L’ Cancers bronchiques : quelles sont les nouveautés depuis septembre 2010 ?

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 1 - janvier 2012 | 21
RÉTROSPECTIVE 2011
Cancers bronchiques :
quelles sont les nouveautés
depuis septembre 2010 ?
Lung cancer: what’s new between september 2010
and september 2011?
D. Moro-Sibilot*
* Pôle de cancérologie et de médecine
aiguë communautaire, UM d’onco-
logie thoracique, CHU de Grenoble ;
INSERM U823, Grenoble.
L’
année écoulée a été très riche en nouvelles
informations et recommandations. En effet,
3 congrès, l’American Society of Clinical Onco-
logy (ASCO®), le World Conference on Lung Cancer
(WCLC) et l’European Society for Medical Oncology
(ESMO), ont apporté une masse d’infor mations scien-
tifiques de haut niveau. De plus, plusieurs recomman-
dations ont été mises à notre disposition, comme
celles portant sur la prise en charge spécialisée éditées
par l’Institut national du cancer (INCa), relatives à la
démarche diagnostique et au bilan préthérapeutique
des cancers bronchiques à petites cellules (CBPC) et
non à petites cellules (CBNPC) ainsi que la conduite
à tenir devant un nodule pulmonaire (1). L’ASCO® n’a
pas été en reste avec, d’une part, l’actualisation des
recommandations concernant la chimiothérapie (CT)
des stades IV (2) et, d’autre part, une recommanda-
tion sur la nécessité d’évaluer le statut mutationnel
de l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) avant
de choisir la première ligne de CT. Sur le plan de
l’actualité de l’industrie pharmaceutique : accep-
tation par l’Agence européenne des médicaments
(European Medicines Agency [EMA]) de l’indication
en première ligne chez les patients porteurs d’une
mutation activatrice de l’EGFR pour l’erlotinib ;
obtention, par la même instance, du traitement
par pémétrexed + cisplatine en première ligne suivi
de pémétrexed en maintenance chez les patients
porteurs de carcinomes non épidermoïdes dès lors
qu’ils n’ont pas progressé pendant le traitement de
première ligne. L’erlotinib, qui a une autorisation de
mise sur le marché (AMM) pour son utilisation en
maintenance chez des patients stabilisés par une CT,
perd en revanche son remboursement dans cette
indication, tout en gardant son AMM.
En 2011, les efforts de l’INCa et le dynamisme des
28 plateformes d’analyse moléculaire des cancers
ont été salués dans l’ensemble des congrès de
cancérologie. Ces analyses moléculaires bénéfi-
cient maintenant à des milliers de patients, et la
situation en France est aujourd’hui bien meilleure
que celle d’autres pays, notamment d’Amérique du
Nord. L’élargissement des analyses est en cours avec
l’analyse en routine de plusieurs anomalies : ainsi,
depuis janvier 2011, 14 863 analyses de l’EGFR ont
été réalisées, 9 104 analyses de la mutation T790
de l’EGFR, 11 779 profils de KRAS, 2 822 profils du
réarrangement EML4-ALK.
Épidémiologie et dépistage
L’histologie varie sans cesse, avec l’émergence des
cancers du non-fumeur, l’inexorable diminution
des carcinomes épidermoïdes et l’augmentation
des adénocarcinomes (3). Une partie de l’explica-
tion tient à la modification de la composition des
cigarettes. Le fait de fumer est nocif, personne ne
le nie, mais le marketing laisse penser à tort que
certaines cigarettes sont moins nocives que d’autres.
Ainsi en est-il des cigarettes dites “légères”, dont la
consommation explique sûrement l’augmentation
des adénocarcinomes périphériques. Les cigarettes
mentholées avaient mauvaise réputation, à tort
puisqu’une étude du Journal of the National Cancer
Institute démontre que leur toxicité est comparable à
celle des autres cigarettes (4). Tout le monde connaît
la responsabilité du tabagisme dans l’apparition de
tumeurs des poumons, mais aussi d’autres organes.
Une méta-analyse a établi le rôle du tabagisme dans
l’apparition de lymphomes non hodgkiniens (5).
D. Moro-Sibilot

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Points forts
»Les cancers bronchiques doivent bénéficier d’un diagnostic moléculaire.
» Erlotinib ou géfitinib peuvent être prescrits en première ligne chez les patients dont la tumeur présente
une mutation de l’EGFR.
»La maintenance de continuation par pémétrexed améliore la survie sans progression.
»La maintenance par pémétrexed améliore la survie sans progression par rapport au bévacizumab seul.
Mots-clés
Cancers bronchiques
Épidémiologie
Dépistage
Chimiothérapie
Thérapeutiques
ciblées
Highlights
» A molecular diagnosis
should be performed in Lung
cancer.
» Erlotinib or gefitinib may be
prescribed in the first line treat-
ment of patients whose tumor
present an EGFR mutation.
» Continuation maintenance
with pemetrexed improves
progression free survival.
» Continuation maintenance
with pemetrexed bevacizumab
improves PFS over bevaci-
zumab alone.
Keywords
Lung cancer
Epidemiology
Screening
Chemotherapy
Targeted therapy
L’intérêt pour le dépistage s’est renouvelé cette
année, presque 10 ans après les études qui avaient
enthousiasmé la communauté scientifique, enthou-
siasme suivi d’une phase de traversée du désert.
Deux études majeures montrent, pour le National
Lung Screening Trial (NSLT) [6], l’intérêt de la
tomodensito métrie pour le dépistage des cancers
pulmonaires, et, pour le Prostate, Lung, Colorectal
and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial (7), la
confirmation de l’absence d’intérêt de la radiogra-
phie thoracique dans cette indication.
Le NSLT a largement été présenté dans un article
de La Lettre du Cancérologue (8) et ne sera donc
pas détaillé ici.
L’étude PLCO, récemment publiée, a comparé,
chez 154 901 participants âgés de 55 à 74 ans, une
radiographie pulmonaire annuelle pendant 4 ans
consécutifs à l’absence de radiographie. Les sujets
ont été suivis durant 12 ans en médiane (maximum :
13 ans). Cette étude ne montre aucune réduction
de l’incidence des cancers pulmonaires (1 696 cas
dans le groupe dépisté versus 1 620 dans le groupe
témoin) et aucune réduction de la mortalité par
cancer. La faible efficacité du dépistage par la radio-
graphie pulmonaire pourrait être liée au fait que, sur
les 1 696 cancers déclarés, seuls 307 ont été détectés
par la radiographie.
ITK de l’EGFR en première ligne
thérapeutique
Le traitement de première ligne des patients présen-
tant une mutation des exons 19 ou 21 de l’EGFR
repose maintenant sur un niveau de preuve élevé :
plusieurs études randomisées ont dans ce contexte
démontré l’intérêt des inhibiteurs de tyrosine
kinase (ITK) [tableau I]. La majorité des études
a été réalisée avec le géfitinib. L’étude OPTIMAL
et l’étude EURTAC (9, 10) ont été réalisées avec
l’erlotinib. L’étude EURTAC est la seule étude
randomisée incluant une population caucasienne
et l’étude OPTIMAL, une population chinoise. Tous
les patients sont, en revanche, porteurs de muta-
tions de l’EGFR. Ces études concordent à la fois entre
elles mais aussi avec les études réalisées avec le
géfitinib (11-14) pour ce qui est de l’augmentation de
la survie sans progression (SSP) dans la population
mutée traitée par ITK, sans amélioration, toutefois,
de la survie globale (SG) par rapport au groupe de
patients traités par CT. La SG est de toute façon
modifiée chez ces patients, lors de l’utilisation des
ITK en première ligne, ou chez ceux traités par CT
première par l’introduction des ITK au-delà de la
première ligne. Ces données ont été confirmées par
une méta-analyse récemment publiée, la première à
notre connaissance, qui a évalué le bénéfice d’un ITK
de l’EGFR (géfitinib ou erlotinib) en première ou en
deuxième ligne en comparaison avec une CT standard
chez 1 260 patients présentant une mutation activa-
trice de l’EGFR et qui ont été inclus dans 13 études
randomisées et contrôlées. Le risque de progression
avec les ITK de l’EGFR a été réduit de 70 % pour
l’ensemble des études (HR = 0,30 ; IC : 0,22-0,44 ;
2p < 0,00001) alors que la SG est restée inchangée
par comparaison avec la CT standard ; cela peut être
dû à l’effet crossover. La méta-analyse des études
conduites avec le géfitinib et l’erlotinib a démontré,
pour la SSP, un HR poolé de 0,19 (2p < 0,0001) pour
l’erlotinib et de 0,39 (2p < 0,0001) pour le géfitinib,
soit une différence significative en faveur de l’erlo-
tinib en analyse de sous-groupe. Néanmoins, il est
important de signaler la grande hétérogénéité de ces
études, ce qui limite l’impact de ces résultats (15).
Le principal problème dans la discussion de la première
ligne tient peut-être à ce qui doit être fait après celle-ci.
Tableau I. Caractéristiques résumées des différentes études randomisées comparant inhibiteur
de tyrosine kinase (ITK) et chimiothérapie (CT) dans des populations de patients sélectionnées.
Population ITK n Réponse objective
(%)
ITK versus CT
Survie sans
progression
IPASS Asie Géfitinib 261* 71,2
versus 47,3
HR=0,48
IC95 : 0,36-0,64
9,5
versus 6,3 mois
First-SIGNAL Asie Géfitinib 42* 84,6
versus 37,5
HR=0,61
IC95 : 0,31-1,22
NA
WJTOG 3405 Asie Géfitinib 172 62,1
versus 32,2
HR=0,49
IC95 : 0,34-0,71
9,2
versus 6,3 mois
NEJ002 Asie Géfitinib 224 73,7
versus 30,7
HR=0,30
IC95 : 0,22-0,41
10,8
versus 5,4 mois
OPTIMAL Asie Erlotinib 154 83
versus 36
HR=0,16
IC95 : 0,10-0,26
13,1
versus 4,6 mois
EURTAC Europe Erlotinib 174 58,1
versus 14,9
HR=0,37
IC95 : 0,25-0,54
9,7
versus 5,2 mois
* Sous-groupe de la population totale.

Figure 1. Normogramme prédictif de l’existence d’une mutation de l’EGFR. Chacun des
paramètres est rapporté à l’échelle de points du haut. Le nombre total de points ainsi
additionné est rapporté à une probabilité de mutation de l’EGFR.
Points
Paquets-années
Âge (ans)
Nombre d’années
depuis l’arrêt du tabac
Sexe
Sous-type histologique
prédominant
Nombre total de points
Probabilité d’avoir
une mutation activatrice de l’EGFR
Stade
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
400 240 150 90 55 33 20 12 7,5 4,5 2,7 1,7 0
25 30 35 45 60
0 10 25 40 55
Homme
NOS
I-II
AC/SOL
IIIB-IV
BAC
PAP
Femme
95 85 70
AC/SOL : adénocarcinome solide ; BAC : adénocarcinome lépidique prédominant ; NOS : adénocarcinome Not Otherwise
Specified ; PAP : adénocarcinome papillaire.
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RÉTROSPECTIVE 2011
Quel que soit le choix, la possibilité de traiter en
seconde ligne s’avère un point de réflexion capital.
En effet, après CT, un certain nombre de patients ne
recevront pas le traitement le plus efficace qu’est
l’ITK. Dans la situation radicalement opposée (ITK en
première ligne), la progression sous traitement est
souvent longue à affirmer et la décision de la seconde
ligne est tardive, voire trop tardive, au moment d’une
baisse de l’état général ne permettant plus l’admi-
nistration d’un doublet de CT. Dans ce dernier cas,
la CT de référence n’est donc pas utilisée.
Enfin, cette réflexion ne prend en compte ni la
problématique des CT de première ligne combi-
nées à du bévacizumab, ni celle des traitements de
maintenance par CT ou traitement ciblé.
Néanmoins, le bon profil de tolérance, la facilité
d’administration et la meilleure survie dans le groupe
traité par ITK plaident en faveur de ce traitement
en première ligne.
Il y a donc, de ce fait, un large consensus pour la
réalisation d’analyses moléculaires dès le diagnostic
afin d’orienter le plan thérapeutique. Cependant,
20 à 30 % des diagnostics de cancer bronchique
reposent uniquement sur la cytologie. Cela pose le
problème de l’amélioration de “l’accès au tissu” et
donc celui de préférer et d’optimiser les techniques
biopsiques. Cela à son tour implique une réflexion
pluridisciplinaire sur le choix de la technique biop-
sique appropriée. La technique choisie doit idéa-
lement avoir la meilleure prédictivité d’obtenir du
tissu tumoral en quantité suffisante. Bien entendu,
il faut aussi prendre en compte les risques éventuels
de la procédure et minimiser la pénibilité par des
techniques d’anesthésie ou de sédation appropriées.
La décision de pratiquer une biopsie doit intégrer
dans les cas les plus difficiles la probabilité d’iden-
tifier une anomalie moléculaire de l’EGFR. Ainsi,
N. Girard et al. ont établi, chez 2 392 patients non
asiatiques porteurs d’un adénocarcinome, un algo-
rithme de décision (figure 1) [16]. Celui-ci donne
une probabilité de découverte d’une mutation de
l’EGFR chez un patient donné. Une fois le risque
évalué sur l’algorithme, on décide de pratiquer ou
non une biopsie.
Dans tous les cas, l’évolution des patients traités
montre qu’il est fondamental pour le patient de
répéter les analyses moléculaires au cours de la
maladie. Plusieurs approches biopsiques doivent
donc être réalisées, ce qui souligne l’absolue néces-
sité de minimiser la pénibilité des procédures pour
favoriser l‘acceptation des patients. Une alternative
à la biopsie sera de développer des techniques diffé-
rentes avec des analyses moléculaires à concevoir ou
à améliorer sur les produits d’analyse cytologique ou
sur les prélèvements sanguins. Le contexte particulier
des patients porteurs de cancers bronchiques avec de
nombreuses comorbidités − notamment toutes celles
qui imposent des anticoagulants ou des antiagrégants
à long terme, situations qui gênent considérablement
la réalisation de biopsies − justifie le développement
d’analyses alternatives au profil moléculaire sur tissu.
Retour du cétuximab
en première ligne
thérapeutique ?
L’étude FLEX a été publiée dans le Lancet en
2009 (17). Elle comparait, chez des patients présen-
tant un CBNPC de stade IV, de Performance Status
(PS) 0 à 2 et dont la tumeur était positive pour
EGFR en immunohistochimie (IHC) [à partir d’une
cellule marquée], une association de cisplatine +
vinorelbine + cétuximab à une CT par cisplatine +
vinorelbine. Cette étude a montré un bénéfice
significatif en SG en faveur du groupe cétuximab
sur l’ensemble de la population. Les analyses ulté-
rieures en fonction de l’expression de biomarqueurs
(mutations de KRAS et d’EGFR, amplification d’EGFR,
IHC de PTEN) n’ont pas permis de dégager un sous-
groupe de patients bénéficiant plus particulièrement
du cétuximab, ce qui a probablement contribué

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Cancers bronchiques :
quelles sont les nouveautés depuis septembre2010 ?
RÉTROSPECTIVE 2011
dans une certaine mesure au rejet de la demande
d’AMM dans l’indication des CBNPC (18). Les lames
histologiques ont été étudiées à nouveau afin de
mettre au point un score d’expression d’EGFR en
fonction de l’intensité du marquage (de 0 à 3+) et
du taux de cellules marquées pour chaque niveau
d’expression. Ce score semble facile à utiliser après
apprentissage par les anatomo pathologistes, et il est
reproductible d’un laboratoire à l’autre. Les patients
sont séparés en 2 groupes − haut et bas niveaux
d’expression d’EGFR − autour d’un seuil de 200 sur
une échelle de 0 à 300. Ce seuil a été déterminé en
fonction du taux de réponse dans les 2 groupes de
patients de l’étude FLEX, puis il a été utilisé pour
analyser la SG, la SSP et le temps jusqu’à échec du
traitement dans les 2 groupes. Seulement 31 % des
patients ont un score supérieur à 200. Les résultats
montrent une meilleure SG dans le bras CT cispla-
tine + vinorelbine + cétuximab, uniquement dans le
groupe des patients dont la tumeur exprime forte-
ment EGFR. L’analyse des résultats de SG chez les
patients dont la tumeur exprime fortement EGFR
montre une persistance du bénéfice dans les diffé-
rentes histologies, et même un bénéfice significatif
pour les carcinomes épidermoïdes. Chez les Cauca-
siens, le bénéfice en SG était encore plus marqué.
La même méthodologie, présentée lors du congrès
de l’ESMO, a été appliquée à l’étude randomisée
de phase III BMS099 évaluant carboplatine + pacli-
taxel ± cétuximab (19). Malheureusement, dans ce
travail réalisé sur un effectif beaucoup plus modeste
de patients (22 % des patients inclus), il n’a pas
été possible de reproduire les résultats observés
dans FLEX. Ces résultats seront-ils suffisants pour
convaincre les instances d’enregistrement d’une
nouvelle demande d’AMM ?
Traitements de maintenance
Les traitements de maintenance chez les patients
en maladie stable ou en réponse après un doublet
de CT prennent une place de plus en plus grande
dans la stratégie quotidienne de traitement des
CBNPC de stade IIIB ou IV ; cette stratégie a été
incluse dans les recommandations de l’ASCO®
publiées cette année. Ainsi, selon ces recom-
mandations, les patients stables ou en réponse
après 4 cycles d’un doublet contenant un sel de
platine peuvent ensuite recevoir un traitement
de maintenance par pémétrexed, dans le groupe
histologique non épidermoïde, et par docétaxel
Tableau II. Différentes études de maintenance.
Molécule Survie sans progression (médiane) Survie globale (médiane)
Groupe
témoin
(mois)
Groupe
maintenance
(mois)
Groupe
témoin
(mois)
Groupe
maintenance
(mois)
Maintenance vraie
T. Brodowicz etal. Gem 2,0 3,6 HR=0,69; IC95 : 0,56-0,86 8,1 10,2 HR=0,84 ; IC95 : 0,52-1,38
M. Pérol etal. Gem 1,9 3,8 HR=0,56; IC95 : 0,44-0,72 10,8 12,1 HR=0,89; IC95 : 0,69-1,15
C. Belani etal. Gem 7,7 7,4 HR=1,09; IC95 : 0,81-1,45 9,3 8,0 HR=0,97; IC95 : 0,72-1,3
L. Paz-Ares etal. Pem 2,6 3,9 HR=0,64; IC95 : 0,51-0,81 - - -
F. Barlesi etal. Bev
P3,7 7,4 HR=0,48; IC95 : 0,35-0,66 - - -
Switch maintenance
V. Westeel etal. V 3,0 5,0 HR=0,77; IC95 : 0,55-1,07 12,3 12,3 HR=1,08; IC95 : 0,79-1,48
P. Fidias etal. D 2,7 5,7 HR=0,71; IC95 : 0,55-0,92 9,7 12,3 HR=0,84; IC95 : 0,65-1,08
T. Ciuleanu etal. Pem 2,0 4,0 HR=0,6; IC95 : 0,49-0,73 10,6 13,4 HR=0,79; IC95 : 0,65-0,95
Maintenance avec traitement ciblé
ATLAS E 3,7 4,6 HR=0,72; IC95 : 0,59-0,88 13,9 15,9 HR=0,9; IC95 : 0,74-1,09
SATURN E 2,5 2,8 HR=0,71; IC95 : 0,62-0,82 11,0 12,0 HR=0,81; IC95 : 0,7-0,95
M. Pérol etal. E 1,9 2,9 HR=0,69; IC95 : 0,54-0,88 10,8 11,4 HR=0,87; IC95 : 0,68-1,13
EORTC Géf 2,9 4,1 HR=0,61; IC95 : 0,45-0,83 9,4 10,9 HR=0,81; IC95 : 0,59-1,12
Bev: bévacizumab; D: docétaxel; E: erlotinib; Géf: géfitinib; Gem: gemcitabine; Pem: pémétrexed; V: vinorelbine.

Figure 2. Études de chimiothérapies de continuation présentées cette année. Les 2 études
évaluent le pémétrexed.
Cisplatine 75 mg/m2 +
pémétrexed 500 mg/m2
J1-J21, 4 cycles
Placebo i.v.
Bévacizumab 7,5 mg/kg
Pémétrexed 500 mg/m2
Pémétrexed 500 mg/m2 +
bévacizumab 7,5 mg/kg
Jusqu’à progression ou toxicité
Jusqu’à progression ou toxicité
Cisplatine 75 mg/m2 +
pémétrexed 500 mg/m2 +
bévacizumab 7,5 mg/kg
J1-J21, 4 cycles
R
R
Étude PARAMOUNT
Étude AVAPERL
J1-J21
J1-J21
J1-J21
J1-J21
Figure 3. Courbes de survie sans progression établies à partir de la date de randomi-
sation dans l’étude AVAPERL.
100
75
Survie sans progression
à partir de la date de randomisation (%)
Mois
Maintenance par bévacizumab + pémétrexed (n = 128) ;
81 événements
Maintenance par bévacizumab (n = 125) ;
104 événements
HR = 0,48 ; IC95 : 0,35-0,66 ; p < 0,001
50
25
00 3 6 9 12 15
7,43,7
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RÉTROSPECTIVE 2011
ou erlotinib pour l’ensemble des CBNPC. L’erlotinib
et le pémétrexed ont tous 2 obtenu une AMM en
Europe en maintenance. Le bénéfice en termes de
SSP observé dans les études de T. Ciuleanu et al. (20)
et SATURN (21) a été reproduit dans d’autres études
(tableau I, p. 24) [22-25] : il est aujourd’hui diffi-
cile d’argumenter contre ces études, qui montrent
un allongement de la durée jusqu’à la progression
ou l’aggravation des symptômes. L’amélioration
de la survie sous maintenance est probablement
multifactorielle ; elle s’explique très certainement
par une augmentation de la durée du contrôle de la
maladie, mais une partie du bénéfice est peut-être
simplement liée à la difficulté conceptuelle de la
comparaison de 2 groupes de patients qui finale-
ment ne reçoivent pas le même nombre de lignes
de traitements. Cette difficulté méthodologique
est en filigrane dans l’interprétation des études de
maintenance, et cela se traduit dans certaines par un
taux très inférieur d’accès au traitement de seconde
ligne dans le groupe témoin, qui ne reçoit pas de
maintenance. Le groupe témoin est de fait inférieur
parce qu’il reçoit moins de traitement.
Cependant, il devient impératif à l’avenir d’iden-
tifier les patients qui vont le plus bénéficier d’une
maintenance et aussi de clarifier le type de main-
tenance souhaitable pour tel ou tel patient. Très
simplement, une tumeur volumineuse après 4 cycles
de doublet ou la persistance de symptômes sont des
arguments pour la maintenance ; en revanche, les
caractéristiques cliniques telles qu’un mauvais état
général ou l’existence de toxicités persistantes du
traitement antérieur sont des arguments en sa défa-
veur. Les biomarqueurs, et en particulier la présence
de mutations de l’EGFR, seront un argument pour
l’utilisation des ITK. Cependant, il est certain que
l’approche ne sera pas identique pour tous mais
plutôt taillée sur mesure afin d’être acceptée par
les patients, ceux qui les prennent en charge et par
nos systèmes de santé.
La maintenance de continuation semble indiquée
chez les patients conservant un bon état général à
l’issue de la CT d’induction. Le second paramètre
influençant la survie après maintenance de conti-
nuation par gemcitabine est la réponse au traite-
ment initial (association cisplatine + gemcitabine
dans l’étude IFCT-GFPC) ; le bénéfice de survie ne
concerne que les patients répondeurs à la CT d’in-
duction par opposition aux patients “stables” (26).
Dans l’étude PARAMOUNT (figure 2) avec le
pémétrexed (27), c’est aussi dans le groupe des
patients répondeurs qu’est observée une amélio-
ration de la SSP (les données de SG sont attendues).
Dans l’étude AVAPERL (figure 2), présentée par
F. Barlesi à l’ESMO 2011 (28), deux tiers des patients
ayant reçu une induction ont pu bénéficier d’un
traitement jusqu’à progression. Une amélioration
significative de la SSP est observée dans le groupe
bévacizumab + pémétrexed (figure 3) ; cette amélio-
ration survient à la fois chez les patients répondeurs
et chez les patients stables. Là encore, les données
de survie sont attendues.