M i s e a u ... Cibles vasculaires

Mise au point
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e rationnel de la recherche préclinique
sur l’effet athéroprotecteur des estro-
gènes est fondé sur des données épidémiolo-
giques, à savoir le fait que les femmes sont
protégées des complications cliniques de
l’athérosclérose jusqu’à la ménopause (1).
Cependant cette protection, probablement
due aux hormones sexuelles, diminue pro-
gressivement dans les années qui suivent la
ménopause. De plus, de nombreuses études
ont clairement démontré l’effet athéropro-
tecteur des estrogènes dans tous les
modèles animaux.
Dans un premier temps, nous résumerons
notre compréhension de la physiopatho-
logie de l’athérosclérose. Nous nous foca-
liserons ensuite sur les cibles reconnues des
estrogènes dans la paroi artérielle : une
cible classique qui est l’endothélium, et une
cible plus récemment caractérisée de la
paroi artérielle, les cellules du système
immuno-inflammatoire. Enfin, nous porte-
rons notre attention sur ce qu’il nous reste
à comprende de l’athérosclérose et quels
mécanismes pourraient être responsables
de l’absence d’effet de traitement hormonal
substitutif dans l’étude HERS (2).
Quelle est notre compréhension
actuelle de la physiopathologie
de l’athérosclérose ?
Les différentes étapes de la constitution de
la strie lipidique, et ultérieurement de la
plaque d’athérosclérose sont maintenant
bien connues (3) (figure 1). La première
étape est la pénétration des lipoprotéines
athérogènes, en particulier des lipopro-
téines de faible densité (LDL) à travers la
monocouche de cellules endothéliales.
L’espace néo-intimal est pauvre en antioxy-
dants par rapport au compartiment plasma-
tique, et les LDL sont modérément oxydées
dans l’espace sous-endothélial. L’oxy-
dation des LDL représente probablement
une modification nécessaire aux étapes
ultérieures. En effet, les LDL oxydées
Cibles vasculaires
de l’effet vasculoprotecteur
des estrogènes
J.F. Arnal, P. Gourdy, R. Elhage, D. Darblade, J. Rami, F. Bayard*
132
* INSERM U397 et physiologie médicale, CHU Rangueil, Toulouse.
✎Deux isoformes du récepteur des
estrogènes (alpha et bêta) ont été
identifiées dans les cellules de la
paroi vasculaire, et une hétérogé-
néité de leur expression en fonction
des espèces animales, des lits vas-
culaires et du sexe a été rapportée.
✎Les cibles des estrogènes
paraissent donc nombreuses et leur
importance respective reste à
déterminer.
✎L’endothélium semble être une
cible importante de l’estradiol
parce que cette hormone poten-
tialise la relaxation endothélium-
dépendante via une augmentation
de la biodisponibilité du monoxyde
d’azote (NO) favorisant ainsi l’ef-
fet bénéfique du NO comme la
vasorelaxation et l’inhibition de
l’agrégation plaquettaire.
✎L’estradiol prévient aussi
l’apoptose des cellules endothé-
liales et accélère la régénération
endothéliale, favorisant ainsi la
cicatrisation vasculaire.
✎Les estrogènes préviennent la
constitution des stries lipidiques
dans tous les modèles animaux
d’athérosclérose.
✎Dans le modèle de souris défi-
cientes en apolipoprotéine E, l’es-
tradiol prévient le dépôt lipidique
au niveau de la paroi artérielle par
l’intermédiaire de mécanismes
indépendants du NO. De façon
intéressante dans ce modèle, le sys-
tème immunitaire paraît jouer un
rôle clé, car l’effet athéroprotecteur
de l’estradiol disparaît chez des
souris déficientes en lymphocytes T
et B. Ainsi, le système immuno-
inflammatoire paraît être aussi une
cible importante des estrogènes
dans la paroi vasculaire.
✎Une meilleure compréhension
des mécanismes de l’action des
estrogènes sur la paroi normale et
athéromateuse devrait aider à opti-
miser la prévention des maladies
cardiovasculaires après la méno-
pause.
L

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induisent à leur tour une activation de l’en-
dothélium, en particulier l’expression de
molécules d’adhésion pour les leucocytes
comme VCAM-1. Ces molécules d’adhé-
sion sont nécessaires pour ralentir les
monocytes circulants, les arrêter et per-
mettre leur migration dans l’intima. Les
monocytes sont alors activés en macro-
phages, ce qui contribue probablement à
accroître l’oxydation des LDL. Les LDL
ainsi davantage oxydées peuvent être
reconnues par des récepteurs éboueurs
(scavenger récepteurs) présents sur ces
macrophages.
Un grand nombre de chimiokines et de
cytokines sont probablement impliquées
dans le contrôle de ce trafic macropha-
gique. Le nettoyage efficace de l’intima par
les macrophages prévient ainsi l’accumula-
tion des LDL oxydées. Si les LDL oxydées
s’accumulent dans des macrophages, elles
deviennent progressivement des cellules
spumeuses. L’accumulation de cellules
spumeuses dans la néo-intima constitue
progressivement la strie lipidique, initiale-
ment surtout composée de cellules spu-
meuses. Au fur et à mesure que la taille de
la strie lipidique s’accroît, les cellules
situées dans le centre meurent et des lipides
oxydés sont ainsi relargués. La strie lipi-
dique, qu’elle soit métabolique ou inflam-
matoire, est ainsi une maladie des grosses
artères qui tend à être limitée par une réac-
tion cicatricielle des cellules musculaires
lisses de la média qui migrent dans l’intima
et sécrètent du collagène. La stabilité de la
plaque paraît donc très dépendante de la
solidité de la chape fibromusculaire. Des
phénomènes surviennent très tôt au cours
de la vie, décelés dès l’enfance, et progres-
sent tout au long de la vie. Tous les facteurs
de risque cardiovasculaire, comme l’hyper-
cholestérolémie, l’hypertension artérielle,
le diabète ou le tabagisme, contribuent à
accélérer ces processus.
Les études cliniques et expérimentales ont
démontré ques les estrogènes augmentent
le HDL-cholestérol et diminuent le LDL-
cholestérol, améliorant ainsi le profil lipi-
dique. Cependant, le dépôt lipidique dans
des modèles expérimentaux d’athérosclé-
rose peut être parfaitement prévenu, même
en l’absence de variation du cholestérol
circulant. Ainsi, seulement une faible partie
de l’effet vasculoprotecteur des estrogènes
peut être attribuée à l’amélioration du pro-
fil lipidique. De façon concordante, plu-
sieurs études récentes suggèrent fortement
un effet direct des estrogènes sur les cel-
lules de la paroi artérielle. Deux isoformes
des récepteurs estrogènes (alpha et bêta)
ont été identifiées dans les cellules de la
paroi artérielle et une hétérogénéité de leur
expression en fonction des espèces ani-
males, des lits vasculaires et du sexe a été
rapportée (4). Les estrogènes peuvent ainsi
directement influencer la physiologie vas-
culaire à travers des mécanismes géno-
miques et des mécanismes non génomiques
des effets à court terme. Ainsi, les cibles
des estrogènes sont nombreuses mais leur
importance respective reste à déterminer.
Effet des estrogènes
sur l’endothélium
L’endothélium est maintenant reconnu
comme jouant un rôle crucial dans la phy-
siologie de la circulation. Cette mono-
couche cellulaire occupe une position stra-
tégique à l’interface entre le sang circulant
et la paroi artérielle (5). De ce fait, l’endo-
thélium a de multiples fonctions : il est
impliqué dans la régulation de la coagula-
tion, dans l’adhésion des leucocytes au
cours de l’inflammation dans le tonus vas-
culaire, dans la croissance des cellules
musculaires lisses et il joue également un
rôle de barrière pour les lipides et les solu-
tés circulants. Enfin, des anomalies de l’en-
dothélium paraissent jouer un rôle majeur
dans la pathogenèse de l’athérosclérose.
Il y a vingt ans, R. Furchgott, utilisant un
modèle assez simple consistant à mesurer
la tension développée par un anneau arté-
riel, a découvert que l’endothélium produi-
sait un facteur relaxant (6). Si l’endothé-
133
Figure 1. Constitution de la strie lipidique, puis de la plaque d’athérosclérose.

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lium est intact, la noradrénaline induit une
contraction, tandis que l’adjonction d’acé-
tylcholine induit une relaxation des cellules
musculaires lisses vasculaires. En
revanche, après destruction sélective de
l’endothélium, la noradrénaline exerce de
façon identique son effet constricteur tan-
dis que l’acétylcholine n’induit plus de
relaxation, mais au contraire un surcroît de
vasoconstriction (du fait de la présence de
récepteurs muscariniques sur les cellules
musculaires lisses). Cette expérience
démontre le rôle clé de l’endothélium dans
la vasomotricité du fait de la génération de
monoxyde d’azote (NO) ; R. Furchgott a
reçu le prix Nobel pour cette découverte il
y a deux ans. Il est maintenant largement
accepté que la génération de NO contribue
au rôle protecteur de l’endothélium, étant
donné que ce messager radicalaire inhibe
l’agrégation plaquettaire et relaxe les cel-
lules musculaires lisses sous-jacentes (7).
À la fin des années 1980, Gisclard et al. ont
démontré que l’estradiol induit la potentia-
lisation du NO d’origine endothéliale dans
l’artère fémorale de lapin (8). Nous avons
observé un effet similaire de l’endothélium
au niveau de l’aorte du rat.
Quel est le mécanisme de cette relaxation
accrue ?
Il y a quelques années, nous avons exploré
ces mécanismes dans des cellules endothé-
liales en culture. De façon surprenante, nous
avons trouvé que la production totale de NO
n’était pas augmentée en réponse à l’estra-
diol (9). En revanche, la demi-vie de NO
était augmentée après traitement au long
cours par un estrogène, des cellules endothé-
liales. Nous avons montré que cette augmen-
tation de la biodisponibilité du NO est due à
une diminution de la production endothélia-
le d’anion superoxyde, étant donné que cette
espèce radicalaire de l’oxygène est le princi-
pal inactivateur de NO. Ainsi, l’estradiol
induit, à travers l’activation d’un récepteur
des estrogènes, une baisse de la production
d’anion superoxyde et diminue la dégrada-
tion de NO (9). Ainsi, les effets bénéfiques
du NO (vasodilatation et inhibition de l’agré-
gation plaquettaire) sont potentialisés sous
l’effet des estrogènes.
L’importance de l’intégrité de l’endothé-
lium a été initialement démontrée par le
fait que, chez des animaux hypercholesté-
rolémiques, un traumatisme intimal (à l’ai-
de d’un ballonnet endovasculaire) pro-
voque une accélération des lésions d’athé-
rosclérose. Bien que des études ultérieures
aient démontré la présence de l’endothé-
lium au niveau des lésions d’athéroscléro-
se, il est probable que les contraintes méca-
niques (flux sanguin turbulent) et/ou
immuno-inflammatoires contribuent aux
altérations morphologiques et fonction-
nelles de l’endothélium ainsi qu’à sa sénes-
cence (5). La longueur des télomères est
d’ailleurs diminuée au niveau des cellules
de l’arbre artériel, sujettes à ces stress
hémodynamiques et à l’athérosclérose,
démontrant un turn-over accéléré des cel-
lules au niveau de ces sites (10). Une dimi-
nution des contraintes de cisaillement qui,
par certains aspects, mime le flux sanguin
turbulent, favorise d’ailleurs l’apoptose
(mort cellulaire programmée) des cellules
endothéliales en culture (11, 12). En répon-
se au facteur de nécrose tumorale (TNF),
une cytokine relarguée par les macro-
phages, les cellules endothéliales tombent
aussi en apoptose. Cet effet peut être par-
tiellement prévenu par l’estradiol.
En outre, l’estradiol accélère la régénéra-
tion endothéliale après une agression. Nous
avons récemment développé un nouveau
modèle d’agression de la carotide chez la
souris, permettant de détruire l’endothé-
lium et d’étudier ensuite précisément la
vitesse de réendothélialisation. Ce modèle
nous a permis de montrer que l’estradiol
accélère la réendothélialisation chez la sou-
ris, et que le récepteur des estrogènes alpha
(et non bêta) était responsable de cet effet
vasculoprotecteur (13).
Ces observations suggèrent que la capacité
de l’endothélium à maintenir une mono-
couche cellulaire fonctionnelle pourrait
avoir une importance cruciale dans la pré-
vention de l’athérosclérose et de ses com-
plications. Au niveau de l’endothélium,
l’estradiol favorise plusieurs effets béné-
fiques qui, probablement, contribuent à pro-
téger la paroi artérielle. Cependant, ces
études concernent seulement l’endothélium
et, pour explorer l’effet athéroprotecteur de
l’estradiol, des modèles intégrés sont néces-
saires (cf. infra). Finalement, une dysfonc-
tion endothéliale (anomalie de la vasodila-
tation endothélium-dépendante) survient
dans les artères athéromateuses et favorise
probablement la survenue d’accidents car-
diovasculaires. Les estrogènes préviennent
et peuvent même enrayer cette dysfonction
endothéliale. Enfin, dans un modèle de
singe rendu hypercholestérolémique, l’effet
bénéfique des estrogènes n’est pas altéré
par la coadministration de progestérone
naturelle, mais est aboli par la coadminis-
tration de médroxyprogestérone (14),pro-
gestatif utilisé dans l’étude HERS. Cette
étude démontre clairement que le choix du
progestatif éventuellement associé au traite-
ment estrogénique n’est pas anodin.
Effet des estrogènes
sur l’athérosclérose
Les chercheurs ont longtemps modélisé
l’athérosclérose en soumettant des singes,
des cochons ou des lapins à un régime
hyperlipidique. Les estrogènes préviennent
le développement du dépôt lipidique arté-
riel dans tous les modèles animaux étudiés
à ce jour. Cependant, ces espèces animales
ne permettent pas d’étudier les mécanismes
moléculaires responsables de cet effet athé-
roprotecteur. Récemment, des souris trans-
géniques chez lesquelles un gène particu-
lier a été invalidé ont été développées. Ces
souris représentent de nouveaux modèles
animaux permettant d’évaluer le rôle de
l’expression de différents gènes en physio-
logie et dans différents processus physio-
pathologiques (15). Ils donnent l’occasion
unique d’explorer in vivo, et à l’échelle
134
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moléculaire, les mécanismes par lesquels
les estrogènes influencent la physiologie de
la paroi artérielle et la protègent de l’athé-
rosclérose.
L’apolipoprotéine E est le ligand du récep-
teur des chylomicrons, des remnants de
chylomicrons et des LDL. Chez l’homme,
une mutation de l’apolipoprotéine E est
associée à une hyperlipidémie familiale de
type III. Les souris déficientes en apolipo-
protéine E ont été générées et ont une
hypercholestérolémie endogène en régime
normal (cinq fois supérieure à celle des
souris témoins) (16, 17).Ces souris hyper-
cholestérolémiques développent des stries
lipidiques au niveau du sinus aortique en
quelques mois et sont actuellement le
modèle d’athérosclérose le plus utilisé. Ce
modèle nous a permis de montrer que l’es-
tradiol prévient le dépôt lipidique qui est
ainsi quatre fois moins abondant chez les
souris traitées par l’estradiol que celui des
souris castrées recevant le placebo (18).
L’augmentation de la biodisponibilité du
NO contribue-t-elle à cet effet athéropro-
tecteur des estrogènes ? Grâce à l’utilisa-
tion d’inhibiteurs de l’activité des NO-
synthases, nous avons montré que l’inhibi-
tion de la production de NO n’altère en rien
l’effet protecteur des estrogènes (19).
Ainsi, le NO ne médie pas la prévention du
dépôt lipidique par les estrogènes dans ce
modèle. Le rôle du système immuno-
inflammatoire dans la constitution et la
progression de la strie lipidique a été
exploré ces dernières années par plusieurs
équipes. L’accumulation des monocytes
macrophages est un mécanisme clé de la
constitution des stries lipidiques (20) et le
système immunitaire favorise ce processus
(21). Nous avons récemment étudié le rôle
du système immunitaire en utilisant des
souris déficientes à la fois en apoliprotéine
E et en lymphocytes T et B (par invalida-
tion de la recombinase activator gene 2 :
RAG2) (22). Nous avons pu démontrer que
le système immunitaire est absolument
nécessaire à l’effet athéroprotecteur des
estrogènes, étant donné que l’estradiol est
inefficace chez les souris doublement défi-
cientes. C’est la première démonstration de
l’implication du système immunitaire dans
l’effet athéroprotecteur des estrogènes.
Ainsi, la modulation du système immuni-
taire représente un nouveau mécanisme
d’athéroprotection.
Limites des modèles
expérimentaux d’athérosclérose
Jusqu’à présent, nous nous sommes princi-
palement focalisés sur la constitution de la
strie lipidique qui évolue vers la plaque
d’athérosclérose, dont la stabilité dépend
de la chape fibromusculaire qui encercle le
cercle lipidique. La plupart d’entre nous
ont, au niveau de leurs artères, des plaques
quiescentes qui sont totalement asympto-
matiques (figure 2). La rupture des plaques
est en fait la principale complication de
l’athérosclérose qui conduit aux accidents
cardiovasculaires. La rupture de plaque est
due à la rupture de la chape fibromus-
culaire conduisant à l’exposition du cœur
lipidique qui est thrombogène. La throm-
bose provoque une ischémie aiguë du
parenchyme d’aval (figure 2). Ainsi,
l’étendue de la thrombose d’une artère
coronaire déterminera les conséquences
cliniques allant de l’angor instable à l’in-
farctus du myocarde.
Une question clé de la compréhension de
l’athérosclérose est le mécanisme de stabi-
lisation de la plaque. La stabilité de la
plaque dépend de sa composition (rapport
entre les cellules musculaires lisses et la
matrice extracellulaire sur la taille du cœur
lipidique) et d’autres facteurs comme les
contraintes mécaniques, l’inflammation et
la digestion de la matrice extracellulaire par
les métalloprotéases, l’apoptose des cel-
lules musculaires lisses et, enfin, le spasme
artériel favorisé par la dysfonction endothé-
liale. Ce que nous ignorons (ou que nous
comprenons mal), c’est les rôles respectifs
de ces différents facteurs dans le processus
de rupture de plaque et l’effet des traite-
ments sur ces processus. Ceci est en grande
partie dû à l’absence de modèles animaux
de rupture de plaque. De nombreux cher-
cheurs supposent qu’il existe un continuum
135
Figure 2. La strie lipidique puis la plaque d’athérosclérose sont les paramètres évalués dans les modèles expé-
rimentaux, tandis que la rupture de la plaque et la thrombose artérielle sont les principaux événements étu-
diés en clinique.

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entre le dépôt lipidique (il peut être évalué
dans les modèles animaux d’athéroscléro-
se) et la rupture de plaque (qui est évaluée
dans les études cliniques). Cependant, ce
n’est pas certain, et des discordances entre
ces deux processus pourraient exister en
réponse à certains traitements. Par exemple,
d’une part, tous les modèles animaux ont
très clairement mis en évidence l’effet athé-
roprotecteur des estrogènes et, d’autre part,
le traitement hormonal substitutif qui tend à
accroître les accidents cardiovasculaires au
cours de la première année. Une déstabili-
sation de la plaque provoquée par les estro-
gènes pourrait expliquer les résultats de
l’étude HERS (2).
Conclusion
Ces données discordantes sur les effets
des estrogènes dans l’athérosclérose ren-
dent difficile la décision de traiter ou non
les femmes après la ménopause. Une solu-
tion pour résoudre cet important problème
de santé publique consiste à améliorer
notre compréhension des mécanismes des
effets vasculaires des estrogènes sur les
différents stades de l’athérosclérose. Le
système immuno-inflammatoire paraît
une cible importante des estrogènes, mais
cet effet pourrait être complexe et ambigu.
En effet, les estrogènes diminuent un cer-
tain nombre de marqueurs de l’inflamma-
tion mais en augmentent d’autres, comme
la C-reactive protéine (23),récemment
reconnue comme un facteur prédicteur
majeur d’accidents cardiovasculaires (24).
Une meilleure compréhension des effets
des estrogènes sur les populations du sys-
tème immuno-inflammatoire impliquées
dans les différentes étapes de l’athérosclé-
rose est donc urgente. ■
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136
Mise au point
Nota : Les références importantes sont
marquées d’un astérisque et les références
indispensables de deux astérisques.