DOSSIER THÉMATIQUE Rétrospective 2010 Cancers bronchiques : quoi de neuf entre septembre 2009 et septembre 2010 ? Lung cancer: what’s new between september 2009 and september 2010? D. Moro-Sibilot* C * PMAC unité fonctionnelle d’oncologie thoracique, centre hospitalier universitaire de Grenoble ; INSERM U823, Grenoble. ette rétrospective est l’occasion de se retourner sur les succès et échecs obtenus pendant la première décennie du xxie siècle dans le domaine des cancers bronchiques. Sur le plan thérapeutique, la chirurgie reste le seul traitement permettant de façon régulière et reproductible la guérison ; elle peut être, maintenant, selon les situations, suivie d’une chimiothérapie adjuvante. À l’inverse, la chimiothérapie néo-adjuvante, thème phare des années 1990, n’a pas pu démontrer sa supériorité dans des études randomisées, et le seul argument scientifique en faveur de son utilisation résulte de méta-analyses. Cette stratégie est cependant encore largement utilisée. Les thérapeutiques ciblées se sont imposées dans les stades métastatiques en première ligne et dans les lignes ultérieures. Les facteurs biologiques prédictifs de leur efficacité sont bien établis pour les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). En revanche, les antiangiogènes n’ont que des facteurs prédictifs de mauvaise tolérance, et la découverte de facteurs prédictifs de leur efficacité est attendue avec impatience. La chimiothérapie a aussi progressé avec la définition des doublets au début des années 2000, l’individualisation récente basée sur l’histologie, la mise à disposition de chimiothérapies de seconde ligne, la définition du nombre idéal de cycles de première ligne, les questionnements sur la prolongation du traitement de première ligne. Sur le plan biologique, la découverte des mutations de l’EGFR et, plus récemment, du réarrangement EML4-ALK modifie l’algorithme de prise en charge des patients. 26 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 En revanche, d’autres analyses, comme les signatures moléculaires ou la protéomique, annoncées initialement comme révolutionnaires, attendent encore la preuve de leur intérêt en routine clinique. Épidémiologie et dépistage La mortalité due au cancer du poumon a été divisée par 2 en 10 ans chez les hommes de 40 ans, ce qui démontre l’efficacité des mesures de prévention. Ce succès est presque entièrement le résultat de la lutte contre le tabagisme, le traitement du cancer du poumon n’ayant pas progressé suffisamment pour modifier de façon aussi importante les chiffres. En revanche, la situation est beaucoup moins bonne chez les femmes : chez celles de 40 ans, la mortalité par cancer du poumon a été multipliée par 4 en 15 ans (figure 1, p. 28) [1]. Les campagnes de lutte contre le tabagisme ainsi que les actions politiques sur les prix ou sur l’utilisation de la cigarette dans les lieux publics ont eu un impact sur la consommation du tabac qui se traduit positivement aujourd’hui, au moins dans la population masculine (figure 2, p. 29) [2]. Le dépistage des cancers bronchiques à un stade précoce reste un objectif important de santé publique : les formes évoluées de cette maladie n’ont pas de traitement curatif, et on ne saurait résumer la lutte contre le cancer bronchique à la lutte contre le tabagisme. En effet, celle-ci est indispensable, mais 1 cancer bronchique sur 2 survient encore chez un ancien fumeur. Résumé Les cancers bronchiques demeurent la première cause de décès par cancer dans le monde et les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), la catégorie la plus fréquente. Une avancée récente dans le traitement des CBNPC a été le développement des traitements ciblés, et parmi eux, le géfitinib et l’erlotinib qui ciblent le récepteur de l’Epidermal Growth Factor (EGFR). Les médicaments antiangiogènes comme le bévacizumab sont devenus d’autre part de pratique courante dans le traitement des CBNPC. De plus, la découverte récente du réarrangement EML4-ALK a conduit au développement de nouveaux traitements ciblés. Les traitements de maintenance des CBNPC ont été extrêmement étudiés. Deux catégories principales sont définies, la maintenance de continuation et la switch maintenance. Les études de phase III n’ont pas encore démontré d’avantage de survie globale pour la maintenance de continuation et celle-ci est encore à l’étude. En revanche, la switch maintenance avec le pémétrexed a montré un bénéfice en survie globale chez les populations non épidermoïdes. Un bénéfice est aussi observé en switch maintenance avec l’erlotinib. La tomodensitométrie hélicoïdale à faible dose, utilisée dans des protocoles de dépistage récents (3-5), a mis en évidence des tumeurs de stade I ou II dans la majorité des cas. Malgré cette très bonne sensibilité, le principal problème de la tomodensitométrie est sa spécificité, avec la découverte de nodules dont il est difficile d’affirmer la nature et qui sont le plus souvent bénins. L’amélioration de la survie des patients détectés à ces stades précoces n’est cependant pas un argument suffisant pour conclure à l’efficacité du dépistage, car cette valeur est modifiée par les biais d’interprétation que sont le “lead time” et le “length time bias”. Seule la réduction de la mortalité spécifique est un argument déterminant. C’est la mortalité spécifique par cancer bronchique qui est retenue comme objectif principal dans le National Lung Screening Trial (NLST) [6]. Cette étude randomisée a comparé le dépistage des cancers par tomodensitométrie hélicoïdale à faible dose à la radiographie thoracique dans une population à haut risque de cancer bronchique. L’étude, qui a débuté en 2002, a inclus des patients jusqu’en avril 2004. Les 53 456 volontaires étaient âgés de 55 à 74 ans, anciens fumeurs (arrêt dans les 15 dernières années) ou actuels gros fumeurs (au moins 30 paquetsannée), sans signes ni symptômes ou antécédents de cancer bronchique. Les volontaires devaient passer un examen de départ (prévalence), puis un examen annuel les 2 années suivantes, et faisaient enfin l’objet d’un suivi pendant encore 5 ans. Les premiers résultats de cette étude ont fait l’objet d’un communiqué du National Cancer Institute, largement repris dans les médias : la tomodensitométrie hélicoïdale à faible dose dans une population à haut risque a permis de réduire la mortalité de 20 % par rapport à la radiographie thoracique. Au total, 354 décès par cancer bronchique sont survenus parmi les volontaires dépistés par tomodensitométrie, contre 442 dans le groupe dépisté par radiographie. Le NSLT est la seule étude randomisée en cours aux États-Unis. D’autres sont attendues ; la plupart seront réalisées en Europe, avec notamment l’étude NELSON (7) aux Pays-Bas et en Belgique, un essai partenaire au Danemark et 2 études en Italie (ItaLung et DANTE). La différence entre l’étude NSLT et les essais européens réside dans le groupe contrôle : seul l’essai américain utilise la radiographie thoracique. L’ensemble de ces études sera déterminant pour établir de façon définitive les bénéfices et risques de la tomodensitométrie hélicoïdale à faible dose dans le dépistage des cancers bronchiques. Traitements de support Les soins de support sont généralement proposés aux patients présentant des symptômes gênants et non contrôlés, ou interviennent alors que tout traitement “actif” a été arrêté, dans la phase finale de la maladie. Une étude randomisée incluant 151 patients porteurs de cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) a comparé l’intervention précoce d’une équipe de soins de support en complément des soins oncologiques standards et les soins oncologiques standards exclusifs (8). Cette étude montre une amélioration de la qualité de vie et des échelles de dépression dans le groupe intervention précoce et, de façon plus surprenante, un bénéfice très substantiel de survie dans ce groupe, avec une médiane de survie augmentée de 2,7 mois (figure 3, p. 30). Les raisons de cette amélioration de la survie restent à préciser, mais pourraient être le résultat d’une prise en charge plus efficace de la dépression, d’un meilleur soulagement des symptômes et enfin, peut-être, d’un moindre recours aux hospitalisations. Cette étude doit, bien sûr, être confirmée par d’autres travaux, mais elle souligne l’importance d’une prise en charge globale des patients, et ce assez précocement. L’amélioration de survie globale (SG) n’est pas négligeable, et ce d’autant plus que des stratégies médicales en investigation actuellement, ciblant telle ou telle caractéristique, n’ont influé que sur la survie sans progression (SSP) et non sur la SG. Traitements sur mesure Pendant l’année qui vient de s’écouler, les efforts de l’Institut national du cancer et le dynamisme des acteurs de terrain ont permis la création de 28 platesformes d’analyse moléculaire des cancers. Cela repré- Mots-clés Cancers bronchiques Épidémiologie Dépistage Chimiothérapie Thérapeutiques ciblées Highlights Lung cancer continues to be the leading cause of cancer death worldwide, and non small cell lung cancer is the most common type of lung cancer. A recent breakthrough in this field has been the development of molecular-targeting drugs, among which gefitinib and erlotinib targeting the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) have improved the efficacy of therapy for NSCLC. Anti-angiogenetic drug, such as bevacizumab, had become clinical use in the treatment for NSCLC. Moreover, discovery of EML4ALK led to the development of a new molecular-targeted therapy. Maintenance therapy for patients with advanced nonsmall-cell lung cancer has been an area of intense investigation. Maintenance therapy has been divided into two broad categories: continuation maintenance or switch maintenance. Phase III trials have not revealed an overall survival benefit for continuation maintenance chemotherapy, and this approach should be considered investigational. Phase III trials have demonstrated an improvement in overall survival with switch maintenance therapy with pemetrexed compared with placebo in patients with nonsquamous histology and erlotinib compared with placebo. Keywords Lung cancer Epidemiology Screening Chemotherapy Targeted therapy La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 27 DOSSIER THÉMATIQUE Rétrospective 2010 Variation annuelle (%) Hommes 1950 à 1962 3,0 1962 à 1974 5,3 1974 à 1997 1,8 1997 à 2007 – 7,3 Femmes 1950 à 1970 – 1,8 1970 à 1984 NS 1984 à 1998 9,5 1998 à 2007 NS Taux pour 100 000 (moyenne des taux par classes d’âge de 5 ans) 0 Cancers bronchiques : quoi de neuf entre septembre 2009 et septembre 2010 ? Hommes Femmes 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Figure 1. Évolution de la mortalité par cancer bronchique chez les hommes et les femmes de 35 à 44 ans au cours des dernières décennies (1). sente un changement clair de nos pratiques, car le diagnostic ne repose maintenant plus uniquement sur l’anatomo-pathologie, mais aussi, et en routine, sur le statut mutationnel EGFR des tumeurs. Cette amélioration dans nos pratiques contribue à une meilleure individualisation du traitement. Dans les années à venir, d’autres analyses permettront de compléter le profil des cancers bronchiques, avec des projets sur l’analyse en routine du profil de KRAS, PI3K, HER2, EML4-ALK, EGFRmut T790M, BRAF et c-Met. Cependant, 20 à 30 % des diagnostics de cancer bronchique reposent encore uniquement sur la cytologie. Cela pose le problème non seulement de l’amélioration de l’“accès aux tissus” et donc de la nécessité de préférer et d’optimiser les techniques biopsiques, mais aussi du développement des techniques alternatives, avec des analyses molécu- 28 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 laires à concevoir ou à améliorer sur les produits d’analyse cytologique et sur les prélèvements sanguins. Le contexte tout particulier des patients porteurs de cancers bronchiques avec de nombreuses comorbidités, et notamment toutes celles qui imposent des anticoagulants ou antiagrégants au long cours, situations qui gênent considérablement la réalisation de biopsies, justifie le développement d’alternatives au profil moléculaire sur tissus. Ces étapes sont d’autant plus indispensables que, dans l’avenir, des analyses telles que la recherche des réarrangements EML4-ALK et très certainement les mutations de KRAS et les amplifications ou les hyper­ expressions de c-Met seront à prendre en compte dans le choix thérapeutique. L’hyper­expression de c-Met pourrait avoir un rôle pronostique. D’autre part, des molécules ciblant c-Met à l’activité intéressante sont en développement, et les actualités des congrès de l’ASCO et de l’ESMO 2010 se sont fait l’écho de premiers résultats encourageants (9, 10). KRAS est muté dans 15 à 25 % des CBNPC, mais l’analyse de son statut mutationnel n’a pour l’instant pas d’application pratique, et il n’a, en particulier (à l’inverse de ce que l’on observe pour les tumeurs coliques), aucun rôle de biomarqueur prédictif de l’efficacité du cétuximab. En revanche, l’étude BATTLE (11) semble montrer un degré d’activité non négligeable du sorafénib dans la population de patients mutés pour KRAS. Le réarrangement EML4-ALK a été mis en évidence en 2007 (12). Cette anomalie moléculaire est observée dans environ 5 % des adénocarcinomes pulmonaires primitifs. Il s’agit plus volontiers de malades non ou ex-fumeurs, le plus souvent des hommes jeunes, sans prédominance asiatique. Sur le plan thérapeutique, la résistance aux ITK de l’EGFR est constante. Le réarrangement EML4-ALK semble exclusif des mutations de l’EGFR et de KRAS. Les premiers résultats thérapeutiques avec le crizotinib, un ITK ciblant EML4-ALK, ont été présentés dès l’été 2009 à la WCLC, et le premier article vient d’être publié dans le New England Journal of Medicine (13). Le crizotinib est administré par voie orale, avec une excellente biodisponibilité et une demi-vie d’environ 50 heures. Il permet des taux de réponse importants (57 %) avec un profil de toxicité très favorable, essentiellement des toxicités de grade 1 ou 2. Dans le même numéro du New England Journal of Medicine, Y.L. Choi et al. (14) ont mis en évidence les premières mutations entraînant une résistance au crizotinib, l’une d’entre elles intervenant de façon similaire à ce qui est observé dans la résistance aux ITK de l’EGFR induite par la mutation T790. Cette nouvelle DOSSIER THÉMATIQUE 2,4 6 ? ? 5 ? ? ? ? ? 2,0 ? ? 4 1,6 3 1,2 2 0,8 Indice de prix relatif du tabac ? Tabac (g/adulte/j) mutation vient interférer dans la fixation au site kinase du crizotinib. Le mode d’action de la seconde mutation décrite est, par contre, moins expliqué. Plusieurs études randomisées sont en cours et vont essayer de démontrer la supériorité du crizotinib sur la chimiothérapie en première et en seconde ligne. Le ciblage de l’EGFR est maintenant passé dans la pratique courante, et 2 molécules sont disponibles avec des autorisations de mise sur le marché (AMM) très différentes. Le géfitinib est indiqué, quelle que soit la ligne thérapeutique, dès lors qu’il existe une mutation de l’EGFR ; l’erlotinib est, quant à lui, indiqué en seconde ligne thérapeutique ou au-delà, quel que soit le statut mutationnel. Une AMM est en attente pour le traitement de maintenance après la publication des résultats positifs en faveur de l’erlotinib dans l’étude SATURN (15). Les ITK de l’EGFR viennent s’imposer comme des acteurs incontournables de la première ligne thérapeutique, le géfitinib dans le cadre de son AMM chez les patients mutés, l’erlotinib avec probablement une AMM à venir en traitement de maintenance après chimiothérapie. Le traitement de première ligne des patients avec une mutation des exons 19 ou 21 de l’EGFR repose maintenant sur un niveau de preuve élevé, plusieurs études randomisées ayant démontré l’intérêt de cette classe de médicaments. La majorité des études a été réalisée avec le géfitinib (tableau I) [16-20]. L’étude OPTIMAL (21), présentée à l’ESMO, a été réalisée avec l’erlotinib. Enfin, nous sommes en attente des résultats de l’étude EURTAC, qui est actuellement réalisée sur une population européenne avec l’erlotinib. Ces études sont convergentes pour ce qui est de l’augmentation de la SSP dans la population mutée traitée par ITK, sans amélioration, toutefois, de la SG par rapport au groupe de patients traités par chimiothérapie. La SG est en pratique modifiée chez ces patients, lors de l’utilisation des ITK en première ligne, ou chez ceux traités par chimiothérapie première puis par ITK en seconde ligne ou au-delà. Ces patients mutés ont d’autre part, pour la plupart d’entre eux, une survie spontanément plus longue permettant d’administrer plusieurs lignes de traitement. La discussion du traitement de première ligne est encore ouverte, bien qu’assez en faveur des ITK. Ceux-ci, avec une administration orale, ont l’avantage de la simplicité d’administration, et leurs effets indésirables sont améliorables, quoique parfois gênants à long terme. Les ITK ont un impact favorable fort sur la qualité de vie et le contrôle des symptômes. En revanche, tant qu’il sera nécessaire de disposer d’une biopsie 0,4 1 Ventes Ventes + achats transfrontaliers Prix relatif 0,0 0 1990 1995 2000 2005 2010 Figure 2. Évolution comparée des ventes et des prix du tabac au cours des 2 dernières décennies (2). Tableau I. Études randomisées comparant inhibiteur de tyrosine kinase de l’EGFR et chimio­ thérapie en première ligne thérapeutique. Auteur (réf.) Étude EGFR muté (n) RO (ITK versus CT) [%] SSP (HR, IC95) Mok TS et al. (18) IPASS 261 71,2 versus 47,3 % 0,48 (0,36-0,64) Lee JS et al. (19) First SIGNAL 42 84,6 versus 37,5 % 0,61 (0,31-1,22) Mitsudomi T et al. (20) WJTOG3405 198 62,1 versus 32,2 % 0,49 (0,34-0,71) Maemondo M et al. (16) NEJGSG 002 177 74,5 versus 29,0 % 0,32 (0,22-0,42) OPTIMAL 165 68,0 versus 26,0 % 0,16 (0,10-0,26) Zhou C et al. (21) CT : chimiothérapie ; IC : intervalle de confiance ; ITK : inhibiteur de tyrosine kinase ; HR : hazard-ratio ; RO : réponse objective ; SSP : survie sans progression. La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 29 DOSSIER THÉMATIQUE Cancers bronchiques : quoi de neuf entre septembre 2009 et septembre 2010 ? Rétrospective 2010 100 Patients en vie (%) 80 60 40 Soins palliatifs précoces 20 Traitement standard 0 0 10 20 Mois 30 40 Figure 3. Comparaison de la survie globale en fonction de l’introduction précoce ou non des soins de support (8). pour diagnostiquer une tumeur mutée, ce traitement ne sera pas accessible aux 15 à 20 % de patients pour lesquels le diagnostic repose seulement sur la cytologie (22). Enfin, les temps de réalisation de ces analyses mutationnelles peuvent être un facteur limitant dans certains établissements de soins. La chimiothérapie, de son côté, garde certains atouts pour une utilisation de première ligne, avec, en particulier, la possibilité d’administrer un doublet de chimiothérapie associé, selon les cas, au bévacizumab. Cette solution thérapeutique n’est pas toujours possible après traitement par ITK en raison d’une progression à bas bruit chez certains patients, suivie d’une baisse de l’état général limitant la possibilité d’administrer plusieurs médicaments de chimiothérapie. La qualité de vie, les effets indésirables et, enfin, la logistique plus lourde imposée par un traitement injectable sont autant d’arguments en défaveur de la chimiothérapie. La problématique du ciblage de l’EGFR est maintenant dans sa phase de maturité, avec des médicaments à l’efficacité démontrée et de nouvelles difficultés à résoudre. La toxicité des ITK de l’EGFR a sans doute été initialement négligée par des équipes soignantes 30 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 confrontées aux toxicités pénibles et menaçantes des chimiothérapies. Cependant, après quelques mois d’utilisation large de ces molécules, en particulier chez les patients traités au long cours, il s’avère que la toxicité pour la peau et les phanères est un élément limitant du traitement. L’intérêt des sociétés savantes de dermatologie va croissant pour une amélioration de la prise en charge de ces lésions ; des recommandations sur l’usage d’émollients cutanés, sur la protection solaire et, finalement, sur l’utilisation d’antibiotiques topiques, d’une antibio­ thérapie générale ou de corticoïdes sont maintenant publiées (23). Le problème des mutations rares de l’EGFR doit être précisé : certaines conduisent à une sensibilité moindre que les mutations plus communes touchant les exons 19 et 21. L’apport des ITK de l’EGFR de seconde génération dans cette population doit être précisé. La résistance secondaire aux ITK de l’EGFR des patients mutés sur les exons 19 ou 21 est liée, pour la moitié des cas, à la mutation T790, qui peut être contournée par l’afatinib (anciennement BIBW2992), en cours de développement en partie dans cette indication. Toutes ces molécules sont l’objet d’un effort de recherche sans précédent, avec des études complexes débutant souvent par une recherche moléculaire obligatoire du génotype tumoral à cibler. L’objectif d’amélioration de la SSP est souvent atteint dans ces études, mais ne se traduit pas systématiquement par une amélioration de la SG. Certains peuvent y voir la traduction d’un manque d’efficacité de ces nouveaux médicaments ; d’autres préféreront remarquer le biais en termes de survie entraîné par les lignes thérapeutiques ultérieures : ces traitements sont donnés de façon de plus en plus systématique, car ils sont susceptibles d’améliorer l’état des patients, le plus souvent sans surcroît rédhibitoire de toxicité. Enfin, il faut noter l’évolution tout à fait particulière des patients présentant une mutation de l’EGFR, avec une survie généralement spontanément plus longue, indépendamment de l’utilisation des ITK. D’autre part, on observe parfois chez certains patients des phénomènes de rebond tumoral à l’arrêt des ITK (24) qui, au-delà de l’impact défavorable pour le patient, vont biaiser de façon importante les résultats des études comparatives. Ces rebonds posent la question de la continuité du traitement par ITK. Ils contribuent aussi à remettre en question les objectifs de survie sélectionnés comme critère de jugement principal dans les études randomisées (25). DOSSIER THÉMATIQUE Rétrospective 2010 Cancers bronchiques : quoi de neuf entre septembre 2009 et septembre 2010 ? Traitements de maintenance Les traitements de maintenance après doublet de chimiothérapie contenant un sel de platine ou doublet associé au bévacizumab sont une thématique très en vogue depuis l’étude SATURN (15) et celle de T.E. Ciuleanu (26). La prolongation peut se décliner de plusieurs façons (27) : si on utilise l’ensemble des médicaments prescrits dans la phase initiale, il s’agit alors d’une continuation, qu’on peut aussi appeler prolongation ; si on utilise un des médicaments prescrits dans la phase initiale, il s’agit alors d’une maintenance de continuation ou maintenance vraie ; enfin, si on utilise un nouveau médicament, il s’agit alors de la switch maintenance des Anglo-Saxons. Une autre manière d’envisager la maintenance est de différencier les options possibles en fonction du type de médicament, avec soit une monochimiothérapie, soit un traitement ciblé (ITK de l’EGFR, bévacizumab). La maintenance par bévacizumab n’a jamais été évaluée dans une étude comparative randomisée ; l’AMM qui a été obtenue dans ce sens résulte du schéma des études évaluant l’association doublet et bévacizumab, études toutes suivies d’une phase de maintenance. En revanche, les ITK de l’EGFR et la chimiothérapie ont démontré leur intérêt dans plusieurs études randomisées. D’autres sont en attente (tableau II), mais des questions émergent d’ores et déjà sur la place de la maintenance et sur la sélection des patients les plus à même d’en bénéficier. Le bénéfice de la maintenance par rapport à l’utilisation d’une seconde ligne est probablement lié à l’introduction précoce d’une Tableau II. Études de maintenance en cours. Étude Avaperl 1 Paramount S124 ECOG Point break H3E-US-S130 4 cycles de chimiothérapie Maintenance Objectif Pémétrexed + cisplatine + bévacizumab Pémétrexed + bévacizumab ou bévacizumab Survie sans progression Pémétrexed + cisplatine Pémétrexed ou placebo Survie sans progression Carboplatine + paclitaxel + bévacizumab Pémétrexed Survie globale ou bévacizumab ou pémétrexed + bévacizumab Carboplatine + paclitaxel + Bévacizumab bévacizumab ou carboplatine + pémétrexed + Pémétrexed + bévacizumab bévacizumab Pémétrexed + carboplatine ou paclitaxel + carboplatine + bévacizumab Pémétrexed Bévacizumab 32 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 Survie globale Survie sans progression seconde modalité thérapeutique ; celle-ci s’adresse de ce fait à une population de patients plus vaste que celle de la seconde ligne classique, où seuls 60 à 70 % des patients sont traités. De fait, la maintenance permet d’exposer plus de patients à plusieurs lignes de traitement différentes. D’autre part, on peut se demander s’il n’y a pas un effet “timing”, le médicament introduit plus précocement étant plus efficace. C’est ce qu’on observe dans la phase maintenance de l’étude SATURN (15) : l’impact sur la survie de l’erlotinib y apparaît plus marqué que dans l’étude BR21 (28), où l’erlotinib est introduit en seconde ligne. L’intérêt de la maintenance dépend aussi probablement de la réponse au traitement initial, et on peut se demander si la maintenance de continuation n’est pas l’option à retenir chez les patients qui répondent au traitement, comme cela est montré dans l’étude IFCT-GFPC 0502 (29), alors que la switch maintenance pourrait être proposée chez ceux qui sont stabilisés par le traitement initial, comme cela est montré avec le pémétrexed ou l’erlotinib (15, 26). Enfin, d’autres paramètres plus pragmatiques seront sûrement à prendre en compte, comme le performance status, l’importance du volume tumoral résiduel, les toxicités résiduelles du traitement initial, la persistance de symptômes gênants ou, encore, pour les ITK de l’EGFR, l’existence d’une mutation. Traitements par antiangiogènes Le traitement par bévacizumab est entré en pratique courante il y a 4 ans : un travail regroupant les principales études pivotales (30-33) a été présenté au congrès de l’ESMO 2010 (34), confirmant l’avantage en SSP et démontrant une amélioration significative de la médiane de SG de 3,9 mois chez des patients ayant un adénocarcinome traité par bévacizumab. La stratégie antiangiogène est donc validée, mais nous manquons très clairement à ce jour de facteurs biologiques prédictifs d’efficacité. Les facteurs prédictifs de toxicité sont bien déterminés, et leur prise en compte dans les études de phase IV induit un profil de tolérance très favorable. Le bévacizumab peut maintenant être utilisé chez les patients avec métastases cérébrales, de PS2 ou sous anticoagulants. La dose de bévacizumab varie selon le doublet utilisé et probablement le sel de platine : 15 mg/kg avec l’association carboplatinepaclitaxel, 7,5 mg/kg avec le doublet gemcitabine- DOSSIER THÉMATIQUE cisplatine. Les doublets de médicaments validés en phase III ou ceux dont les données de toxicité en phase II sont favorables peuvent être associés au bévacizumab (tableau III). Conclusion Les efforts de la recherche clinique et fondamentale ont modifié de façon importante la prise en charge des cancers bronchiques durant les 10 dernières années. La recherche clinique en France s’est regroupée autour de structures dynamiques, avec en particulier le rôle moteur de l’Intergroupe francophone de cancérologie thoracique. Autrefois “parent pauvre” des congrès malgré la fréquence et la gravité de cette maladie, l’oncologie thoracique s’est imposée, grâce aux efforts de tous, comme thématique majeure de l’ASCO et de l’ESMO. Le succès de la WCLC, avec des participants toujours plus nombreux, et l’intérêt pour le Journal of Thoracic Oncology permettent à tous, oncologues médicaux, pneumologues, chirurgiens, radiothérapeutes, pathologistes, biologistes et chercheurs, de se regrouper Tableau III. Associations avec le bévacizumab validées sur le plan de la tolérance en phase II ou III. Auteur (réf.) Doublet avec sel de platine M. Reck et al. (30) Gemcitabine-cisplatine A. Sandler et al. (31) Paclitaxel-carboplatine F. Barlesi et al. (35) Pémétrexed-cisplatine M. Cobo et al. (36) Docétaxel-cisplatine J.D. Patel et al. (37) Pémétrexed-carboplatine M.J. Kraut et al. (38) Gemcitabine-carboplatine W.N. Jr William et al. (39) Autres associations Docétaxel-carboplatine R.S. Herbst et al. (40) Erlotinib R.S. Herbst et al. (40) Docétaxel A.A. Adjei et al. (41), R.S. Herbst et al. (40) Pémétrexed autour de ponts d’ancrage communs. Espérons pour cette nouvelle année que les efforts engagés continueront de porter leurs fruits, à la fois pour les CBNPC et pour les tumeurs plus rares, ou celles pour lesquelles, comme les cancers à petites cellules, le progrès se fait attendre. ■ Conflit d’intérêts. L’auteur déclare avoir un conflit d’intérêt avec Boehringer Ingelheim France, Roche, Lilly, Astra Zeneca. Références bibliographiques 1. Hill C, Jougla E, Beck F. Le point sur l’épidémie de cancer du poumon dû au tabagisme. BEH 2010;19-20:210-3. 2. Hill C, Jougla E, Beck F. Prix du tabac en France et conséquences sur les ventes et sur la consommation. BEH 2010;19-20:222-4. 3. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999;354(9173):99-105. 4. Sobue T, Moriyama N, Kaneko M et al. Screening for lung cancer with low-dose helical computed tomography: Anti-Lung Cancer Association project. J Clin Oncol 2002; 20(4):911-20. 5. Gohagan J, Marcus P, Fagerstrom R, Pinsky P, Kramer B, Prorok P. Baseline findings of a randomized feasibility trial of lung cancer screening with spiral CT scan vs chest radiograph: the Lung Screening Study of the National Cancer Institute. Chest 2004;126(1):114-21. 6. National Lung Screening Trial Research Team. The National Lung Screening Trial: overview and study design. Radiology 2010. [Epub ahead of print]. 7. Van Iersel CA, de Koning HJ, Draisma G et al. Risk-based selection from the general population in a screening trial: selection criteria, recruitment and power for the DutchBelgian randomised lung cancer multi-slice CT screening trial (NELSON). Int J Cancer 2007;120(4):868-74. 8. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A et al. Early palliative care for patients with metastatic non small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010;363(8):733-42. 9. Spigel D, Ervin T, Ramlau R et al. Randomized multicenter double-blind placebo-controlled phase II study evaluating MetMab, an antibody to met receptor, in combination with erlotinib, in patients with advanced non-small-cell lung cancer. ESMO 2010:abstr. LBA15. 10. Sequist LV, Akerley WL, Brugger W et al. Final results from ARQ 197-209: a global randomized placebo controlled Phase 2 clinical trial of erlotinib plus ARQ 197 versus erlotinib plus placebo in previously treated EGFR-inhibitor naïve patients with advanced non-small-cell lung cancer. ESMO 2010:abstr. 360. 11. Kim ES, Herbst RS, Lee JJ et al. Phase II randomized study of biomarker-directed treatment for advanced non-smallcell lung cancer (NSCLC): the BATTLE (Biomarker-integrated Approaches of Targeted Therapy for Lung Cancer Elimination) clinical trial program. J Clin Oncol 2009;27(15s):abstr. 8024. 12. Soda M, Choi YL, Enomoto M et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007;448(7153):561-6. 13. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010;363(8):1693-703. 14. Choi YL, Soda M, Yamashita Y et al. EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors. N Engl J Med 2010;363(18):1734-9. 15. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2010;11(6):521-9. 16. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362(25):2380-8. 17. Kobayashi K, Inoue A, Maemondo M et al. First-line gefitinib versus first-line chemotherapy by carboplatin (CBDCA) plus paclitaxel (TXL) in non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with EGFR mutations: a phase III study (002) by North East Japan Gefitinib Study Group. J Clin Oncol 2009;27(15s):abstr. 8016. 18. Mok TS, To KF, Srimunimimit V et al. Clinical outcomes of patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations (Mut) in IPASS (IRESSATM Pan ASia Study). J Thorac Oncol 2009;4:S351. 19. Lee JS, Ignacio J, Yu C et al. FAST-ACT: a phase II randomized double-blind trial of sequential erlotinib and chemotherapy as first-line treatment in patients (pts) with stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2008;26:abstr. 8031. 20. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010;11(2):121-8. 21. Zhou C, Wu YL, Chen G et al. Efficacy results from the randomised phase III OPTIMAL (CTONG 0802) study comparing first-line erlotinib versus carboplatin (CBDCA) plus gemcitabine (GEM) in Chinese advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with EGFR activating mutations. ESMO 2010:abstr. LBA12. 22. Moro-Sibilot D, Vergnenegre A, Smit EF et al. Second-line therapy for NSCLC in clinical practice: baseline results of the European SELECTTION observational study. Curr Med Res Opin 2010;26(11):2661-72. Retrouvez la suite des références bibliographiques sur notre site internet www.edimark.fr La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 33 DOSSIER THÉMATIQUE Rétrospective 2010 Cancers bronchiques : quoi de neuf entre septembre 2009 et septembre 2010 ? Références bibliographiques (suite de la p.33) 23. Thatcher N, Nicolson M, Groves RW et al. Expert consensus on the management of erlotinib-associated cutaneous toxicity in the U.K. Oncologist 2009;14(8): 840-7. 24. Riely GJ, Kris MG, Zhao B et al. Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or gefitinib in patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib followed by the addition of everolimus. Clin Cancer Res 2007;13(17):5150-5. 25. Soria JC, Massard C, Le Chevalier T. Should progression-free survival be the primary measure of efficacy for advanced NSCLC therapy? Ann Oncol 2010;21(12): 2324-32. 26. Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani C et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. J Clin Oncol 2008;26:abstr. 8011. 27. Fidias P, Novello S. Strategies for prolonged therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28(34):5116-23. 28. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32. 29. Pérol M, Zalcman G, Monnet I et al. Final results from the IFCT-GFPC 0502 phase III study: maintenance therapy in advanced NSCLC with either gemcitabine or erlotinib versus observation after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy, with a predefined second-line treatment. ESMO 2010:abstr.370PD. 30. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-smallcell lung cancer: AVAiL. J Clin Oncol 2009;27(8):1227-34. 31. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355(24):2542-50. 32. Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22(11):2184-91. 33. Nishio M, Horai T, Kunitoh H et al. Randomized, open-label, multicenter phase II study of bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel in chemotherapy-naive Japanese patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small-cell lung cancer (NSCLC): JO19907. J Clin Oncol 2009;27(15s):abstr. 8036. 34. Soria JC, Mauguen A, Reck M et al. Meta-analysis of randomized phase II/III trials adding bevacizumab to platinbased chemotherapy as first-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2010:abstr. 437P. 35. Barlesi F, Pazzola A, Gorbunova V et al. Maintenance bevacizumab (Bv) with or without pemetrexed (pem) following first-line Bv-cisplatin (cis)-pem in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: preliminary safety data from AVAPERL 1 (MO22089). Ann Oncol 2010;21:abstr. 430P. 210 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 36. Cobo M, Ferrer N, Paredes A et al. Bevacizumab (Avastin®) in combination with cisplatin and docetaxel as first line treatment of patients with advanced or metastatic, non squamous, non-small-cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol 2008;19:95. 37. Patel JD, Hensing TA, Rademaker A et al. Phase II study of pemetrexed and carboplatin plus bevacizumab with maintenance pemetrexed and bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27(20):3284-9. 38. Kraut MJ. Phase II study of gemcitabine and carboplatin plus bevacizumab for stage III/IV non-smallcell lung cancer: preliminary safety data. J Clin Oncol 2006;24(18S):abstr. 17091. 39. William WN Jr, Kies MS, Fossella FV et al. Phase 2 study of carboplatin, docetaxel, and bevacizumab as frontline treatment for advanced non-small-cell lung cancer. Cancer 2010;116(10):2401-8. 40. Herbst RS, O’Neill VJ, Fehrenbacher L et al. Phase II study of efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy or erlotinib compared with chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007;25(30): 4743-50. 41. Adjei AA, Mandrekar SJ, Dy GK et al. Phase II trial of pemetrexed plus bevacizumab for second-line therapy of patients with advanced non-small-cell lung cancer: NCCTG and SWOG study N0426. J Clin Oncol 2010; 28(4):614-9.