avons pu
démontrer que le système immunitaire est
absolument nécessaire à l’effet athéropro-
tecteur des estrogènes, étant donné que
l’estradiol est inefficace chez les souris
doublement déficientes. C’est la première
démonstration de l’implication du systè-
me immunitaire dans l’effet athéroprotec-
teur des estrogènes. Ainsi, la modulation
du système immunitaire représente un
nouveau mécanisme d’athéroprotection.
Limites des modèles
expérimentaux d’athérosclérose
Jusqu’à présent, nous nous sommes princi-
palement focalisés sur la constitution de la
strie lipidique qui évolue vers la plaque
d’athérosclérose, dont la stabilité dépend de
la chape fibromusculaire qui encercle le
cercle lipidique. La plupart d’entre nous ont,
au niveau de leurs artères, des plaques quies-
centes qui sont totalement asymptomatiques
(figure 2). La rupture des plaques est en fait
la principale complication de l’athérosclé-
rose qui conduit aux accidents cardiovas-
culaires. La rupture de plaque est due à la
rupture de la chape fibromusculaire
conduisant à l’exposition du cœur lipi-
dique qui est thrombogène. La thrombose
provoque une ischémie aiguë du paren-
chyme d’aval (figure 2). Ainsi, l’étendue
de la thrombose d’une artère coronaire déter-
minera les conséquences cliniques allant de
l’angor instable à l’infarctus du myocarde.
Une question clé de la compréhension de
l’athérosclérose est le mécanisme de stabili-
sation de la plaque. La stabilité de la plaque
dépend de sa composition (rapport entre les
cellules musculaires lisses et la matrice
extracellulaire sur la taille du cœur lipidique)
et d’autres facteurs comme les contraintes
mécaniques, l’inflammation et la digestion
de la matrice extracellulaire par les métallo-
protéases, l’apoptose des cellules muscu-
laires lisses et, enfin, le spasme artériel favo-
risé par la dysfonction endothéliale. Ce que
nous ignorons (ou que nous comprenons
mal), c’est les rôles respectifs de ces diffé-
rents facteurs dans le processus de rupture de
plaque et l’effet des traitements sur ces pro-
cessus. C’est en grande partie dû à l’absence
de modèles animaux de rupture de plaque.
De nombreux chercheurs supposent qu’il
existe un continuum entre le dépôt lipidique
(il peut être évalué dans les modèles animaux
d’athérosclérose) et la rupture de plaque (qui
est évaluée dans les études cliniques).
Cependant, ce n’est pas certain, et des dis-
cordances entre ces deux processus pour-

13
mise au point
Mise au point
raient exister en réponse à certains traite-
ments. Par exemple, d’une part, tous les
modèles animaux ont très clairement mis en
évidence l’effet athéroprotecteur des estro-
gènes et, d’autre part, le traitement hormonal
substitutif qui tend à accroître les accidents
cardiovasculaires au cours de la première
année. Une déstabilisation de la plaque pro-
voquée par les estrogènes pourrait expliquer
les résultats de l’étude HERS (2).
Conclusion
Ces données discordantes sur les effets
des estrogènes dans l’athérosclérose ren-
dent difficile la décision de traiter ou non
les femmes après la ménopause. Une solu-
tion pour résoudre cet important problème
de santé publique consiste à améliorer
notre compréhension des mécanismes des
effets vasculaires des estrogènes sur les
différents stades de l’athérosclérose. Le
système immunoinflammatoire paraît une
cible importante des estrogènes, mais cet
effet pourrait être complexe et ambigu. En
effet, les estrogènes diminuent un certain
nombre de marqueurs de l’inflammation
mais en augmentent d’autres, comme la
C-reactive protéine (23), récemment
reconnue comme un facteur prédicteur
majeur d’accidents cardiovasculaires (24).
Une meilleure compréhension des effets
des estrogènes sur les populations du sys-
tème immunoinflammatoire impliquées
dans les différentes étapes de l’athérosclé-
rose est donc urgente.
Références bibliographiques
1. Arnal JF, Elhage R, Maret A et al.
Estrogènes et athérosclérose : données
récentes et perspectives. Med Sci 1999 ; 15 :
212-8.
2. Hulley S, Grady D, Bush T et al.
Randomized trial of estrogen plus progestin for
secondary prevention of coronary heart disea-
se in postmenopausal women. JAMA 1998 ;
280 : 605-13.
3**. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory
disease. N Engl J Med 1999 ; 340 : 115-25.
4. Couse J, Korach K. Estrogen receptor null
mice : what have we learned and where will
they lead us ? Endocrine Rev 1999 ; 20 : 358-
417.
5*. Traub O, Berck B. Laminar shear stress.
Mechanisms by which endothelial cells trans-
duce an atheroprotective force. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1998 ; 18 : 577-85.
6. Furchgott RF, Zawadski JV. The obligatory
role of endothelial cells in the relaxation of
arterial smooth muscle by acetylcholine.
Nature 1980 ; 225 : 373-6.
7. Arnal JF; Dinh-Xuan A, Darblade B et al.
Endothelial NO synthase in physiology and
pathology. Cell Mol Life Sci 1999 ; 55 : 1078-
87.
8. Gisclard V, Miller VM; Vanhoutte P. Effect of
17ß-estradiol on endothelium-dependent res-
ponses in the rabbit. J Pharmacol Exp Ther
1988 : 244 ; 19-22.
9. Arnal JF, Clamens S, Pechet C et al.
Ethinylestradiol does not enhance the expres-
sion of nitric oxyde synthase in bovine aortic
endothelial cells but increases the release of
bioactive nitric oxyde by inhibiting superoxyde
anion production. Proc Natl Acad Sci USA
1996 ; 93 : 4108-13.
10. Chang E, Harley CB. Telomere length and
replicative aging in human vascular tissues.
Proc Natl Acad Sci USA 1995 : 92 : 1190-4.
11. Kaiser D, Freyberg MA, Friel P. Lack of
hemodynamic forces triggers apoptosis in vas-
cular endothelial cells. Biochem Biophys Res
Commun 1997 ; 231 : 586-90.
12. Dimmler S, Hermann C, Galle J, Zeiher A.
Upregulation of superoxide dismutase and
nitric oxude synthase mediates the apoptosis-
suppressive effects of shear stress on endothe-
lial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999 ;
19 : 656-64.
13. Brouchet L, Krust A, Dupont S et al.
Estradiol accelerates reendothelialization in
mouse carotid artery through
α -, but not ß,
estrogen receptor circulation (sous presse).
144. Miyigawa K, Rosch J, Stanczyk F,
Hermsmeyer K. Medroxyprogesterone inter-
feres with ovarian steroid protection against
coronary vasospasm. Nature Med 1997 ; 3 :
324-7.
15**. Smithies O, Meada N. Gene targeting
approaches to complex genetic diseases : athe-
rosclerosis and essential hypertension. Proc
Natl Acad Sci USA 1995 ; 92 : 5266-72.
16. Plump AS, Smith JD, Hayek T. Severe
hypercholesterolemia and atherosclerosis in
apolipoprotein E-deficient mice created by
homologous recombination in ES cells. Cell
1992 ; 71 : 343-53.
17. Zhang SH, Reddick RL, Piedrahita JA,
Maeda N. Spontaneous hypercholesterolemia
and arterial lesions in mice lacking apolipo-
protein E. Science 1992 ; 258 : 468-71.
18. Elhage R, Arnal JF, Pierragi MT et al.
Estradiol-17ß prevents fatty streak formation in
apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1997 ; 17 : 2679-84.
19. Elhage R, Bayard F, Richard V et al. The
prevention of fatty streak formation of 17ß-
estradiol is not mediated by the production of
nitric oxide in apolipoprotein E-deficient mice.
Circulation 1997 ; 96 : 3048-52.
20**. Smith JD, Trogan E, Ginsberg M et al.
Decreased atherosclerosis in mice deficient in
both macrophage colony-stimulating factor
(op) and apolipoprotein E. Proc Natl Acad Sci
USA 1995 ; 92 : 3264-8.
21. Dansky H, Charlton S, McGee Harper M,
Smith J. T and B lymphocytes play a minor role
in atherosclerotic plaque formation in the apo-
lipoprotein E-deficient mouse. Proc Natl Acad
Sci USA 1997 ; 94 : 4642-6.
22*. Elhage R, Clamens S, Besnard S et al.
Loss of the atheroprotective effect of estradiol
in immunodeficient mice. Endocrinology
2000 ; 141 : 462-4.
23. Ridker P, Hennekens C, Rifai N et al.
Hormone replacement therapy and increased
plasma concentration of C-reactive protein.
Circulation 1999 ; 100 : 713-6.
24. Ridker P, Hennekens C, Buring J, Rifai N.
C-reactive protein and other markers of
inflammation in the prediction of cardiovascu-
lar disease in women. N Engl J Med 2000 ;
342 : 836-43.
Nota : Les références importantes sont
marquées d’un astérisque et les références
indispensables de deux astérisques.
Imprimé en France - Differdange S.A.
95110 Sannois -
Dépôt légal 1er trimestre 2001 -
© janvier 1989 - Médica-Press
International