C Cancers bronchiques : quoi de neuf entre septembre 2009

26 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers bronchiques : quoi
de neuf entre septembre 2009
et septembre 2010 ?
Lung cancer: what’s new between september 2009
and september 2010?
D. Moro-Sibilot*
* PMAC unité fonctionnelle d’onco-
logie thoracique, centre hospitalier
universitaire de Grenoble ; INSERM
U823, Grenoble.
C
ette rétrospective est l’occasion de se
retourner sur les succès et échecs obtenus
pendant la première décennie du 
e
siècle
dans le domaine des cancers bronchiques. Sur le plan
thérapeutique, la chirurgie reste le seul traitement
permettant de façon régulière et reproductible
la guérison ; elle peut être, maintenant, selon les
situations, suivie d’une chimiothérapie adjuvante.
À l’inverse, la chimiothérapie néo-adjuvante, thème
phare des années 1990, n’a pas pu démontrer sa
supériorité dans des études randomisées, et le
seul argument scientifique en faveur de son utili-
sation résulte de méta-analyses. Cette stratégie
est cependant encore largement utilisée. Les théra-
peutiques ciblées se sont imposées dans les stades
métastatiques en première ligne et dans les lignes
ultérieures. Les facteurs biologiques prédictifs de
leur efficacité sont bien établis pour les inhibiteurs
de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR (Epidermal Growth
Factor Receptor). En revanche, les antiangiogènes
n’ont que des facteurs prédictifs de mauvaise
tolérance, et la découverte de facteurs prédictifs
de leur efficacité est attendue avec impatience. La
chimiothérapie a aussi progressé avec la définition
des doublets au début des années 2000, l’indivi-
dualisation récente basée sur l’histologie, la mise
à disposition de chimiothérapies de seconde ligne,
la définition du nombre idéal de cycles de première
ligne, les questionnements sur la prolongation du
traitement de première ligne. Sur le plan biolo-
gique, la découverte des mutations de l’EGFR et,
plus récemment, du réarrangement EML4-ALK
modifie l’algorithme de prise en charge des patients.
En revanche, d’autres analyses, comme les signa-
tures moléculaires ou la protéomique, annoncées
initialement comme révolutionnaires, attendent
encore la preuve de leur intérêt en routine clinique.
Épidémiologie et dépistage
La mortalité due au cancer du poumon a été divisée
par 2 en 10 ans chez les hommes de 40 ans, ce qui
démontre l’efficacité des mesures de prévention.
Ce succès est presque entièrement le résultat de la
lutte contre le tabagisme, le traitement du cancer du
poumon n’ayant pas progressé suffisamment pour
modifier de façon aussi importante les chiffres. En
revanche, la situation est beaucoup moins bonne
chez les femmes : chez celles de 40 ans, la mortalité
par cancer du poumon a été multipliée par 4 en
15 ans (figure 1, p. 28) [1].
Les campagnes de lutte contre le tabagisme ainsi
que les actions politiques sur les prix ou sur l’uti-
lisation de la cigarette dans les lieux publics ont
eu un impact sur la consommation du tabac qui se
traduit positivement aujourd’hui, au moins dans la
population masculine (figure 2, p. 29) [2].
Le dépistage des cancers bronchiques à un stade
précoce reste un objectif important de santé
publique : les formes évoluées de cette maladie n’ont
pas de traitement curatif, et on ne saurait résumer la
lutte contre le cancer bronchique à la lutte contre le
tabagisme. En effet, celle-ci est indispensable, mais
1 cancer bronchique sur 2 survient encore chez un
ancien fumeur.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 27
Résumé
Les cancers bronchiques demeurent la première cause de décès par cancer dans le monde et les cancers
bronchiques non à petites cellules (CBNPC), la catégorie la plus fréquente. Une avancée récente dans le
traitement des CBNPC a été le développement des traitements ciblés, et parmi eux, le géfitinib et l’erlotinib
qui ciblent le récepteur de l’ Epidermal Growth Factor (EGFR). Les médicaments antiangiogènes comme le
bévacizumab sont devenus d’autre part de pratique courante dans le traitement des CBNPC. De plus, la
découverte récente du réarrangement EML4-ALK a conduit au développement de nouveaux traitements
ciblés. Les traitements de maintenance des CBNPC ont été extrêmement étudiés. Deux catégories principales
sont définies, la maintenance de continuation et la switch maintenance . Les études de phase III n’ont pas
encore démontré d’avantage de survie globale pour la maintenance de continuation et celle-ci est encore
à l’étude. En revanche, la switch maintenance avec le pémétrexed a montré un bénéfice en survie globale
chez les populations non épidermoïdes. Un bénéfice est aussi observé en switch maintenance avec l’erlotinib.
Mots-clés
Cancers bronchiques
Épidémiologie
Dépistage
Chimiothérapie
Thérapeutiques
ciblées
Highlights
Lung cancer continues to be the
leading cause of cancer death
worldwide, and non small
cell lung cancer is the most
common type of lung cancer.
A recent breakthrough in this
field has been the development
of molecular-targeting drugs,
among which gefitinib and erlo-
tinib targeting the Epidermal
Growth Factor Receptor (EGFR)
have improved the efficacy of
therapy for NSCLC.
Anti-angiogenetic drug, such
as bevacizumab, had become
clinical use in the treatment
for NSCLC.
Moreover, discovery of EML4-
ALK led to the development
of a new molecular-targeted
therapy.
Maintenance therapy for
patients with advanced non-
small-cell lung cancer has been
an area of intense investiga-
tion. Maintenance therapy has
been divided into two broad
categories: continuation
maintenance or switch main-
tenance. Phase III trials have
not revealed an overall survival
benefit for continuation main-
tenance chemotherapy, and this
approach should be considered
investigational. Phase III trials
have demonstrated an improve-
ment in overall survival with
switch maintenance therapy
with pemetrexed compared
with placebo in patients
with nonsquamous histology
and erlotinib compared with
placebo.
Keywords
Lung cancer
Epidemiology
Screening
Chemotherapy
Targeted therapy
La tomodensitométrie hélicoïdale à faible
dose, utilisée dans des protocoles de dépistage
récents (3-5), a mis en évidence des tumeurs de
stade I ou II dans la majorité des cas. Malgré cette
très bonne sensibilité, le principal problème de la
tomodensitométrie est sa spécificité, avec la décou-
verte de nodules dont il est difficile d’affirmer la
nature et qui sont le plus souvent bénins.
L’amélioration de la survie des patients détectés
à ces stades précoces n’est cependant pas un
argument suffisant pour conclure à l’efficacité du
dépistage, car cette valeur est modifiée par les
biais d’interprétation que sont le “lead time” et le
“length time bias”. Seule la réduction de la mortalité
spécifique est un argument déterminant. C’est la
mortalité spécifique par cancer bronchique qui est
retenue comme objectif principal dans le National
Lung Screening Trial (NLST) [6]. Cette étude rando-
misée a comparé le dépistage des cancers par
tomodensitométrie hélicoïdale à faible dose à la
radiographie thoracique dans une population à haut
risque de cancer bronchique. L’étude, qui a débuté
en 2002, a inclus des patients jusqu’en avril 2004.
Les 53 456 volontaires étaient âgés de 55 à 74 ans,
anciens fumeurs (arrêt dans les 15 dernières années)
ou actuels gros fumeurs (au moins 30 paquets-
année), sans signes ni symptômes ou antécédents
de cancer bronchique. Les volontaires devaient
passer un examen de départ (prévalence), puis un
examen annuel les 2 années suivantes, et faisaient
enfin l’objet d’un suivi pendant encore 5 ans. Les
premiers résultats de cette étude ont fait l’objet
d’un communiqué du National Cancer Institute,
largement repris dans les médias : la tomodensito-
métrie hélicoïdale à faible dose dans une population
à haut risque a permis de réduire la mortalité de
20 % par rapport à la radiographie thoracique.
Au total, 354 décès par cancer bronchique sont
survenus parmi les volontaires dépistés par
tomodensitométrie, contre 442 dans le groupe
dépisté par radiographie.
Le NSLT est la seule étude randomisée en cours
aux États-Unis. D’autres sont attendues ; la plupart
seront réalisées en Europe, avec notamment l’étude
NELSON (7) aux Pays-Bas et en Belgique, un essai
partenaire au Danemark et 2 études en Italie (ItaLung
et DANTE).
La différence entre l’étude NSLT et les essais
européens réside dans le groupe contrôle : seul
l’essai américain utilise la radiographie thoracique.
L’ensemble de ces études sera déterminant pour
établir de façon définitive les bénéfices et risques
de la tomodensitométrie hélicoïdale à faible dose
dans le dépistage des cancers bronchiques.
Traitements de support
Les soins de support sont généralement proposés aux
patients présentant des symptômes gênants et non
contrôlés, ou interviennent alors que tout traitement
“actif” a été arrêté, dans la phase finale de la maladie.
Une étude randomisée incluant 151 patients porteurs
de cancers bronchiques non à petites cellules
(CBNPC) a comparé l’intervention précoce d’une
équipe de soins de support en complément des soins
oncologiques standards et les soins oncologiques
standards exclusifs (8). Cette étude montre une
amélioration de la qualité de vie et des échelles de
dépression dans le groupe intervention précoce et, de
façon plus surprenante, un bénéfice très substantiel
de survie dans ce groupe, avec une médiane de survie
augmentée de 2,7 mois (figure 3, p. 30). Les raisons
de cette amélioration de la survie restent à préciser,
mais pourraient être le résultat d’une prise en charge
plus efficace de la dépression, d’un meilleur soula-
gement des symptômes et enfin, peut-être, d’un
moindre recours aux hospitalisations. Cette étude
doit, bien sûr, être confirmée par d’autres travaux,
mais elle souligne l’importance d’une prise en charge
globale des patients, et ce assez précocement. L’amé-
lioration de survie globale (SG) n’est pas négligeable,
et ce d’autant plus que des stratégies médicales en
investigation actuellement, ciblant telle ou telle
caractéristique, n’ont influé que sur la survie sans
progression (SSP) et non sur la SG.
Traitements sur mesure
Pendant l’année qui vient de s’écouler, les efforts
de l’Institut national du cancer et le dynamisme des
acteurs de terrain ont permis la création de 28 plates-
formes d’analyse moléculaire des cancers. Cela repré-

Hommes
Femmes
Variation annuelle (%)
Hommes 1950 à 1962 3,0
1962 à 1974 5,3
1974 à 1997 1,8
1997 à 2007 – 7,3
Femmes 1950 à 1970 – 1,8
1970 à 1984 NS
1984 à 1998 9,5
1998 à 2007 NS
Taux pour 100 000 (moyenne des taux par classes d’âge de 5 ans)
0
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Figure 1. Évolution de la mortalité par cancer bronchique chez les hommes et les femmes
de 35 à 44 ans au cours des dernières décennies (1).
28 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
Cancers bronchiques :
quoi de neuf entre septembre 2009 et septembre 2010 ?
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
sente un changement clair de nos pratiques, car le
diagnostic ne repose maintenant plus uniquement
sur l’anatomo-pathologie, mais aussi, et en routine,
sur le statut mutationnel EGFR des tumeurs. Cette
amélioration dans nos pratiques contribue à une
meilleure individualisation du traitement. Dans les
années à venir, d’autres analyses permettront de
compléter le profil des cancers bronchiques, avec des
projets sur l’analyse en routine du profil de KRAS,
PI3K, HER2, EML4-ALK, EGFRmut T790M, BRAF et
c-Met. Cependant, 20 à 30 % des diagnostics de
cancer bronchique reposent encore uniquement sur
la cytologie. Cela pose le problème non seulement
de l’amélioration de l’“accès aux tissus” et donc de
la nécessité de préférer et d’optimiser les techniques
biopsiques, mais aussi du développement des
techniques alternatives, avec des analyses molécu-
laires à concevoir ou à améliorer sur les produits
d’analyse cytologique et sur les prélèvements
sanguins. Le contexte tout particulier des patients
porteurs de cancers bronchiques avec de nombreuses
comorbidités, et notamment toutes celles qui
imposent des anticoagulants ou antiagrégants au
long cours, situations qui gênent considérablement
la réalisation de biopsies, justifie le développement
d’alternatives au profil moléculaire sur tissus.
Ces étapes sont d’autant plus indispensables que,
dans l’avenir, des analyses telles que la recherche des
réarrangements EML4-ALK et très certainement les
mutations de KRAS et les amplifications ou les hyper-
expressions de c-Met seront à prendre en compte
dans le choix thérapeutique. L’hyper expression de
c-Met pourrait avoir un rôle pronostique. D’autre
part, des molécules ciblant c-Met à l’activité intéres-
sante sont en développement, et les actualités des
congrès de l’ASCO et de l’ESMO 2010 se sont fait
l’écho de premiers résultats encourageants (9, 10).
KRAS est muté dans 15 à 25 % des CBNPC, mais
l’analyse de son statut mutationnel n’a pour l’instant
pas d’application pratique, et il n’a, en particulier
(à l’inverse de ce que l’on observe pour les tumeurs
coliques), aucun rôle de biomarqueur prédictif
de l’efficacité du cétuximab. En revanche, l’étude
BATTLE (11) semble montrer un degré d’activité
non négligeable du sorafénib dans la population
de patients mutés pour KRAS.
Le réarrangement EML4-ALK a été mis en évidence
en 2007 (12). Cette anomalie moléculaire est
observée dans environ 5 % des adénocarcinomes
pulmonaires primitifs. Il s’agit plus volontiers de
malades non ou ex-fumeurs, le plus souvent des
hommes jeunes, sans prédominance asiatique. Sur
le plan thérapeutique, la résistance aux ITK de l’EGFR
est constante. Le réarrangement EML4-ALK semble
exclusif des mutations de l’EGFR et de KRAS. Les
premiers résultats thérapeutiques avec le crizotinib,
un ITK ciblant EML4-ALK, ont été présentés dès
l’été 2009 à la WCLC, et le premier article vient d’être
publié dans le New England Journal of Medicine (13).
Le crizotinib est administré par voie orale, avec une
excellente biodisponibilité et une demi-vie d’environ
50 heures. Il permet des taux de réponse importants
(57 %) avec un profil de toxicité très favorable, essen-
tiellement des toxicités de grade 1 ou 2. Dans le
même numéro du New England Journal of Medicine,
Y.L. Choi et al. (14) ont mis en évidence les premières
mutations entraînant une résistance au crizotinib,
l’une d’entre elles intervenant de façon similaire
à ce qui est observé dans la résistance aux ITK de
l’EGFR induite par la mutation T790. Cette nouvelle

?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
Tabac (g/adulte/j)
Indice de prix relatif du tabac
0
1
2
3
4
5
62,4
2,0
1,6
1,2
0,8
0,4
0,0
19951990 2000 2005 2010
Ventes
Ventes + achats transfrontaliers
Prix relatif
Figure 2. Évolution comparée des ventes et des prix du tabac au cours des 2 dernières
décennies (2).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 29
DOSSIER THÉMATIQUE
mutation vient interférer dans la fixation au site
kinase du crizotinib. Le mode d’action de la seconde
mutation décrite est, par contre, moins expliqué.
Plusieurs études randomisées sont en cours et vont
essayer de démontrer la supériorité du crizotinib sur
la chimiothérapie en première et en seconde ligne.
Le ciblage de l’EGFR est maintenant passé dans la
pratique courante, et 2 molécules sont disponibles
avec des autorisations de mise sur le marché (AMM)
très différentes. Le géfitinib est indiqué, quelle que
soit la ligne thérapeutique, dès lors qu’il existe une
mutation de l’EGFR ; l’erlotinib est, quant à lui,
indiqué en seconde ligne thérapeutique ou au-delà,
quel que soit le statut mutationnel. Une AMM est en
attente pour le traitement de maintenance après la
publication des résultats positifs en faveur de l’erlo-
tinib dans l’étude SATURN (15).
Les ITK de l’EGFR viennent s’imposer comme des
acteurs incontournables de la première ligne théra-
peutique, le géfitinib dans le cadre de son AMM chez
les patients mutés, l’erlotinib avec probablement
une AMM à venir en traitement de maintenance
après chimiothérapie.
Le traitement de première ligne des patients avec
une mutation des exons 19 ou 21 de l’EGFR repose
maintenant sur un niveau de preuve élevé, plusieurs
études randomisées ayant démontré l’intérêt de
cette classe de médicaments. La majorité des études
a été réalisée avec le géfitinib (tableau I) [16-20].
L’étude OPTIMAL (21), présentée à l’ESMO, a été
réalisée avec l’erlotinib. Enfin, nous sommes en
attente des résultats de l’étude EURTAC, qui est
actuellement réalisée sur une population européenne
avec l’erlotinib. Ces études sont convergentes
pour ce qui est de l’augmentation de la SSP dans
la population mutée traitée par ITK, sans amélio-
ration, toutefois, de la SG par rapport au groupe
de patients traités par chimiothérapie. La SG est
en pratique modifiée chez ces patients, lors de
l’utilisation des ITK en première ligne, ou chez ceux
traités par chimiothérapie première puis par ITK en
seconde ligne ou au-delà. Ces patients mutés ont
d’autre part, pour la plupart d’entre eux, une survie
spontanément plus longue permettant d’administrer
plusieurs lignes de traitement. La discussion du
traitement de première ligne est encore ouverte,
bien qu’assez en faveur des ITK. Ceux-ci, avec une
administration orale, ont l’avantage de la simplicité
d’administration, et leurs effets indésirables sont
améliorables, quoique parfois gênants à long terme.
Les ITK ont un impact favorable fort sur la qualité
de vie et le contrôle des symptômes. En revanche,
tant qu’il sera nécessaire de disposer d’une biopsie
Tableau I. Études randomisées comparant inhibiteur de tyrosine kinase de l’EGFR et chimio-
thérapie en première ligne thérapeutique.
Auteur (réf.) Étude EGFR
muté (n)
RO
(ITK versus CT) [%]
SSP
(HR, IC95)
Mok TS et al. (18) IPASS 261 71,2 versus 47,3 % 0,48 (0,36-0,64)
Lee JS et al. (19) First SIGNAL 42 84,6 versus 37,5 % 0,61 (0,31-1,22)
Mitsudomi T et al. (20) WJTOG3405 198 62,1 versus 32,2 % 0,49 (0,34-0,71)
Maemondo M et al. (16) NEJGSG 002 177 74,5 versus 29,0 % 0,32 (0,22-0,42)
Zhou C et al. (21) OPTIMAL 165 68,0 versus 26,0 % 0,16 (0,10-0,26)
CT : chimiothérapie ; IC : intervalle de confiance ; ITK : inhibiteur de tyrosine kinase ; HR : hazard-ratio ; RO : réponse
objective ; SSP : survie sans progression.

100
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40
Patients en vie (%)
Soins palliatifs précoces
Traitement standard
Mois
Figure 3. Comparaison de la survie globale en fonction de l’introduction précoce ou non
des soins de support (8).
30 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
Cancers bronchiques :
quoi de neuf entre septembre 2009 et septembre 2010 ?
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
pour diagnostiquer une tumeur mutée, ce traitement
ne sera pas accessible aux 15 à 20 % de patients
pour lesquels le diagnostic repose seulement sur
la cytologie (22). Enfin, les temps de réalisation
de ces analyses mutationnelles peuvent être un
facteur limitant dans certains établissements de
soins. La chimiothérapie, de son côté, garde certains
atouts pour une utilisation de première ligne,
avec, en particulier, la possibilité d’administrer un
doublet de chimiothérapie associé, selon les cas, au
bévacizumab. Cette solution thérapeutique n’est
pas toujours possible après traitement par ITK en
raison d’une progression à bas bruit chez certains
patients, suivie d’une baisse de l’état général limitant
la possibilité d’administrer plusieurs médicaments de
chimiothérapie. La qualité de vie, les effets indési-
rables et, enfin, la logistique plus lourde imposée par
un traitement injectable sont autant d’arguments
en défaveur de la chimiothérapie.
La problématique du ciblage de l’EGFR est
maintenant dans sa phase de maturité, avec des
médicaments à l’efficacité démontrée et de nouvelles
difficultés à résoudre.
La toxicité des ITK de l’EGFR a sans doute été
initialement négligée par des équipes soignantes
confrontées aux toxicités pénibles et menaçantes
des chimiothérapies. Cependant, après quelques
mois d’utilisation large de ces molécules, en parti-
culier chez les patients traités au long cours, il
s’avère que la toxicité pour la peau et les phanères
est un élément limitant du traitement. L’intérêt des
sociétés savantes de dermatologie va croissant pour
une amélioration de la prise en charge de ces lésions ;
des recommandations sur l’usage d’émollients
cutanés, sur la protection solaire et, finalement, sur
l’utilisation d’antibiotiques topiques, d’une antibio-
thérapie générale ou de corticoïdes sont maintenant
publiées (23).
Le problème des mutations rares de l’EGFR doit
être précisé : certaines conduisent à une sensibilité
moindre que les mutations plus communes touchant
les exons 19 et 21. L’apport des ITK de l’EGFR de
seconde génération dans cette population doit être
précisé.
La résistance secondaire aux ITK de l’EGFR des
patients mutés sur les exons 19 ou 21 est liée, pour
la moitié des cas, à la mutation T790, qui peut être
contournée par l’afatinib (anciennement BIBW2992),
en cours de développement en partie dans cette
indication.
Toutes ces molécules sont l’objet d’un effort
de recherche sans précédent, avec des études
complexes débutant souvent par une recherche
moléculaire obligatoire du génotype tumoral à
cibler. L’objectif d’amélioration de la SSP est souvent
atteint dans ces études, mais ne se traduit pas
systématiquement par une amélioration de la SG.
Certains peuvent y voir la traduction d’un manque
d’efficacité de ces nouveaux médicaments ; d’autres
préféreront remarquer le biais en termes de survie
entraîné par les lignes thérapeutiques ultérieures :
ces traitements sont donnés de façon de plus en plus
systématique, car ils sont susceptibles d’améliorer
l’état des patients, le plus souvent sans surcroît
rédhibitoire de toxicité.
Enfin, il faut noter l’évolution tout à fait particulière
des patients présentant une mutation de l’EGFR,
avec une survie généralement spontanément plus
longue, indépendamment de l’utilisation des ITK.
D’autre part, on observe parfois chez certains
patients des phénomènes de rebond tumoral à l’arrêt
des ITK (24) qui, au-delà de l’impact défavorable
pour le patient, vont biaiser de façon importante
les résultats des études comparatives. Ces rebonds
posent la question de la continuité du traitement
par ITK. Ils contribuent aussi à remettre en question
les objectifs de survie sélectionnés comme critère de
jugement principal dans les études randomisées (25).