Thérapeutiques biologiques et cancers bronchiques Targeted therapies in non-small-cell lung cancer

247
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 5 - septembre-octobre 2005
MISE AU POINT
L
es résultats thérapeutiques des cancers bronchiques
non à petites cellules (CBNPC), malgré de réels
progrès, sont encore insuffisants, avec des taux de
survie à 5 ans de 15 à 20 %. Les thérapeutiques biologiques
dites “ciblées” sont un réel espoir thérapeutique dans les
CBNPC depuis la publication des essais de phase II du gefitinib
et de l’erlotinib. Les résultats les plus récents ont modifié notre
compréhension de la carcinogenèse bronchique et, depuis 3 ans,
chaque congrès de l’American Society of Clinical Oncology
(ASCO) apporte son lot de résultats parfois contradictoires. Le
dernier congrès international sur le cancer bronchique (World
Conference on Lung Cancer [WCLC], Barcelone 2005) a
largement traité ce sujet. Nous présenterons avant tout les résultats
concernant les molécules à notre disposition et celles qui
devraient l’être plus ou moins rapidement, compte tenu de leur
intérêt.
LES INHIBITEURS DES TYROSINES KINASES (TKI)
DES RÉCEPTEURS À L’EPIDERMAL GROWTH FACTOR (EGFR)
Les résultats des essais cliniques
Deux essais (1, 2), BR 21 du NCI Canada (erlotinib) et ISEL
(gefitinib) ont comparé, en deuxième ou troisième ligne après
chimiothérapie à base de sels de platine, un TKI à un placebo.
Les deux essais ont un design, des critères statistiques, d’inclu-
sion et d’exclusion identiques, mais les résultats sont à première
vue différents. Il existe une différence significative en termes de
survie en faveur de l’erlotinib, mais pas pour le gefitinib, malgré
une tendance très nette en sa faveur, à la limite de la significati-
vité. Les résultats sont présentés dans les tableaux I et II. Com-
ment expliquer cette différence ? Ces molécules semblent proches
sur le plan de l’efficacité. L’erlotinib a peut-être un “dosage bio-
logique” plus élevé (plus de rashs cutanés, plus de diarrhées) ?
Peut-être y a-t-il un facteur de chance statistique ? La principale
raison est probablement la différence de population étudiée. En
effet, dans l’essai BR 21, un plus fort pourcentage de patients a
répondu à la chimiothérapie (CT) antérieure, alors qu’il y avait
plus de “réfractaires” dans l’essai ISEL. Par ailleurs, un pour-
centage plus fort de patients dans l’essai BR 21 est resté stable sous
Thérapeutiques biologiques et cancers bronchiques
non à petites cellules après l’ASCO et le WCLC 2005
Ta rgeted therapies in non-small-cell lung cancer
after ASCO and WCLC 2005
● P.J. Souquet*
Résumé : Les thérapeutiques biologiques sont une nouvelle voie thérapeutique pour les cancers bronchiques non à petites cel-
lules. Elles ont apporté des résultats substantiels chez un certain nombre de patients et ont permis une formidable avancée
dans la compréhension des mécanismes de la cancérogenèse. De multiples nouvelles molécules sont en cours d’essai dans le monde
entier.
Mots-clés : Traitement biologique - Cancer bronchique non à petites cellules - Inhibiteurs des tyrosines kinases - Anticorps
monoclonaux.
Summary: Targeted therapies are a new treatment option in non-small-cell lung cancer. Their results are very encouraging in
some subset of patients and offer an impressive progress in the comprehension of cancerogenesis. Multiple new molecules are
actually under study.
Keywords: Targeted therapy - Non-small-cell lung cancer - Tyrosine kinase inhibitors - Monoclonal antibodies.
* Hospices civils de Lyon, centre hospitalier Lyon-Sud, Pierre-Bénite.
© La Lettre du Pneumologue 2005;VIII(5):189-9.

MISE AU POINT
248
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 5 - septembre-octobre 2005
placebo, ce qui laisse penser que certains patients ont été traités
“en maintenance” après CT ; ce n’était pas le cas dans l’essai
ISEL. Ces quelques différences peuvent suffire à expliquer
des résultats apparemment différents. Un point intéressant à
noter : chez les non-répondeurs de l’essai ISEL, il existe une ten-
dance à l’amélioration de la survie dans le bras erlotinib, mais
cette amélioration est statistiquement significative chez les
patients ayant présenté une maladie stable comme meilleure
réponse au traitement.
Quatre essais randomisés, TALENT, TRIBUTE et INTACT 1 et 2,
ont étudié l’intérêt de l’erlotinib en première ligne thérapeutique
des CBNPC associée à une CT (cisplatine-gemcitabine et carbo-
platine-paclitaxel, respectivement). Ces essais avaient un design
proche : essai randomisé en double aveugle erlotinib (150 mg/j)
ou gefitinib (250 ou 500 mg/j) instauré le premier jour de la CT,
jusqu’à progression, versus placebo, avec plus de 1 000 patients
inclus dans chaque essai. Les patients n’avaient pas eu de CT anté-
rieure et présentaient un CBNPC de stade IIIB ou IV, PS 0 à 2.
Les résultats sont décevants, avec une absence d’amélioration en
termes de survie globale ou de survie sans progression dans le bras
traité par les inhibiteurs des TKI. Les résultats des quatre essais
sont résumés dans le tableau III(3, 6). Néanmoins, dans le sous-
groupe des patients non fumeurs (102 patients au total) de l’essai
TRIBUTE, la survie médiane dans le bras CT + erlotinib est de
22,5 mois versus 10,1 mois dans le bras CT seule. Les raisons de
ces discordances apparentes entre l’efficacité en deuxième ou en
troisième ligne et l’inefficacité en première ligne associée à la
CT ne sont pas claires. La CT modifie-t-elle la sensibilité aux
molécules biologiques ou l’inverse ? Les deux thérapeutiques
sont-elles antagonistes comme dans l’exemple du cancer du sein,
où l’association concomitante CT + tamoxifène est moins efficace
que l’association CT puis tamoxifène ? L’explication la plus pro-
bable est notre incapacité actuelle à sélectionner les patients pou-
vant bénéficier de ces thérapeutiques. C’est l’effet de “dilution”
où seul un certain pourcentage de patients répondra à ces traite-
ments (10 à 25 % ?), les 75 % ou les 90 % restants, associés dans
ces larges essais de phase III, ne permettant pas de mettre en évi-
dence un quelconque effet. Néanmoins, il existe des facteurs cli-
niques prédictifs de la réponse aux TKI : non-fumeur, adénocarci-
nome, sexe féminin, origine asiatique. Toutefois, des patients
fumeurs avec des épidermoïdes peuvent aussi répondre à ces trai-
tements et en tirer un réel bénéfice.
Les mutations du domaine TKI des EGFr
L’année 2004 a été marquée par les découvertes des mutations du
gène codant pour l’EGFr, ce qui a permis une avancée majeure
dans la compréhension et l’interprétation des résultats cliniques.
Le séquençage du gène de l’EGFr a révélé des mutations somatiques
hétérozygotes dans les exons 18 à21, codant pour le domaine à acti-
vité TKI de l’EGFr (7, 8). En cas de mutation, les TKI semblent
avoir un lien plus stable et plus “efficace” avec le récepteur. Ces
mutations sont plus fréquentes, en l’absence de tabagisme, pour
les adénocarcinomes et les patients d’origine asiatique, ce qui
explique parfaitement les constatations cliniques faites auparavant.
La mutation de ces récepteurs serait aussi un facteur prédictif de
meilleure survie, car les patients ayant une telle mutation ont une
durée de vie plus longue que les autres, même s’ils n’ont pas été
traités par des TKI. Il n’existe malheureusement pas de test simple
et rapide pour dépister ces mutations, alors que le temps avant cons-
tatation des réponses est le plus souvent bref. Par ailleurs, aucune
mutation n’a été décrite chez les patients présentant une maladie
stable, et tous les répondeurs n’ont pas une mutation (tout au
moins connue…) ; toutes les mutations n’ont pas non plus le
même “poids”. Une deuxième mutation en position 790 vient
d’être décrite, qui explique la survenue d’un échappement secon-
daire au traitement chez des patients répondeurs aux TKI au départ.
BR 21 (1) ISEL (2)
Erlotinib Placebo HR Gefitinib Placebo HR
Nombre de patients 488 243 1 129 563
Sexe féminin 35 % 34 % 32,6 % 32,9 %
PS 0/1 65 % 68 % 65,4 % 68,9 %
Adénocarcinome 50 % 49 % 48 % 48 %
Nombre 2e ligne 50 % 50 % 51,4 % 51,3 %
Réponse 40 % 40 % 17,8 % 18,9 %
à la CT antérieure
RO/Stabilisation 9 %/ 0 %/ 8 %/ 1,3 %/
35 % 27 % 37 % 10 %
Survie médiane 6,7 mois 4,7 mois 0,61 5,6 mois 5,1 mois 0,78
Survie 2,2 mois 1,8 mois 0,71 ND ND
sans progression
Survie à 1 an 31 % 22 % p < 0,001 27 % 22 % p = 0,11
HR : hazard-ratio ; PS : performance status ; RO : réponse objective ; ND : non
déterminé.
Erlotinib Placebo HR p
nSurvie n Survie
médiane médiane
S/P/NE 419 5,7 mois 241 4,17 mois 0,86 0,073
S387 7,4 mois 204 6,7 mois 0,82 0,037
S : maladie stable ; P : maladie progressive ; NE : non évaluable
Étude Molécule Médiane de Survie à 1 an p
ou placebo survie (mois) (%)
INTACT 1 (5) G 250-500 mg 9,9 41-43 NS
Placebo 11,7 45 NS
INTACT 2 (6) G 250-500 mg 8,7-9,8 37-41 NS
Placebo 9,9 42 NS
TALENT (3) E 150 mg 9,9 41 NS
Placebo 10,1 42,1 NS
TRIBUTE (4) E 150 mg 10,6 45,9 NS
Placebo 10,5 43,86 NS
G : gefitinib ; E : erlotinib ; NS : non significatif.
Tableau II. Survie en fonction de la meilleure réponse obtenue (1).
Tableau I. Phase III des TKI versus placebo (randomisation 2/1). Tableau III. Résultats des quatre études de phase III avec les inhibi-
teurs des TKI en première ligne thérapeutique.

La situation est d’autant plus compliquée qu’il existe certainement
des interactions avec d’autres voies de signalisation. Ainsi, les
mutations de kRas seraient un facteur de non-réponse aux TKI,
à l’inverse de l’hyperexpression d’HER2, mais toutes ces études
ont été faites sur des pièces opératoires et sur un faible nombre
de patients. Les essais portant sur un plus grand nombre de
patients apportent des résultats très contradictoires. La recherche
de l’amplification de l’EGFr (méthode FISH) ou de l’hyperex-
pression protéique (par immunohistochimie) pourrait avoir un
intérêt pour “prédire” la réponse aux TKI, contrairement à ce qui
était rapporté auparavant (tableau IV) (9), et les mutations des
gènes codant pour l’EGFr ne sont pas toujours corrélées à la sur-
vie. Des études sur des populations homogènes de patients avec des
techniques identiques devraient pouvoir apporter rapidement les
réponses à ces questions.
Inhibiteurs des TKI et carcinomes bronchiolo-alvéolaires
La définition histologique des carcinomes bronchiolo-alvéolaires
est actuellement très précise et restrictive : elle ne correspond qu’à
des cancers atteignant les alvéoles sans envahir les tissus adjacents,
ou alors de façon minime, et, en tout cas, n’entraînant pas d’exten-
sion à distance (adénomégalie, pleurésie, métastase). Cette défi-
nition “officielle” très restrictive en fait un cancer raris-
sime. Néanmoins, de nombreuses équipes, notamment
américaines, ont une définition plus large des carcinomes bron-
chiolo-alvéolaires, incluant tous les adénocarcinomes ayant un
aspect histologique, même partiel, de bronchiolo-alvéolaire. Si
on le définit ainsi, sa fréquence est beaucoup plus grande. Au nom
du SWOG, Howard West et al. (10) ont rapporté une étude de
phase II portant sur 137 patients ayant un carcinome bronchiolo-
alvéolaire ou “apparenté” et traités par gefitinib 500 mg/j. Trente-
cinq patients avaient été prétraités par CT, mais 102 ne l’étaient
pas. Sur les 91 patients dont la tumeur était mesurable, 19 % de
réponses partielles étaient notées, dont 6 % de réponses com-
plètes dans le groupe non prétraité et 9 % dans le groupe prétraité,
le tiers des patients présentant par ailleurs une maladie stable.
La survie médiane était de 13 mois dans le groupe prétraité et
de 12 dans le groupe non prétraité. Les femmes avaient une
meilleure survie : 19 mois versus 8 mois (p = 0,007), ainsi que les
non-fumeurs (médiane non encore atteinte versus 10 mois ;
p=0,04) et les PS 0 et 1 versus 2 (15 mois versus 5 mois ;
p=0,006). De même, l’existence d’un rash cutané, quel que soit
son grade, était un facteur de meilleur pronostic (13 mois ver-
sus 5 mois, p = 0,01). Un essai de phase II a été présenté par
Mark Kris et al. (11) portant sur 78 carcinomes bronchiolo-
alvéolaires (dont 20 prétraités par CT) traités par erlotinib
(150 mg/j). Vingt-quatre pour cent de réponses objectives ont été
relevées, avec 57 % de survie à un an. Il faut noter que, dans cette
série, 66 % des patients inclus étaient des femmes. Les inhibi-
teurs de TKI apparaissent donc comme une option thérapeutique
dans ces carcinomes bronchiolo-alvéolaires. Néanmoins, la varia-
bilité de leur définition suivant les équipes, les résultats des CT
de première ligne et l’absence de différence en termes de survie
entre patients non prétraités et patients prétraités fait qu’il reste
logique de commencer la thérapeutique des carcinomes bronchiolo-
alvéolaires non résécables par une CT, suivie en deuxième ligne
par ces inhibiteurs. L’absence d’amélioration et de rash après 4 à
6semaines doit sûrement être un facteur d’arrêt de ces traitements
quelle que soit la ligne thérapeutique utilisée.
L’avenir des TKI ?
Ces molécules méritent de voir leur développement se poursuivre
afin que nous puissions mieux connaître leur place dans notre
arsenal thérapeutique : maintenance, première ligne dans des
populations ciblées, etc.
CÉTUXIMAB ET CBNPC
Le cétuximab est un anticorps monoclonal dont le site d’action
est au niveau du site extracellulaire du récepteur de l’EGFr. Si les
toxicités sont proches de celles des inhibiteurs des TKI (rash), les
modes d’action sont différents. Rafael Rosell et al. (12) ont pré-
senté les résultats de l’essai randomisé de phase II “Lucas” chez
86 patients, avec une randomisation cisplatine-vinorelbine ± cétuxi-
mab, 400 mg/m2lors de la première injection puis 250 mg/m2en
administration hebdomadaire. Cent un patients sur les 112 “screenés”
présentaient une hyperexpression de l’EGFr (méthode immuno-
histochimique) ; 86 d’entre eux ont été inclus dans cet essai. Les
critères d’inclusion étaient habituels, et les deux groupes sem-
blables pour leurs caractéristiques. Les résultats ne montrent pas
de différence significative entre les deux bras, mais une tendance
en faveur de l’association : répondeurs et maladies stables : 35 cas
sur 49 versus 28 cas sur 40, survie à un an : 32 % versus 26 %,
survie à 2 ans : 14 % versus 0 %. Une phase III est programmée.
LES ANTIANGIOGÈNES
Le bevacizumab (Avastin®) est un anticorps monoclonal à plus de 90 %
d’origine humaine, empêchant la fixation du VEGF sur le récepteur.
Le VEGFr est hyperexprimé dans les CBNPC, et cette hyperexpres-
sion est un facteur de mauvais pronostic. L’étude de phase III rap-
portée à l’ASCO en 2005 (13) portait sur 878 patients présentant un
CBNPC “non épidermoïde” sans hémoptysie ni traitement anticoa-
gulant (en effet, un essai de phase II démontrait un risque important
d’hémoptysie en cas de cancer épidermoïde). L’essai randomisait
carboplatine AUC 6 et paclitaxel (225 mg/m2) tous les 21 jours avec
ou sans bevacizumab (15 mg). La réponse objective était de 27,2 %
(bras bevacizumab) versus 10 % (taux de réponse particulièrement
faible dans le bras chimiothérapie seule) ( p<0,001). La médiane
Patients Réponse Survie sans Survie
(n) objective (%) progression (mois) médiane (mois)
FISH + 33 (33 %) 36 9 18,7
FISH - 69 (67 %) 3 2,5 7
IHC + 58 (59 %) 21 5,2 11,5
IHC - 40 (41 %) 5 2,3 5
Mut + 15 (17 %) 53 9 20,8
Mut - 74 (83 %) 5 2,6 8,4
Tableau IV. Corrélations entre mutations EGFr, amplification EGFr par
méthode FISH et IHC. Cohorte de 204 patients (Italie + États-Unis)
(9).
249
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 5 - septembre-octobre 2005

de survie était significativement augmentée dans le bras bevaci-
zumab : 12,5 mois versus 10,2 mois (p = 0,007), de même que la sur-
vie sans récidive. Cet essai souligne l’intérêt majeur de cette approche
thérapeutique, mais il doit être confirmé par d’autres études et par
une meilleure définition de la population pouvant être traitée, compte
tenu des effets indésirables rapportés.
À côté de ces anticorps monoclonaux, des inhibiteurs des TKI des
récepteurs aux VEGF sont en cours de développement. Deux
molécules semblent intéressantes : le ZD 6474, drogue inhibant
l’activité TKI du VEGFr2, mais aussi l’EGFr et le ZD 2171. Leur
toxicité acceptable et leur efficacité en phase I et II motivent la pour-
suite des essais. Néanmoins, d’autres molécules ont vu leur déve-
loppement arrêté du fait de leur toxicité vasculaire.
CONCLUSION
Bien d’autres molécules “ciblées” sont en cours de développement :
anti-COX2, bortézomib, bexarotène, anti-intégrine, oligonucléotide
antisens… Les thérapeutiques biologiques ciblées apportent un
nouvel espoir thérapeutique pour certains patients ; elles ont aussi
conduit à une formidable avancée sur la connaissance des méca-
nismes de la cancérogenèse bronchique et au probable accès, dans
un avenir proche, à des possibilités de traitement à la carte suivant
des caractéristiques tumorales qui ne seront plus (uniquement ?)
anatomopathologiques et morphologiques. ■
R ÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1.Shepherd FA, Pereira J, Ceilanu TE et al. A randomised placebo-controlled
trial of erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer follo-
wing failure of 1st or 2nd-line chemotherapy. A NCI Canada clinical trials
group. Proc ASCO 2004;22(suppl.):abstr. 7022.
2.Thatcher N, Chang A, Patrikh P, Pemberton K, Archer V. ISEL: a phase III
survival study comparing gefinitib (IRESSA) plus best supportive care (BSC)
with placebo BSC, in patients with advanced non-small-cell lung cancer
(NSCLC) who have received one or two prior chemotherapy regimens. Proc
WCLC 2005;49(suppl. 2):54(abstr. Pr4).
3.Gatzmeier U, Pluzanska A, Seczena A et al. Results of a phase III trial of
erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and gemcitabine chemotherapy
(TALENT) in advanced non-small-cell lung cancer. Proc ASCO 2004;
22(suppl.):abstr. 7010.
4.Herbst RS, Prager D, Herman R et al. TRIBUTE, a phase III trial of erloti-
nib (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in
advanced non-small-cell lung cancer. Proc ASCO 2004;22(suppl.):abstr. 7011.
5.Giaccone G, Herbst RS, Manegold C et al. Gefitinib in combination with
gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III
trial: INTACT 1. J Clin Oncol 2004;22(5):777-84.
6.Herbst RS, Giaccone G, Manegold C et al. Gefitinib in combination with
gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III
trial: INTACT 2. J Clin Oncol 2004;22(5):785-94.
7.Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al. Activating mutations in the epidermal
growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung
cancer. N Engl J Med 2004;350:2129-39.
8.Paez J, Janne PA, Lee JC et al. EGFr mutations in lung cancer: correlation
with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304(576):1497-500.
9.Capuzzo F, Hirsch FR, Rossi E et al. Epidermal growth factor receptor
gene and protein and gefitinib sensitivity in non-small-cell lung cancer. J Natl
Cancer Inst 2005;97(9):643-55.
10. West H, Franklin WA, Gummerlock PH et al. Gefitinib therapy for advan-
ced bronchioloalveolar lung cancer SWOG Study, SO 126. Proc ASCO 2004;
22(suppl.):abstr 7014.
11. Kris MG, Sandler A, Miller V et al. Cigarette smoking history predicts
sensitivity to erlotinib: results of a phase II trial in patients with bronchioloal-
veolar carcinoma. Proc ASCO 2004;22(suppl.):abstr. 7062.
12. Rosell R, Daniel C, Ramlau R et al. Randomised phase II study of cetuxi-
mab in combination with cisplatin and vinorelbin vs CV alone in the first-line
treatment of patients with epidermal growth factor receptor-expressing advan-
ced non-small-cell lung cancer. Proc ASCO 2004;22(suppl.):abstr. 7012.
13. Sandler AB, Gray R, Brahmer J et al. Randomized phase II/III trial of
paclitaxel plus carboplatin with or without bevacizumab in patients with
advanced non squamous non-small-cell lung cancer. An ECOG trial E 4599.
Proc ASCO 2005;23:abstr A4.
MISE AU POINT
250
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 5 - septembre-octobre 2005