Thérapeutiques biologiques et cancers bronchiques Targeted therapies in non-small-cell lung cancer

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Thérapeutiques biologiques et cancers bronchiques
non à petites cellules après l’ASCO et le WCLC 2005
Targeted therapies in non-small-cell lung cancer
after ASCO and WCLC 2005
● P.J. Souquet*
Résumé : Les thérapeutiques biologiques sont une nouvelle voie thérapeutique pour les cancers bronchiques non à petites cellules. Elles ont apporté des résultats substantiels chez un certain nombre de patients et ont permis une formidable avancée
dans la compréhension des mécanismes de la cancérogenèse. De multiples nouvelles molécules sont en cours d’essai dans le monde
entier.
Mots-clés : Traitement biologique - Cancer bronchique non à petites cellules - Inhibiteurs des tyrosines kinases - Anticorps
monoclonaux.
Summary: Targeted therapies are a new treatment option in non-small-cell lung cancer. Their results are very encouraging in
some subset of patients and offer an impressive progress in the comprehension of cancerogenesis. Multiple new molecules are
actually under study.
Keywords: Targeted therapy - Non-small-cell lung cancer - Tyrosine kinase inhibitors - Monoclonal antibodies.
es résultats thérapeutiques des cancers bronchiques
non à petites cellules (CBNPC), malgré de réels
progrès, sont encore insuffisants, avec des taux de
survie à 5 ans de 15 à 20 %. Les thérapeutiques biologiques
dites “ciblées” sont un réel espoir thérapeutique dans les
CBNPC depuis la publication des essais de phase II du gefitinib
et de l’erlotinib. Les résultats les plus récents ont modifié notre
compréhension de la carcinogenèse bronchique et, depuis 3 ans,
chaque congrès de l’American Society of Clinical Oncology
(ASCO) apporte son lot de résultats parfois contradictoires. Le
dernier congrès international sur le cancer bronchique (World
Conference on Lung Cancer [WCLC], Barcelone 2005) a
largement traité ce sujet. Nous présenterons avant tout les résultats
concernant les molécules à notre disposition et celles qui
devraient l’être plus ou moins rapidement, compte tenu de leur
intérêt.
L
* Hospices civils de Lyon, centre hospitalier Lyon-Sud, Pierre-Bénite.
© La Lettre du Pneumologue 2005;VIII(5):189-9.
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 5 - septembre-octobre 2005
LES INHIBITEURS DES TYROSINES KINASES (TKI)
DES RÉCEPTEURS À L’EPIDERMAL GROWTH FACTOR (EGFR)
Les résultats des essais cliniques
Deux essais (1, 2), BR 21 du NCI Canada (erlotinib) et ISEL
(gefitinib) ont comparé, en deuxième ou troisième ligne après
chimiothérapie à base de sels de platine, un TKI à un placebo.
Les deux essais ont un design, des critères statistiques, d’inclusion et d’exclusion identiques, mais les résultats sont à première
vue différents. Il existe une différence significative en termes de
survie en faveur de l’erlotinib, mais pas pour le gefitinib, malgré
une tendance très nette en sa faveur, à la limite de la significativité. Les résultats sont présentés dans les tableaux I et II. Comment expliquer cette différence ? Ces molécules semblent proches
sur le plan de l’efficacité. L’erlotinib a peut-être un “dosage biologique” plus élevé (plus de rashs cutanés, plus de diarrhées) ?
Peut-être y a-t-il un facteur de chance statistique ? La principale
raison est probablement la différence de population étudiée. En
effet, dans l’essai BR 21, un plus fort pourcentage de patients a
répondu à la chimiothérapie (CT) antérieure, alors qu’il y avait
plus de “réfractaires” dans l’essai ISEL. Par ailleurs, un pourcentage plus fort de patients dans l’essai BR 21 est resté stable sous
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Tableau I. Phase III des TKI versus placebo (randomisation 2/1).
BR 21 (1)
Erlotinib Placebo
Gefitinib Placebo
488
243
1 129
Sexe féminin
35 %
34 %
32,6 % 32,9 %
PS 0/1
65 %
68 %
65,4 % 68,9 %
Adénocarcinome
50 %
49 %
Nombre 2e ligne
50 %
50 %
51,4 % 51,3 %
Réponse
à la CT antérieure
40 %
40 %
17,8 % 18,9 %
RO/Stabilisation
9 %/
35 %
0 %/
27 %
48 %
8 %/
37 %
Survie médiane
6,7 mois 4,7 mois
0,61
Survie
sans progression
2,2 mois 1,8 mois
0,71
31 %
HR
563
48 %
1,3 %/
10 %
5,6 mois 5,1 mois
ND
ND
22 % p < 0,001 27 %
22 %
p = 0,11
Placebo
Survie
médiane
n
Survie
médiane
HR
p
S/P/NE
419
5,7 mois
241
4,17 mois
0,86
0,073
S
387
7,4 mois
204
6,7 mois
0,82
0,037
S : maladie stable ; P : maladie progressive ; NE : non évaluable
placebo, ce qui laisse penser que certains patients ont été traités
“en maintenance” après CT ; ce n’était pas le cas dans l’essai
ISEL. Ces quelques différences peuvent suffire à expliquer
des résultats apparemment différents. Un point intéressant à
noter : chez les non-répondeurs de l’essai ISEL, il existe une tendance à l’amélioration de la survie dans le bras erlotinib, mais
cette amélioration est statistiquement significative chez les
patients ayant présenté une maladie stable comme meilleure
réponse au traitement.
Quatre essais randomisés, TALENT, TRIBUTE et INTACT 1 et 2,
ont étudié l’intérêt de l’erlotinib en première ligne thérapeutique
des CBNPC associée à une CT (cisplatine-gemcitabine et carboplatine-paclitaxel, respectivement). Ces essais avaient un design
proche : essai randomisé en double aveugle erlotinib (150 mg/j)
ou gefitinib (250 ou 500 mg/j) instauré le premier jour de la CT,
jusqu’à progression, versus placebo, avec plus de 1 000 patients
inclus dans chaque essai. Les patients n’avaient pas eu de CT antérieure et présentaient un CBNPC de stade IIIB ou IV, PS 0 à 2.
Les résultats sont décevants, avec une absence d’amélioration en
termes de survie globale ou de survie sans progression dans le bras
traité par les inhibiteurs des TKI. Les résultats des quatre essais
sont résumés dans le tableau III (3, 6). Néanmoins, dans le sousgroupe des patients non fumeurs (102 patients au total) de l’essai
TRIBUTE, la survie médiane dans le bras CT + erlotinib est de
22,5 mois versus 10,1 mois dans le bras CT seule. Les raisons de
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Tableau III. Résultats des quatre études de phase III avec les inhibiteurs des TKI en première ligne thérapeutique.
Étude
Molécule
ou placebo
Médiane de
survie (mois)
Survie à 1 an
(%)
p
INTACT 1 (5) G 250-500 mg
Placebo
9,9
11,7
41-43
45
NS
NS
INTACT 2 (6) G 250-500 mg
Placebo
8,7-9,8
9,9
37-41
42
NS
NS
TALENT (3)
E 150 mg
Placebo
9,9
10,1
41
42,1
NS
NS
TRIBUTE (4)
E 150 mg
Placebo
10,6
10,5
45,9
43,86
NS
NS
0,78
Tableau II. Survie en fonction de la meilleure réponse obtenue (1).
Erlotinib
O
G : gefitinib ; E : erlotinib ; NS : non significatif.
HR : hazard-ratio ; PS : performance status ; RO : réponse objective ; ND : non
déterminé.
n
P
ISEL (2)
HR
Nombre de patients
Survie à 1 an
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ces discordances apparentes entre l’efficacité en deuxième ou en
troisième ligne et l’inefficacité en première ligne associée à la
CT ne sont pas claires. La CT modifie-t-elle la sensibilité aux
molécules biologiques ou l’inverse ? Les deux thérapeutiques
sont-elles antagonistes comme dans l’exemple du cancer du sein,
où l’association concomitante CT + tamoxifène est moins efficace
que l’association CT puis tamoxifène ? L’explication la plus probable est notre incapacité actuelle à sélectionner les patients pouvant bénéficier de ces thérapeutiques. C’est l’effet de “dilution”
où seul un certain pourcentage de patients répondra à ces traitements (10 à 25 % ?), les 75 % ou les 90 % restants, associés dans
ces larges essais de phase III, ne permettant pas de mettre en évidence un quelconque effet. Néanmoins, il existe des facteurs cliniques prédictifs de la réponse aux TKI : non-fumeur, adénocarcinome, sexe féminin, origine asiatique. Toutefois, des patients
fumeurs avec des épidermoïdes peuvent aussi répondre à ces traitements et en tirer un réel bénéfice.
Les mutations du domaine TKI des EGFr
L’année 2004 a été marquée par les découvertes des mutations du
gène codant pour l’EGFr, ce qui a permis une avancée majeure
dans la compréhension et l’interprétation des résultats cliniques.
Le séquençage du gène de l’EGFr a révélé des mutations somatiques
hétérozygotes dans les exons 18 à 21, codant pour le domaine à activité TKI de l’EGFr (7, 8). En cas de mutation, les TKI semblent
avoir un lien plus stable et plus “efficace” avec le récepteur. Ces
mutations sont plus fréquentes, en l’absence de tabagisme, pour
les adénocarcinomes et les patients d’origine asiatique, ce qui
explique parfaitement les constatations cliniques faites auparavant.
La mutation de ces récepteurs serait aussi un facteur prédictif de
meilleure survie, car les patients ayant une telle mutation ont une
durée de vie plus longue que les autres, même s’ils n’ont pas été
traités par des TKI. Il n’existe malheureusement pas de test simple
et rapide pour dépister ces mutations, alors que le temps avant constatation des réponses est le plus souvent bref. Par ailleurs, aucune
mutation n’a été décrite chez les patients présentant une maladie
stable, et tous les répondeurs n’ont pas une mutation (tout au
moins connue…) ; toutes les mutations n’ont pas non plus le
même “poids”. Une deuxième mutation en position 790 vient
d’être décrite, qui explique la survenue d’un échappement secondaire au traitement chez des patients répondeurs aux TKI au départ.
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 5 - septembre-octobre 2005
La situation est d’autant plus compliquée qu’il existe certainement
des interactions avec d’autres voies de signalisation. Ainsi, les
mutations de kRas seraient un facteur de non-réponse aux TKI,
à l’inverse de l’hyperexpression d’HER2, mais toutes ces études
ont été faites sur des pièces opératoires et sur un faible nombre
de patients. Les essais portant sur un plus grand nombre de
patients apportent des résultats très contradictoires. La recherche
de l’amplification de l’EGFr (méthode FISH) ou de l’hyperexpression protéique (par immunohistochimie) pourrait avoir un
intérêt pour “prédire” la réponse aux TKI, contrairement à ce qui
était rapporté auparavant (tableau IV) (9), et les mutations des
gènes codant pour l’EGFr ne sont pas toujours corrélées à la survie. Des études sur des populations homogènes de patients avec des
techniques identiques devraient pouvoir apporter rapidement les
réponses à ces questions.
Tableau IV. Corrélations entre mutations EGFr, amplification EGFr par
méthode FISH et IHC. Cohorte de 204 patients (Italie + États-Unis) (9).
Patients
Réponse
Survie sans
Survie
(n)
objective (%) progression (mois) médiane (mois)
FISH +
33 (33 %)
36
9
18,7
FISH -
69 (67 %)
3
2,5
7
IHC +
58 (59 %)
21
5,2
11,5
IHC -
40 (41 %)
5
2,3
5
Mut +
15 (17 %)
53
9
20,8
Mut -
74 (83 %)
5
2,6
8,4
Inhibiteurs des TKI et carcinomes bronchiolo-alvéolaires
La définition histologique des carcinomes bronchiolo-alvéolaires
est actuellement très précise et restrictive : elle ne correspond qu’à
des cancers atteignant les alvéoles sans envahir les tissus adjacents,
ou alors de façon minime, et, en tout cas, n’entraînant pas d’extension à distance (adénomégalie, pleurésie, métastase). Cette définition “officielle” très restrictive en fait un cancer rarissime. Néanmoins, de nombreuses équipes, notamment
américaines, ont une définition plus large des carcinomes bronchiolo-alvéolaires, incluant tous les adénocarcinomes ayant un
aspect histologique, même partiel, de bronchiolo-alvéolaire. Si
on le définit ainsi, sa fréquence est beaucoup plus grande. Au nom
du SWOG, Howard West et al. (10) ont rapporté une étude de
phase II portant sur 137 patients ayant un carcinome bronchioloalvéolaire ou “apparenté” et traités par gefitinib 500 mg/j. Trentecinq patients avaient été prétraités par CT, mais 102 ne l’étaient
pas. Sur les 91 patients dont la tumeur était mesurable, 19 % de
réponses partielles étaient notées, dont 6 % de réponses complètes dans le groupe non prétraité et 9 % dans le groupe prétraité,
le tiers des patients présentant par ailleurs une maladie stable.
La survie médiane était de 13 mois dans le groupe prétraité et
de 12 dans le groupe non prétraité. Les femmes avaient une
meilleure survie : 19 mois versus 8 mois (p = 0,007), ainsi que les
non-fumeurs (médiane non encore atteinte versus 10 mois ;
p = 0,04) et les PS 0 et 1 versus 2 (15 mois versus 5 mois ;
p = 0,006). De même, l’existence d’un rash cutané, quel que soit
son grade, était un facteur de meilleur pronostic (13 mois verLa Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 5 - septembre-octobre 2005
sus 5 mois, p = 0,01). Un essai de phase II a été présenté par
Mark Kris et al. (11) portant sur 78 carcinomes bronchioloalvéolaires (dont 20 prétraités par CT) traités par erlotinib
(150 mg/j). Vingt-quatre pour cent de réponses objectives ont été
relevées, avec 57 % de survie à un an. Il faut noter que, dans cette
série, 66 % des patients inclus étaient des femmes. Les inhibiteurs de TKI apparaissent donc comme une option thérapeutique
dans ces carcinomes bronchiolo-alvéolaires. Néanmoins, la variabilité de leur définition suivant les équipes, les résultats des CT
de première ligne et l’absence de différence en termes de survie
entre patients non prétraités et patients prétraités fait qu’il reste
logique de commencer la thérapeutique des carcinomes bronchioloalvéolaires non résécables par une CT, suivie en deuxième ligne
par ces inhibiteurs. L’absence d’amélioration et de rash après 4 à
6 semaines doit sûrement être un facteur d’arrêt de ces traitements
quelle que soit la ligne thérapeutique utilisée.
L’avenir des TKI ?
Ces molécules méritent de voir leur développement se poursuivre
afin que nous puissions mieux connaître leur place dans notre
arsenal thérapeutique : maintenance, première ligne dans des
populations ciblées, etc.
CÉTUXIMAB ET CBNPC
Le cétuximab est un anticorps monoclonal dont le site d’action
est au niveau du site extracellulaire du récepteur de l’EGFr. Si les
toxicités sont proches de celles des inhibiteurs des TKI (rash), les
modes d’action sont différents. Rafael Rosell et al. (12) ont présenté les résultats de l’essai randomisé de phase II “Lucas” chez
86 patients, avec une randomisation cisplatine-vinorelbine ± cétuximab, 400 mg/m2 lors de la première injection puis 250 mg/m2 en
administration hebdomadaire. Cent un patients sur les 112 “screenés”
présentaient une hyperexpression de l’EGFr (méthode immunohistochimique) ; 86 d’entre eux ont été inclus dans cet essai. Les
critères d’inclusion étaient habituels, et les deux groupes semblables pour leurs caractéristiques. Les résultats ne montrent pas
de différence significative entre les deux bras, mais une tendance
en faveur de l’association : répondeurs et maladies stables : 35 cas
sur 49 versus 28 cas sur 40, survie à un an : 32 % versus 26 %,
survie à 2 ans : 14 % versus 0 %. Une phase III est programmée.
LES ANTIANGIOGÈNES
Le bevacizumab (Avastin®) est un anticorps monoclonal à plus de 90 %
d’origine humaine, empêchant la fixation du VEGF sur le récepteur.
Le VEGFr est hyperexprimé dans les CBNPC, et cette hyperexpression est un facteur de mauvais pronostic. L’étude de phase III rapportée à l’ASCO en 2005 (13) portait sur 878 patients présentant un
CBNPC “non épidermoïde” sans hémoptysie ni traitement anticoagulant (en effet, un essai de phase II démontrait un risque important
d’hémoptysie en cas de cancer épidermoïde). L’essai randomisait
carboplatine AUC 6 et paclitaxel (225 mg/m2) tous les 21 jours avec
ou sans bevacizumab (15 mg). La réponse objective était de 27,2 %
(bras bevacizumab) versus 10 % (taux de réponse particulièrement
faible dans le bras chimiothérapie seule) (p < 0,001). La médiane
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de survie était significativement augmentée dans le bras bevacizumab : 12,5 mois versus 10,2 mois (p = 0,007), de même que la survie sans récidive. Cet essai souligne l’intérêt majeur de cette approche
thérapeutique, mais il doit être confirmé par d’autres études et par
une meilleure définition de la population pouvant être traitée, compte
tenu des effets indésirables rapportés.
À côté de ces anticorps monoclonaux, des inhibiteurs des TKI des
récepteurs aux VEGF sont en cours de développement. Deux
molécules semblent intéressantes : le ZD 6474, drogue inhibant
l’activité TKI du VEGFr2, mais aussi l’EGFr et le ZD 2171. Leur
toxicité acceptable et leur efficacité en phase I et II motivent la poursuite des essais. Néanmoins, d’autres molécules ont vu leur développement arrêté du fait de leur toxicité vasculaire.
CONCLUSION
Bien d’autres molécules “ciblées” sont en cours de développement :
anti-COX2, bortézomib, bexarotène, anti-intégrine, oligonucléotide
antisens… Les thérapeutiques biologiques ciblées apportent un
nouvel espoir thérapeutique pour certains patients ; elles ont aussi
conduit à une formidable avancée sur la connaissance des mécanismes de la cancérogenèse bronchique et au probable accès, dans
un avenir proche, à des possibilités de traitement à la carte suivant
des caractéristiques tumorales qui ne seront plus (uniquement ?)
anatomopathologiques et morphologiques.
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