L’ Au-delà de la première ligne : les lignes ultérieures de traitement

394 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011
DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du poumon
Au-delà de la première
ligne : les lignes ultérieures
de traitement
Beyond first-line: post-treatment options
E. Dansin*, C. Ferté**
* Département de cancérologie
géné rale, CLCC Oscar-Lambret, Lille.
** Département de cancérologie
géné rale, CLCC Oscar-Lambret, Lille ;
service d’oncologie médicale, CHRU
de Lille.
L’
efficacité limitée de la chimiothérapie de
première ligne à base de platine explique la
recherche de traitements complémentaires
applicables lors de la progression tumorale. La pour-
suite au-delà de 4 à 6 cures des agents utilisés lors de
la première ligne ne représente pas une alternative
du fait de l’émergence de clones résistants, de la toxi-
cité cumulative (du cisplatine notamment) et de l’ab-
sence de bénéfice démontré en termes de réponse
objective (RO) et de survie globale (SG) [1, 2]. Les
traitements disponibles en deuxième et troisième
lignes (pémétrexed, docétaxel, erlotinib) sont bien
connus, mais cette stratégie reste évolutive, avec
des questionnements sur la sélection des patients,
la séquence thérapeutique et la place des nouveaux
agents. Après un rappel de données historiques sur
les deuxième et troisième lignes, cet article abordera
ces différents points d’actualité.
Deuxième et troisième lignes,
la preuve du concept
F.A. Shepherd et al. ont démontré, dans les
années 2000, l’intérêt d’une chimiothérapie de
deuxième ligne par un essai comparant les meilleurs
soins de support au docétaxel (3). Le docétaxel a
ensuite été supplanté par le pémétrexed, N. Hanna
et al. mettant en évidence pour ce dernier un rapport
bénéfice/risque supérieur (4, 5). L’émergence des
inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) du récepteur du
facteur de croissance épithélial (Epidermal Growth
Factor Receptor [EGFR]) [ITK de l’EGFR] a modifié
la donne avec les essais de phase III comparant le
géfitinib (ISEL) et l’erlotinib (BR21) au placebo en
deuxième et troisième lignes (6, 7). Les résultats se
sont révélés divergents, négatifs pour le géfitinib et
positifs pour l’erlotinib. L’erlotinib a donc obtenu,
explicitement pour cette indication de deuxième
et troisième lignes, une autorisation de mise sur le
marché (AMM) qui demeure d’actualité. La compa-
raison en deuxième et troisième lignes entre ITK
de l’EGFR et cytotoxiques a été étudiée lors des
essais de phase III INTEREST (Iressa® NSCLC Trial
Evaluating Response and Survival against Taxotere®)
[géfitinib versus docétaxel] et TITAN (Tarceva® In
Treatment of Advanced NSCLC) [erlotinib versus
pémétrexed ou docétaxel] (8). Les résultats de ces
essais menés chez des patients non sélectionnés se
sont avérés convergents. Ils ne démontrent pas de
bénéfice en SG d’une classe thérapeutique plutôt
qu’une autre, mais confirment la meilleure tolé-
rance des ITK de l’EGFR et leur effet favorable sur
la qualité de vie. Ces données, récemment complé-
tées par une restriction de l’AMM du pémétrexed
aux lésions non épidermoïdes, représentent le
rationnel des stratégies de deuxième et troisième
lignes (tableau I) [9, 10]. Après progression sous
première ligne ou rechute, le clinicien déterminera
le traitement de deuxième ligne selon des données
liées au traitement antérieur (nature des agents,
type et durée de la réponse, toxicité, etc.), au patient
(performance status [PS], tolérance de la première
ligne, comorbidités, attentes, etc.) et à son environ-
nement (prise en charge ambulatoire ou hospitalière,
gestion des prémédications et des effets secondaires,
contexte psychosocial du patient, etc.). Par ailleurs,
dans cette situation de deuxième ou de troisième
ligne, il n’y a pas d’indication pour d’autres agents
cytotoxiques ou ciblés (topotécan, vinflunine, borté-
zomib, vandétanib, etc.) ou pour des combinaisons
de chimiothérapie (9, 11).

Survie médiane (mois)
Années
14
12
10
8
1995
Docétaxel
deuxième ligne Erlotinib deuxième /troisième lignes
Pémétrexed
deuxième ligne
Période de recrutement
Scagliotti
37 %
Alberola
35 %
Giaccone
NC
Gaztmeier
29 %
AVAiL
65 %
Schiller
NC
Scagliotti
56 %
Patients recevant une deuxième ligne (%)
NC : non calculé
2000 2005 2010
Figure 1. Impact sur la survie du traitement de deuxième ligne (14).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011 | 395
Résumé
De plus en plus de patients sont éligibles à un traitement de deuxième ou de troisième ligne, et cette
stratégie est en pleine évolution. À côté des critères pronostiques traditionnels (PS, histologie, réponse
au traitement antérieur, etc.), de nouveaux paramètres − tels que le statut mutationnel EGFR, la place des
ITK de l’EGFR, l’accès à des prélèvements tumoraux lors de la progression ou de la rechute − semblent
importants. Les résultats de nouveaux agents thérapeutiques développés en deuxième et en troisième
ligne sont également discutés.
Mots-clés
Cancer bronchique
non à petites cellules
métastatique
Deuxième ligne
Troisième ligne
Chimiothérapie
Inhibiteurs de l’EGFR
Summary
More and more patients with
advanced non-small-cell lung
cancer are now eligible for
second or third line treatment
and this strategy is rapidly
evolving. New data such
as EGFR mutational status,
option for EGFR-TKI, access to
tumor samples at progression
or relapse must now be inte-
grated in addition to traditional
prognostic parameters (PS,
histology, response to previous
treatment, etc.). Results of new
therapeutic agents developed
in second and third lines are
also discussed.
Keywords
Metastatic non-small-cell
lung cancer
Second line
Third line
Chemotherapy
EGFR inhibitors
Deuxième et troisième
lignes, quels sont les patients
qui en bénéficient ?
T.A. Hensing et al. ont identifié, à partir d’une cohorte
de 230 patients ayant reçu une chimiothérapie de
première ligne, les facteurs prédictifs d’un accès à
la deuxième ligne (12). Dans cette étude, 44 % des
patients accédaient à la deuxième ligne. En analyse
multivariée, les auteurs identifiaient comme facteurs
associés à une forte probabilité de traitement ulté-
rieur le PS 0-1, le sexe féminin et le fait d’avoir reçu
au moins deux cures de la première ligne. Depuis
cette publication, la pratique de la deuxième et de
la troisième ligne s’est largement étendue, comme
en témoignent l’étude observationnelle française
et l’analyse de J.O. Park et al., retrouvant chacune
près de 70 % de patients accédant à un traitement
ultérieur (1, 13). L’impact de la deuxième ligne sur
la survie rapporté par T.A. Hensing et al. (les taux
de survie à 1 an variaient de 48 à 20 % selon que
les patients recevaient ou non un traitement) a
encore été récemment souligné par J.C. Soria et al.
dans une revue sur l’évaluation des options théra-
peutiques dans le cancer bronchique non à petites
cellules (CBNPC) [figure 1] (14). À partir de neuf
essais randomisés de deuxième ligne (n = 1 197),
M. Di Maio et al. ont élaboré un score pronos-
tique intégrant PS, sexe, histologie, stade, recours
au platine et réponse à la première ligne. Selon
le score, la SG variait de 11,6 à 7,5 et 3 mois (15).
Même si l’influence des traitements ultérieurs sur
la survie peut être discutée au vu de l’intrication
Tableau I. Revue des essais randomisés de phase III de deuxième et troisième lignes.
Auteur
(référence)
Agent PS
(PS 0-1, %)
Répondeurs
à la ligne
antérieure (%)
Troisième
ligne
(%)
RO
(%)
MS
(mois)
Survie
à 1 an
(%)
F.A. Shepherd et al.
TAX 317 (3)
Docétaxel 75 mg/m2 (n = 104)
BSC (n = 100)
0-2
(76) 34 26 7 NA
7,5*
4,6
37*
11
F.V. Fossella et al.
TAX 320 (4)
Docétaxel 75 mg/m2 (n = 250)
Ifosfamide + vinorelbine (n = 123)
0-2
(?) 70 35 7* 1
5,7
5,6
32*
19
N. Hanna et al. (5)
Docétaxel 75 mg/m2 (n = 276)
Pémétrexed 500 mg/m2 (n = 256)
0-2
(89) 36 0 9 9
7,9
8,3
30
30
N. Thatcher et al.
ISEL (6)
Géfitinib (n = 1 129)
Placebo (n = 563)
0-3
(65) 18 51 8 NA
5,6
5,1
27
21
F.A. Shepherd et al.
BR 21 (7)
Erlotinib (n = 488)
Placebo (n = 243)
0-3
(63) 38 49 9 NA
6,7*
4,7
31*
22
E.S. Kim et al.
INTEREST (8)
Géfitinib (n = 733)
Docétaxel 75 mg/m2 (n = 733)
0-2
(88) 29 16 9 8
7,6
8,0
32
34
* Différence significative.
BSC : soins de supports optimaux ; MS : médiane de survie ; NA : non applicable ; PS : Performance status ; RO : réponse objective.

Survie globale (%)
80
100
60
40
20
0
0 10 20
HR = 0,45 ; p < 0,001
Contrôle tumoral après les traitements de première
et de deuxième lignes (médiane : 10,3 mois)
Progression tumorale après les traitements de première
et/ou de deuxième lignes (médiane : 4 mois)
Mois
30 40
Figure 2. Courbes de survie en fonction du contrôle tumoral lors des traitements de
première et de deuxième ligne (à partir de la troisième ligne) [16].
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DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du poumon Au-delà de la première ligne : les lignes ultérieures de traitement
des facteurs pronostiques propres au patient et à la
tumeur, la question de l’accès à la troisième ligne
se pose pour certains patients. Sur un effectif initial
de 613 patients traités par chimiothérapie, N. Girard
et al. ont analysé rétrospectivement 173 patients
(soit 28 %) ayant reçu une troisième ligne (16).
Comme facteurs prédictifs de survie sous troisième
ligne, ces auteurs identifiaient l’âge de moins de
70 ans, le PS, l’absence de symptômes lors de l’ini-
tiation de la troisième ligne et, surtout, la notion
de réponse sous première et deuxième lignes. Ces
résultats suggèrent que les patients n’ayant jamais
été contrôlés par les traitements de première et/ou
de deuxième ligne ne seraient pas de bons candidats
au traitement de troisième ligne (figure 2).
Deuxième et troisième lignes,
séquence thérapeutique
L’individualisation des traitements du CBNPC
représente un objectif majeur, et la détermination
du statut mutationnel EGFR constitue une étape
fondamentale de ce mouvement. Mais cette stra-
tégie implique de disposer d’une quantité de tissu
tumoral suffisante pour les recherches moléculaires,
ce qui est encore loin d’être le cas pour tous les
patients. Ainsi, en pratique, chez des patients non
sélectionnés, la question de la séquence thérapeu-
tique de première intention, entre chimiothérapie
et thérapie ciblée, reste importante. L’essai TORCH
(Tarceva® OR CHEmotherapy) apporte une réponse.
Les auteurs ont randomisé des patients non sélec-
tionnés entre cisplatine + gemcitabine suivis à
progression par erlotinib (bras standard) et erlotinib
suivi à progression par cisplatine + gemcitabine
(bras expérimental). L’essai a été interrompu préma-
turément après une analyse intermédiaire révélant
l’infériorité significative du bras expérimental en
termes de SG (8,5 versus 12 mois ; p = 0,002) [17].
Le statut mutationnel EGFR conditionne mainte-
nant la première ligne thérapeutique, puisqu’un
ITK de l’EGFR peut être administré d’emblée chez
les patients EGFR mutés (18). Cet élément va aussi
avoir un impact sur le traitement de deuxième ou de
troisième ligne. Chez les patients EGFR mutés traités
en première ligne par géfitinib, une chimiothérapie
à base de platine sera prescrite lors de la rechute ou
de la progression. Dans le cas où un patient EGFR
muté n’a pas reçu de géfitinib en première ligne, un
traitement de recours par ITK de l’EGFR est alors
recommandé (10).
Si le statut mutationnel EGFR n’a pu être déterminé
au début de la prise en charge, il est conseillé de le
faire avant de débuter un traitement de deuxième
ligne. Il a été démontré que le choix d’une deuxième
ligne par erlotinib s’avérait plus coût-efficace lorsqu’il
se basait sur un critère moléculaire (mutations acti-
vatrices EGFR) [19]. À l’avenir, des méthodes non
invasives comme le monitoring de l’ADN circulant
permettront peut-être d’optimiser la prise en charge
de deuxième ou de troisième ligne (20).
Deuxième et troisième lignes,
évolution de la prise en charge
et nouveaux agents
D’autres évolutions récentes de la prise en charge de
première ligne des CBNPC métastatiques influen-
cent directement la conduite à tenir en deuxième et
troisième lignes. À cet égard, on peut citer l’intro-
duction de la “switch maintenance” par pémétrexed
ou erlotinib, la prise en compte des mécanismes de
résistance aux ITK de l’EGFR ou, encore, le dévelop-
pement de nouveaux agents.
La résistance acquise aux ITK de l’EGFR résulte dans
la majorité des cas de l’émergence de la mutation
inactivatrice T790M (exon 20) ou de l’activation
de la voie cMET (tableau II) [21]. Les agents ITK de
l’EGFR irréversibles actifs in vitro sur la mutation
T790M (afitinib, PF299804) ou les inhibiteurs de
cMET (ARQ 197, MetMab) ouvrent donc des pers-
pectives intéressantes en deuxième et troisième
lignes. L’essai LUX-Lung 1 évaluant l’afatinib versus
placebo en troisième ou quatrième ligne des adéno-

Figure 3. Algorithme de prise en charge de deuxième et de troisième ligne du cancer bronchique non à petites cellules
métastatique (proposition de E. Dansin et al.).
Première ligne
Maintenance
Progression
CAT selon la première ligne
Géfitinib en première ligne
Mutation T790M et/ou (HER 2-4) Afatinib ou PF 299
Mutation KRAS ARQ 197 + erlotinib
Amplification/hyperexpression
de cMET MetMab + erlotinib
Hyperexpression de IGF1R Anti-IGF1R avec ou
sans chimiothérapie
Intrication des mécanismes
Agent XXX = AMM
Agent [YYY] = hors AMM
Combinaison de TC
Cisplatine +
agent de troisième génération
Docétaxel ou pémétrexed*
Géfitinib si EGFR muté
Erlotinib
[ou afatinib ou PF299804]
* Lésion non épidermoïde.
AMM : autorisation de mise sur le marché ; CAT : conduite à tenir ; EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor ; IGF1R : Insulin-like Growth Factor 1-Receptor ;
TC : thérapie ciblée.
Doublet cisplatine en première ligne
Doublet cisplatine en première ligne
Doublet cisplatine en première ligne
CAT selon la résistance
(nouvelles biopsies analysables)
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011 | 397
DOSSIER THÉMATIQUE
carcinomes antérieurement traités par ITK de l’EGFR
était positif pour la survie sans progression (SSP)
[3,3 versus 1,1 mois ; HR = 0,38 ; p < 0,0001], mais
négatif sur le critère principal de SG (10,7 versus
11,9 mois) [22]. S.S. Ramalingam et al. ont rapporté
les résultats d’un essai de phase II avec PF299804
versus erlotinib en deuxième ou troisième ligne. La
toxicité du PF299804 s’avérait plus importante,
mais le bénéfice fonctionnel et la SSP étaient signi-
ficativement supérieurs (12,4 versus 8,3 semaines ;
HR = 0,68 ; p < 0,05) [23]. Dans un essai randomisé
de phase II, la combinaison erlotinib + ARQ 197 (ITK
anti-cMET) apparaissait plus efficace en termes de
SSP que l’erlotinib (3,7 versus 2,2 mois ; HR = 0,68 ;
p < 0,05) [24]. Toujours en situation de deuxième
ou de troisième ligne, D. Spigel et al. ont présenté
les conclusions d’un essai de phase II randomisé
évaluant MetMab (anticorps antirécepteur cMET) +
erlotinib versus erlotinib + placebo. Seuls les patients
identifiés cMET positifs par immunohistochimie
bénéficiaient, en termes de survie, de l’association
expérimentale (25). Ces résultats préfigurent des
stratégies de deuxième et troisième lignes fondées
sur l’individualisation thérapeutique. La réali sation,
lors de la progression ou de la rechute, de nouveaux
prélèvements tumoraux va devenir un enjeu majeur
pour guider les traitements ultérieurs (figure 3).
Tableau II. Mécanismes de résistance aux ITK de l’EGFR (21).
Fréquence
Mutations acquises
T790M
D761Y
T854A
50 à 60 %
< 1 %
< 1 %
Activation de la voie cMET
Amplification génique
Hyperexpression HGF
10 à 20 %
?
Inactivation de PTEN < 3 %
Clones KRAS mutés < 1 %
Modification histologique < 1 %
HGF : Hepatocyte Growth Factor.

398 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011
Conclusion
Les changements récents dans la première ligne de
traitement du CBNPC métastatique impactent sur
le traitement de deuxième et de troisième ligne.
L’intégration de nouveaux paramètres tels que le
statut mutationnel EGFR, l’utilisation éventuelle
d’un ITK de l’EGFR en première ligne, la pratique
possible d’une maintenance ou la disponibilité de
nouveaux prélèvements tumoraux s’impose désor-
mais pour prendre en charge les patients.
Le développement de nouveaux agents en
deuxième et troisième lignes est essentiel, car
les besoins d’alternatives thérapeutiques sont
majeurs pour répondre aux légitimes attentes
des patients. ■
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