DOSSIER THÉMATIQUE Cancers du poumon Au-delà de la première ligne : les lignes ultérieures de traitement Beyond first -line: post -treatment options E. Dansin*, C. Ferté** L’ efficacité limitée de la chimiothérapie de première ligne à base de platine explique la recherche de traitements complémentaires applicables lors de la progression tumorale. La poursuite au-delà de 4 à 6 cures des agents utilisés lors de la première ligne ne représente pas une alternative du fait de l’émergence de clones résistants, de la toxicité cumulative (du cisplatine notamment) et de l’absence de bénéfice démontré en termes de réponse objective (RO) et de survie globale (SG) [1, 2]. Les traitements disponibles en deuxième et troisième lignes (pémétrexed, docétaxel, erlotinib) sont bien connus, mais cette stratégie reste évolutive, avec des questionnements sur la sélection des patients, la séquence thérapeutique et la place des nouveaux agents. Après un rappel de données historiques sur les deuxième et troisième lignes, cet article abordera ces différents points d’actualité. Deuxième et troisième lignes, la preuve du concept * Département de cancérologie géné­rale, CLCC Oscar-Lambret, Lille. ** Département de cancérologie géné­rale, CLCC Oscar-Lambret, Lille ; service d’oncologie médicale, CHRU de Lille. F.A. Shepherd et al. ont démontré, dans les années 2000, l’intérêt d’une chimiothérapie de deuxième ligne par un essai comparant les meilleurs soins de support au docétaxel (3). Le docétaxel a ensuite été supplanté par le pémétrexed, N. Hanna et al. mettant en évidence pour ce dernier un rapport bénéfice/risque supérieur (4, 5). L’émergence des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) du récepteur du facteur de croissance épithélial (Epidermal Growth Factor Receptor [EGFR]) [ITK de l’EGFR] a modifié la donne avec les essais de phase III comparant le géfitinib (ISEL) et l’erlotinib (BR21) au placebo en deuxième et troisième lignes (6, 7). Les résultats se 394 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011 sont révélés divergents, négatifs pour le géfitinib et positifs pour l’erlotinib. L’erlotinib a donc obtenu, explicitement pour cette indication de deuxième et troisième lignes, une autorisation de mise sur le marché (AMM) qui demeure d’actualité. La comparaison en deuxième et troisième lignes entre ITK de l’EGFR et cytotoxiques a été étudiée lors des essais de phase III INTEREST (Iressa® NSCLC Trial Evaluating Response and Survival against Taxotere®) [géfitinib versus docétaxel] et TITAN (Tarceva® In Treatment of Advanced NSCLC) [erlotinib versus pémétrexed ou docétaxel] (8). Les résultats de ces essais menés chez des patients non sélectionnés se sont avérés convergents. Ils ne démontrent pas de bénéfice en SG d’une classe thérapeutique plutôt qu’une autre, mais confirment la meilleure tolérance des ITK de l’EGFR et leur effet favorable sur la qualité de vie. Ces données, récemment complétées par une restriction de l’AMM du pémétrexed aux lésions non épidermoïdes, représentent le rationnel des stratégies de deuxième et troisième lignes (tableau I) [9, 10]. Après progression sous première ligne ou rechute, le clinicien déterminera le traitement de deuxième ligne selon des données liées au traitement antérieur (nature des agents, type et durée de la réponse, toxicité, etc.), au patient (performance status [PS], tolérance de la première ligne, comorbidités, attentes, etc.) et à son environnement (prise en charge ambulatoire ou hospitalière, gestion des prémédications et des effets secondaires, contexte psychosocial du patient, etc.). Par ailleurs, dans cette situation de deuxième ou de troisième ligne, il n’y a pas d’indication pour d’autres agents cytotoxiques ou ciblés (topotécan, vinflunine, bortézomib, vandétanib, etc.) ou pour des combinaisons de chimiothérapie (9, 11). Résumé Mots-clés De plus en plus de patients sont éligibles à un traitement de deuxième ou de troisième ligne, et cette stratégie est en pleine évolution. À côté des critères pronostiques traditionnels (PS, histologie, réponse au traitement antérieur, etc.), de nouveaux paramètres − tels que le statut mutationnel EGFR, la place des ITK de l’EGFR, l’accès à des prélèvements tumoraux lors de la progression ou de la rechute − semblent importants. Les résultats de nouveaux agents thérapeutiques développés en deuxième et en troisième ligne sont également discutés. Summary Tableau I. Revue des essais randomisés de phase III de deuxième et troisième lignes. Auteur (référence) Agent PS Répondeurs (PS 0-1, %) à la ligne antérieure (%) Troisième ligne (%) RO (%) MS (mois) Survie à 1 an (%) F.A. Shepherd et al. Docétaxel 75 mg/m2 (n = 104) BSC (n = 100) TAX 317 (3) 0-2 (76) 34 26 7 NA 7,5* 4,6 37* 11 F.V. Fossella et al. TAX 320 (4) Docétaxel 75 mg/m2 (n = 250) Ifosfamide + vinorelbine (n = 123) 0-2 (?) 70 35 7* 1 5,7 5,6 32* 19 N. Hanna et al. (5) Docétaxel 75 mg/m2 (n = 276) Pémétrexed 500 mg/m2 (n = 256) 0-2 (89) 36 0 9 9 7,9 8,3 30 30 N. Thatcher et al. ISEL (6) Géfitinib (n = 1 129) Placebo (n = 563) 0-3 (65) 18 51 8 NA 5,6 5,1 27 21 F.A. Shepherd et al. Erlotinib (n = 488) Placebo (n = 243) BR 21 (7) 0-3 (63) 38 49 9 NA 6,7* 4,7 31* 22 E.S. Kim et al. INTEREST (8) 0-2 (88) 29 16 9 8 7,6 8,0 32 34 Géfitinib (n = 733) Docétaxel 75 mg/m2 (n = 733) * Différence significative. BSC : soins de supports optimaux ; MS : médiane de survie ; NA : non applicable ; PS : Performance status ; RO : réponse objective. T.A. Hensing et al. ont identifié, à partir d’une cohorte de 230 patients ayant reçu une chimiothérapie de première ligne, les facteurs prédictifs d’un accès à la deuxième ligne (12). Dans cette étude, 44 % des patients accédaient à la deuxième ligne. En analyse multivariée, les auteurs identifiaient comme facteurs associés à une forte probabilité de traitement ultérieur le PS 0-1, le sexe féminin et le fait d’avoir reçu au moins deux cures de la première ligne. Depuis cette publication, la pratique de la deuxième et de la troisième ligne s’est largement étendue, comme en témoignent l’étude observationnelle française et l’analyse de J.O. Park et al., retrouvant chacune près de 70 % de patients accédant à un traitement ultérieur (1, 13). L’impact de la deuxième ligne sur la survie rapporté par T.A. Hensing et al. (les taux de survie à 1 an variaient de 48 à 20 % selon que les patients recevaient ou non un traitement) a encore été récemment souligné par J.C. Soria et al. dans une revue sur l’évaluation des options thérapeutiques dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) [figure 1] (14). À partir de neuf More and more patients with advanced non-small-cell lung cancer are now eligible for second or third line treatment and this strategy is rapidly evolving. New data such as EGFR mutational status, option for EGFR-TKI, access to tumor samples at progression or relapse must now be integrated in addition to traditional prognostic parameters (PS, histology, response to previous treatment, etc.). Results of new therapeutic agents developed in second and third lines are also discussed. Keywords essais randomisés de deuxième ligne (n = 1 197), M. Di Maio et al. ont élaboré un score pronostique intégrant PS, sexe, histologie, stade, recours au platine et réponse à la première ligne. Selon le score, la SG variait de 11,6 à 7,5 et 3 mois (15). Même si l’influence des traitements ultérieurs sur la survie peut être discutée au vu de l’intrication Metastatic non-small-cell lung cancer Second line Third line Chemotherapy EGFR inhibitors Période de recrutement 14 Survie médiane (mois) Deuxième et troisième lignes, quels sont les patients qui en bénéficient ? Cancer bronchique non à petites cellules métastatique Deuxième ligne Troisième ligne Chimiothérapie Inhibiteurs de l’EGFR 12 10 8 1995 Patients recevant une deuxième ligne (%) NC : non calculé AVAiL 65 % Gaztmeier Scagliotti 29 % 37 % Giaccone Scagliotti Alberola NC 56 % 35 % Schiller NC 2000 2005 Pémétrexed deuxième ligne Docétaxel deuxième ligne 2010 Années Erlotinib deuxième /troisième lignes Figure 1. Impact sur la survie du traitement de deuxième ligne (14). La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011 | 395 DOSSIER THÉMATIQUE Cancers du poumon Au-delà de la première ligne : les lignes ultérieures de traitement des facteurs pronostiques propres au patient et à la tumeur, la question de l’accès à la troisième ligne se pose pour certains patients. Sur un effectif initial de 613 patients traités par chimiothérapie, N. Girard et al. ont analysé rétrospectivement 173 patients (soit 28 %) ayant reçu une troisième ligne (16). Comme facteurs prédictifs de survie sous troisième ligne, ces auteurs identifiaient l’âge de moins de 70 ans, le PS, l’absence de symptômes lors de l’initiation de la troisième ligne et, surtout, la notion de réponse sous première et deuxième lignes. Ces résultats suggèrent que les patients n’ayant jamais été contrôlés par les traitements de première et/ou de deuxième ligne ne seraient pas de bons candidats au traitement de troisième ligne (figure 2). Survie globale (%) 100 80 Contrôle tumoral après les traitements de première et de deuxième lignes (médiane : 10,3 mois) 60 Progression tumorale après les traitements de première et/ou de deuxième lignes (médiane : 4 mois) 40 HR = 0,45 ; p < 0,001 20 0 0 10 20 30 progression par erlotinib (bras standard) et erlotinib suivi à progression par cisplatine + gemcitabine (bras expérimental). L’essai a été interrompu prématurément après une analyse intermédiaire révélant l’infériorité significative du bras expérimental en termes de SG (8,5 versus 12 mois ; p = 0,002) [17]. Le statut mutationnel EGFR conditionne maintenant la première ligne thérapeutique, puisqu’un ITK de l’EGFR peut être administré d’emblée chez les patients EGFR mutés (18). Cet élément va aussi avoir un impact sur le traitement de deuxième ou de troisième ligne. Chez les patients EGFR mutés traités en première ligne par géfitinib, une chimiothérapie à base de platine sera prescrite lors de la rechute ou de la progression. Dans le cas où un patient EGFR muté n’a pas reçu de géfitinib en première ligne, un traitement de recours par ITK de l’EGFR est alors recommandé (10). Si le statut mutationnel EGFR n’a pu être déterminé au début de la prise en charge, il est conseillé de le faire avant de débuter un traitement de deuxième ligne. Il a été démontré que le choix d’une deuxième ligne par erlotinib s’avérait plus coût-efficace lorsqu’il se basait sur un critère moléculaire (mutations activatrices EGFR) [19]. À l’avenir, des méthodes non invasives comme le monitoring de l’ADN circulant permettront peut-être d’optimiser la prise en charge de deuxième ou de troisième ligne (20). 40 Mois Figure 2. Courbes de survie en fonction du contrôle tumoral lors des traitements de première et de deuxième ligne (à partir de la troisième ligne) [16]. Deuxième et troisième lignes, séquence thérapeutique L’individualisation des traitements du CBNPC représente un objectif majeur, et la détermination du statut mutationnel EGFR constitue une étape fondamentale de ce mouvement. Mais cette stratégie implique de disposer d’une quantité de tissu tumoral suffisante pour les recherches moléculaires, ce qui est encore loin d’être le cas pour tous les patients. Ainsi, en pratique, chez des patients non sélectionnés, la question de la séquence thérapeutique de première intention, entre chimiothérapie et thérapie ciblée, reste importante. L’essai TORCH (Tarceva® OR CHEmotherapy) apporte une réponse. Les auteurs ont randomisé des patients non sélectionnés entre cisplatine + gemcitabine suivis à 396 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011 Deuxième et troisième lignes, évolution de la prise en charge et nouveaux agents D’autres évolutions récentes de la prise en charge de première ligne des CBNPC métastatiques influencent directement la conduite à tenir en deuxième et troisième lignes. À cet égard, on peut citer l’introduction de la “switch maintenance” par pémétrexed ou erlotinib, la prise en compte des mécanismes de résistance aux ITK de l’EGFR ou, encore, le développement de nouveaux agents. La résistance acquise aux ITK de l’EGFR résulte dans la majorité des cas de l’émergence de la mutation inactivatrice T790M (exon 20) ou de l’activation de la voie cMET (tableau II) [21]. Les agents ITK de l’EGFR irréversibles actifs in vitro sur la mutation T790M (afitinib, PF299804) ou les inhibiteurs de cMET (ARQ 197, MetMab) ouvrent donc des perspectives intéressantes en deuxième et troisième lignes. L’essai LUX-Lung 1 évaluant l’afatinib versus placebo en troisième ou quatrième ligne des adéno- DOSSIER THÉMATIQUE Tableau II. Mécanismes de résistance aux ITK de l’EGFR (21). Fréquence Mutations acquises T790M D761Y T854A 50 à 60 % <1% <1% Activation de la voie cMET Amplification génique Hyperexpression HGF 10 à 20 % ? Inactivation de PTEN <3% Clones KRAS mutés <1% Modification histologique <1% HGF : Hepatocyte Growth Factor. carcinomes antérieurement traités par ITK de l’EGFR était positif pour la survie sans progression (SSP) [3,3 versus 1,1 mois ; HR = 0,38 ; p < 0,0001], mais négatif sur le critère principal de SG (10,7 versus 11,9 mois) [22]. S.S. Ramalingam et al. ont rapporté les résultats d’un essai de phase II avec PF299804 versus erlotinib en deuxième ou troisième ligne. La toxicité du PF299804 s’avérait plus importante, mais le bénéfice fonctionnel et la SSP étaient significativement supérieurs (12,4 versus 8,3 semaines ; HR = 0,68 ; p < 0,05) [23]. Dans un essai randomisé de phase II, la combinaison erlotinib + ARQ 197 (ITK anti-cMET) apparaissait plus efficace en termes de SSP que ­l’erlotinib (3,7 versus 2,2 mois ; HR = 0,68 ; p < 0,05) [24]. Toujours en situation de deuxième ou de troisième ligne, D. Spigel et al. ont présenté les conclusions d’un essai de phase II randomisé évaluant MetMab (anticorps antirécepteur cMET) + erlotinib versus erlotinib + placebo. Seuls les patients identifiés cMET positifs par immunohistochimie bénéficiaient, en termes de survie, de l’association expérimentale (25). Ces résultats préfigurent des stratégies de deuxième et troisième lignes fondées sur l’individualisation thérapeutique. La réali­sation, lors de la progression ou de la rechute, de nouveaux prélèvements tumoraux va devenir un enjeu majeur pour guider les traitements ultérieurs (figure 3). Première ligne Maintenance Progression CAT selon la résistance (nouvelles biopsies analysables) CAT selon la première ligne Géfitinib en première ligne Cisplatine + agent de troisième génération Doublet cisplatine en première ligne Docétaxel ou pémétrexed* Doublet cisplatine en première ligne Géfitinib si EGFR muté Doublet cisplatine en première ligne Erlotinib Mutation T790M et/ou (HER 2-4) Afatinib ou PF 299 Mutation KRAS ARQ 197 + erlotinib Amplification/hyperexpression de cMET Hyperexpression de IGF1R MetMab + erlotinib Anti-IGF1R avec ou sans chimiothérapie Intrication des mécanismes Combinaison de TC [ou afatinib ou PF299804] * Lésion non épidermoïde. Agent XXX = AMM Agent [YYY] = hors AMM AMM : autorisation de mise sur le marché ; CAT : conduite à tenir ; EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor ; IGF1R : Insulin-like Growth Factor 1-Receptor ; TC : thérapie ciblée. Figure 3. Algorithme de prise en charge de deuxième et de troisième ligne du cancer bronchique non à petites cellules métastatique (proposition de E. Dansin et al.). La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011 | 397 MASCC M U LT I N AT I O N A L A S S O C I AT I O N O F SUPPORTIVE CARE IN CANCER Athènes, 23-25 juin 2011 e-journal en direct Conclusion Les changements récents dans la première ligne de traitement du CBNPC métastatique impactent sur le traitement de deuxième et de troisième ligne. L’intégration de nouveaux paramètres tels que le statut mutationnel EGFR, l’utilisation éventuelle d’un ITK de l’EGFR en première ligne, la pratique possible d’une maintenance ou la disponibilité de nouveaux prélèvements tumoraux s’impose désormais pour prendre en charge les patients. Le développement de nouveaux agents en deuxième et troisième lignes est essentiel, car les besoins d’alternatives thérapeutiques sont majeurs pour répondre aux légitimes attentes des patients. ■ Références bibliographiques Recevez en direct du MASCC les temps forts du congrès sur simple demande à : [email protected] Accédez au e-journal présenté sous forme de brèves et d’interviews d’experts, en vous connectant sur www.edimark.fr/ejournaux/MASCC/2011/ Coordinateur : Florian Scotté, Paris Rédacteurs : Pierre Bory, Bastia Mario di Palma, Villejuif Avec le soutien institutionnel de 1. Park JO, Kim SW, Ahn JS et al. Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are non progressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007;25(33):5233-9. 2. Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27(36):6251-66. 3. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18(10):2095-103. 4. Fossella FV, DeVore R, Kerr RN et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small-Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 2000; 18(12):2354-62. 5. 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Phase IIb/III doubleblind randomized trial of afatinib (BIBW 2992, an irreversible 506 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011 inhibitor of EGFR/HER1 and HER2) + best supportive care (BSC) versus placebo + bsc in patients with NSCLC failing 1–2 lines of chemotherapy and erlotinib or gefitinib (LUXLung 1). ESMO: abstr. LBA1. 23. Ramalingam SS, Boyer MJ, Park K et al. Randomized phase 2 study of PF299804, an irreversible human epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, versus (V) erlotinib (E) in patients (PTS) with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) after chemotherapy (CT) failure: quantitative and qualitative benefits. ESMO 2010: abstr. 365PD. 24. Sequist LV, Akerley WL, Brugger W et al. Final results from ARQ 197-209: a global randomized placebo-controlled phase 2 clinical trial of erlotinib plus ARQ 197 versus erlotinib plus placebo in previously treated EGFR-inhibitor naïve patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). 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