La stratégie de maintenance en première ligne de traitement dans les cancers

MISE AU POINT
La stratégie de maintenance
en première ligne
de traitement dans les cancers
bronchiques non à petites
cellules avancés 1
Maintenance strategy in first-line treatment of advanced
non-small-cell lung cancer
M. Pérol*, L. Odier**, D. Arpin***
L
e traitement de première ligne des patients
atteints d’un cancer bronchique non à petites
cellules (CBNPC) au stade métastatique repose
sur une chimiothérapie (CT) associant un sel de platine
et un cytotoxique de troisième génération ; en général,
la durée du traitement, limitée par la toxicité de la
CT, n’excède pas 6 cycles (1). Le bénéfice obtenu
étant souvent d’amplitude modeste et, surtout, de
courte durée, plusieurs stratégies ont été récemment
développées afin de maintenir ce bénéfice thérapeutique le plus longtemps possible, tout en préservant la
qualité de vie. Ces stratégies ont été rendues possibles
par la disponibilité de molécules cytotoxiques plus
actives, mieux tolérées, et de biothérapies ciblées,
compatibles avec une administration prolongée.
L’ensemble de ces réflexions définit la problématique
de la maintenance dans le traitement de première
ligne des CBNPC avancés.
1 Article
réactualisé d’après
© La Lettre du Pneumologue 2010;
XIII(3):102-11.
* Département de cancérologie
médicale, centre Léon-Bérard, Lyon.
** Service de pneumologie, centre
hospitalier de Villefranche-sur-Saône.
*** Service de pneumologie, hôpital
de la Croix-Rousse, Hospices civils
de Lyon.
Durée du traitement
de première ligne
dans les CBNPC métastatiques
et concept de maintenance
durée optimale de la CT de première ligne recommande de ne pas dépasser 4 cycles chez les patients
dont la maladie est stabilisée et 6 cycles chez les
patients répondeurs (1). Les essais de phase III
montrent que le nombre médian de cycles à base
de platine administrés en première ligne est de
l’ordre de 4 (1). Ce chiffre traduit un nombre non
négligeable de tumeurs réfractaires au traitement
(environ 30 %), une toxicité cumulative du traitement, mais aussi l’obtention précoce d’une réduction
maximale du volume tumoral (2, 3).
Plusieurs essais randomisés ont recherché le nombre
optimal de cycles d’une bithérapie à base de platine en
première ligne (3-6). La prolongation du traitement
n’apporte aucun avantage en termes de réponse,
de contrôle des symptômes, de qualité de vie ou de
survie et tend à majorer les toxicités cumulatives telles
que l’anémie ou la neuropathie (5). La méta-analyse
de ces essais (7) [incluant 2 essais de maintenance
avec la molécule associée au sel de platine] confirme
l’absence d’impact sur la survie de la prolongation de
la CT de première ligne (HR = 0,97 ; IC95 : 0,84-1,11),
malgré une majoration de la survie sans progression
(SSP) [HR = 0,75 ; IC95 : 0,65-0,85].
Durée de la chimiothérapie
de première ligne
Stratégie du “stop and go”
L’actualisation des “guidelines” de l’ASCO®
(American Society of Clinical Oncology) pour la
L’ensemble de ces données plaide donc pour
l’utilisation d’une première ligne brève, limitée à
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Résumé
La stratégie thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules avancés repose sur l’administration de plusieurs lignes de traitement, déterminées par la constatation d’une progression de la maladie,
et séparées par des intervalles libres de tout traitement. La stratégie de maintenance consiste en la poursuite d’un traitement adapté, peu toxique, dès la fin de la chimiothérapie de première ligne, dans le but
de maintenir le bénéfice thérapeutique obtenu et d’éviter une progression rapide de la maladie, ce qui
pourrait être incompatible avec l’administration d’un traitement ultérieur. Les essais conduits montrent
que la stratégie de maintenance prolonge la durée du contrôle de la maladie et améliore la survie de
manière cliniquement significative avec le pémétrexed et l’erlotinib. Le gain de survie pourrait être lié à
la majoration de la survie sans progression et à l’augmentation de la proportion des patients exposés à
plusieurs lignes de traitement actif. La maintenance constitue une option thérapeutique importante en
première ligne, particulièrement en cas de maladie d’évolution rapide, avec ultérieurement la nécessité
de préciser les critères visant à sélectionner les patients le plus à même de bénéficier de cette stratégie.
4 cycles, ce qui pourrait majorer la proportion de
patients susceptibles de bénéficier d’un traitement
de seconde ligne (6, 8). En effet, le développement
de plusieurs options en seconde ligne de traitement
(docétaxel, pémétrexed, erlotinib, géfitinib en Asie)
a fait évoluer le traitement des CBNPC avancés vers
une stratégie multiligne fondée sur l’administration
de plusieurs séquences thérapeutiques, initiées lors
de la constatation d’une progression de la maladie
et séparées par des intervalles libres de tout traitement (8). Cette stratégie dite du “stop and go” est
davantage une nécessité imposée par la toxicité de
la CT qu’un concept en soi ; elle a l’avantage d’offrir
au patient des périodes de repos thérapeutique qui
pourraient préserver la sensibilité des cellules tumorales aux lignes thérapeutiques ultérieures. Elle a
l’inconvénient d’un intervalle libre généralement
de courte durée et celui d’exposer les patients à un
risque de progression clinique rapide n’autorisant
plus l’administration d’un traitement de seconde
ligne. En effet, seuls 50 à 65 % des patients traités en
première ligne par une bithérapie à base de platine
reçoivent réellement une seconde ligne de traitement (1, 9), de même qu’un tiers environ de ces
patients en cas de contrôle de la maladie à l’issue
de la première ligne (10).
Le concept de maintenance
La maintenance thérapeutique de première ligne
peut se définir par la poursuite d’un traitement
après obtention de la réponse maximale à une CT
P + X ± TC
Réponse objective
Mots-clés
Erlotinib
Bévacizumab
Gemcitabine
Cancer bronchique
non à petites cellules
Maintenance
Pémétrexed
d’induction, jusqu’à progression de la maladie (11, 13).
Elle ne concerne donc par définition que les
patients en réponse ou stabilisés par le traitement
d’induction.
Cliniquement, cette stratégie répond aux écueils
de la stratégie du “stop and go”, avec l’optique
de maintenir le bénéfice clinique de la première
ligne et d’éviter le risque d’une progression de la
maladie inaccessible à tout traitement ultérieur ;
elle apparaît donc d’autant plus justifiée que la
maladie traitée est d’évolution rapide. Conceptuellement, la stratégie de maintenance offre
l’avantage de traiter une charge tumorale résiduelle
faible avec une pression thérapeutique constante
jusqu’à progression de la maladie. La première
option est l’utilisation en maintenance de l’une
des composantes du traitement d’induction, fondée
sur la constatation d’une sensibilité tumorale au
traitement d’induction ; cette stratégie est désormais appelée maintenance de continuation (13).
La stratégie alternative consiste à introduire un
nouveau traitement répondant au concept de
l’administration précoce de traitements sans résistance croisée ; elle permet d’exposer la totalité des
patients dont la maladie est contrôlée à un traitement actif supplémentaire (figure). Cette stratégie,
également appelée “switch maintenance” (13), a
essentiellement été évaluée avec des cytotoxiques
ou des inhibiteurs de l’EGFR (Epidermal Growth
Factor Receptor) actifs en seconde ligne ; elle a
également été dénommée “consolidation” ou de
façon inappropriée “seconde ligne immédiate”, le
terme “seconde ligne” sous-entendant une progres-
Highlights
Maintenance avec la thérapeutique ciblée
associée à la chimiothérapie
Keywords
Maintenance de continuation par chimiothérapie
Maintenance avec un nouvel agent Y
(cytotoxique ou ITK de l’EGFR)
P : sel de platine ; X : cytotoxique de troisième génération associé au sel de platine ;
TC : thérapeutique ciblée associée en première ligne à la chimiothérapie (bévacizumab ou cétuximab).
Treatment of advanced non
small-cell lung cancer is
usually based on several
lines of therapy separated by
treatment-free intervals, in
which each new line is started
when tumor progression is
detected. The maintenance
strategy consists of continuing
an appropriate, well-tolerated
treatment immediately after
the end of first-line chemotherapy, in order to maintain
the initial therapeutic benefit
and to avoid rapid clinical deterioration that would rule out
further treatment. Clinical trials
show that maintenance therapy
with pemetrexed or erlotinib
provides a significant clinical
benefit in terms of disease
control and survival. This
survival benefit appears to be
directly linked to the progression-free prolongation and
possibly due to the increase
in the proportion of patients
who can receive several lines
of active treatment. Maintenance therapy is an important
option in first-line treatment
of non-small cell lung cancer,
particularly in case of rapid
disease progression, but more
reliable criteria are needed to
identify the patients most likely
to benefit from this approach.
Erlotinib
Bevacizumab
Gemcitabine
Non-small-cell lung cancer
Maintenance
Pemetrexed
Figure. Les stratégies de maintenance dans le traitement de première ligne des CBNPC avancés.
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MISE AU POINT
La stratégie de maintenance en première ligne de traitement
dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
sion de la maladie ce qui, par définition, n’est pas
le cas pour la maintenance. La stratégie de maintenance n’est envisageable qu’avec des traitements
pouvant être administrés durablement sans toxicité
majeure ni altération de la qualité de vie.
Résultats des essais cliniques
testant le concept
de maintenance en première
ligne (tableau I, p. 596)
Méthodologie des essais
testant le concept de maintenance
et critères de jugement
Maintenance avec une chimiothérapie
cytotoxique
Les études testant un traitement de maintenance
randomisent les patients jugés stables ou répondeurs à l’issue du traitement d’induction entre un
bras poursuite du traitement (bras expérimental
de maintenance) et un bras contrôle (placebo ou
simple suivi), avec mise en route d’un traitement de
seconde ligne lors de la progression de la maladie
(stratégie du “stop and go”, standard thérapeutique).
La démonstration de l’utilité de la maintenance
repose sur la mise en évidence soit d’une augmentation de la durée du contrôle de la maladie, c’està-dire de la SSP, soit d’un gain de survie.
La SSP a l’avantage de ne pas être affectée par les
traitements ultérieurs ; elle constitue ainsi un critère
intéressant pour juger du bénéfice d’un traitement
de première ligne. Il s’agit toutefois d’un critère
relativement imprécis, qui ne prend pas en compte
la toxicité ni les progressions symptomatiques ;
elle dépend de la périodicité des évaluations de la
maladie tumorale et nécessite de préférence une
évaluation en double aveugle ou une revue indépendante ; sa corrélation avec une amélioration des
symptômes ou de la qualité de vie est souhaitable.
La mise en évidence d’une amélioration de la SSP
dans les essais de maintenance constitue une
première étape, démontrant que cette stratégie
est capable de prolonger la durée du contrôle de
la maladie.
La survie globale demeure le gold standard des
critères d’évaluation des traitements en cancérologie ; elle a l’inconvénient, dans l’évaluation d’une
stratégie de première ligne, d’être influencée par
l’effet des traitements ultérieurs, dont l’impact est
croissant dans les CBNPC et difficile à contrôler
dans les essais cliniques. La démonstration d’un
gain de survie paraît cependant nécessaire pour
évaluer l’intérêt de la stratégie de maintenance ;
en effet, le surcroît de toxicité et de coût induit
par la maintenance ne peut se justifier par un seul
bénéfice en SSP si celui-ci n’entraîne pas un bénéfice de survie par rapport au standard actuel du
“stop and go”.
◆ Paclitaxel
Un essai randomisé a évalué l’intérêt du maintien
du paclitaxel hebdomadaire (70 mg/m2) chez des
patients répondeurs à une association carboplatine +
paclitaxel (12). Malgré une puissance très limitée,
la poursuite du paclitaxel en administration hebdomadaire se traduit par un signal d’activité avec une
prolongation du temps jusqu’à progression (TTP) et
de la survie, au prix d’une toxicité non négligeable :
45 % des patients présentaient en effet une toxicité
de grade 3-4.
◆ Gemcitabine
La gemcitabine est dépourvue de toxicité cumulative, en dehors de la toxicité hématologique.
Elle a été étudiée en maintenance de continuation
dans 3 essais de phase III (15-17). Dans le premier
essai, 352 patients ont été traités par 4 cycles de
cisplatine + gemcitabine ; 206 patients jugés stables
ou répondeurs ont été randomisés entre la poursuite
de la gemcitabine (1 250 mg/m2 à J1 et J8, cycles de
3 semaines) et une simple surveillance, avec le TTP
pour critère de jugement.
La gemcitabine en maintenance prolonge significativement le TTP, avec un bénéfice en termes de survie
quantitativement important, mais non significatif du
fait du manque de puissance de l’essai (médiane de
survie de 13 mois dans le bras maintenance versus
11 mois dans le bras surveillance ; p = 0,195).
La toxicité s’est révélée modérée : aucun épisode
de neutropénie fébrile n’a été observé et 15 % des
cycles comportaient une neutropénie de grade 3-4.
L’essai français IFCT-GFPC 0502 a confirmé l’impact important de la poursuite de la gemcitabine
en termes de SSP chez des patients contrôlés par
une CT de type cisplatine + gemcitabine (HR = 0,56 ;
IC95 : 0,44-0,72), sans impact significatif sur la survie
(médiane de survie passant de 10,8 à 12,1 mois ;
HR = 0,89 ; IC 95 : 0,69-1,15). L’essai n’était pas
dimensionné pour évaluer un bénéfice de survie (16).
Néanmoins, l’analyse exploratoire en sous-groupes
montre que le gain de survie est limité aux patients
répondeurs à la CT d’induction par cisplatine +
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MISE AU POINT
La stratégie de maintenance en première ligne de traitement
dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
Tableau I. Résultats des principaux essais de maintenance en première ligne de traitement des CBNPC avancés.
Survie sans progression médiane (mois)
Essai
Survie médiane (mois)
Maintenance
Bras contrôle
Bras maintenance
HR (IC95)
Bras contrôle
Bras maintenance
HR (IC95)
Maintenance “vraie” par chimiothérapie
C. Belani et al. (14)
Paclitaxel
6,7*
8,7*
NR
13,8*
17,2*
1,02 (0,66-1,57)
T. Brodowicz et al. (15)
Gemcitabine
2
3,6
0,69 (0,56-0,86)
8,1
10,2
0,84 (0,52-1,38)
IFCT-GFPC (16)
Gemcitabine
1,9**
3,8**
0,51 (0,39-0,66)
NR
NR
NR
C. Belani et al. (17)
Gemcitabine
7,7*
7,4*
1,09 (0,81-1,45)
9,3*
8*
0,97 (0,72-1,30)
PARAMOUNT (25)
Pémétrexed
2,8
4,1
0,62 (0,49-0,79)
NR
NR
–
Maintenance par introduction d’un cytotoxique différent
V. Westeel et al. (18)
Vinorelbine
3
5
0,77 (0,55-1,08)
12,3
12,3
1,08 (0,79-1,48)
P.M. Fidias et al. (20)
Docétaxel
2,7
5,7
0,71 (0,55-0,92)
9,7
12,3
0,84 (0,65-1,08)
Pémétrexed
2,0**
4,0**
0,60 (0,49-0,73)**
10,6
13,4
0,79 (0,65-0,95)
T.E. Ciuleanu et al. (23)
Maintenance avec les ITK de l’EGFR
WJTOG (38)
Géfitinib
4,3*
4,6*
0,68 (0,57-0,80)
12,9*
13,7*
0,86 (0,72-1,03)
INFORM (39)
Géfitinib
2,6
4,8
0,42 (0,32-0,54)
16,9
18,7
0,84 (0,62-1,14)
FASTACT (36)
Erlotinib
5,4*
6,8*
0,47 (0,33-0,68)
17,1
17,5
1,09 (0,70-1,69)
SATURN (40)
Erlotinib
2,55
2,83
0,71 (0,62-0,82)
11,0
12,0
0,81 (0,70-0,95)
IFCT-GFPC (16)
Erlotinib
1,9**
2,9**
0,69 (0,54-0,88)
10,8
11,4
0,87 (0,68-1,13)
ATLAS (43)
Erlotinib
3,7
4,6
0,72 (0,59-0,88)
13,9
15,9
0,90 (0,74-1,09)
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor ; ITK : inhibiteur de l’activité tyrosine kinase ; NR : non rapportée.
* Mesuré depuis le début du traitement. ** Revue indépendante de la SSP.
gemcitabine, ce bénéfice étant quantitativement
important (médiane de survie passant de 10,8
à 15,2 mois ; HR = 0,72 ; IC95 : 0,51-1,04), d’autant
que la quasi-totalité des patients du bras contrôle a
reçu un traitement de seconde ligne. L’essai américain de maintenance avec la gemcitabine après un
traitement d’induction par carboplatine + gemcitabine est entièrement négatif mais deux tiers des
patients avaient un PS ≥ 2 au moment de la randomisation (17), ce qui confirme que la maintenance de
continuation ne doit être proposée qu’aux patients
conservant un bon état général à l’issue de la CT
d’induction.
◆ Vinorelbine
La vinorelbine a fait l’objet de la première étude
évaluant l’adjonction d’un cytotoxique différent
après un traitement d’induction. Elle était administrée pour une durée de 6 mois après un traitement
par cisplatine + mitomycine + ifosfamide (MIP) dans
les CBNPC de stade IV et par MIP suivi de RT dans les
stades IIIB (18). La toxicité s’est révélée non négligeable, 12 % des patients développant une infection
de grade 3-4. Aucun bénéfice de SSP ou de survie
n’a été mis en évidence.
Rétrospectivement, le choix de la vinorelbine ne
paraît pas judicieux dans le cadre d’une switch maintenance, du fait de son profil de toxicité et de son
absence d’activité en seconde ligne.
◆ Docétaxel
Le docétaxel apparaît a priori comme un meilleur
candidat pour une approche de seconde ligne
immédiate, du fait de son activité en seconde
ligne (19). Un essai nord-américain a comparé, chez
des patients contrôlés par 4 cycles d’un schéma
carboplatine + gemcitabine, l’administration
immédiate de 6 cycles de docétaxel à son utilisation conventionnelle, conditionnée par la survenue
d’une progression tumorale (20). Le critère principal
de jugement était la survie. Sur les 566 patients
traités par carboplatine + gemcitabine, 309 (54 %)
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MISE AU POINT
ont été randomisés. L’administration immédiate du
docétaxel entraîne un important bénéfice de SSP,
avec un gain de survie très net (la médiane passant
de 9,7 à 12,3 mois), toutefois non significatif sur le
plan statistique (manque de puissance de l’essai). Ce
bénéfice paraît essentiellement lié au fait que seuls
63 % des patients du bras contrôle ont effectivement
reçu le docétaxel (administration déterminée par
une progression tumorale), contre 95 % dans le bras
docétaxel immédiat. L’absence de seconde ligne
dans le bras contrôle s’explique principalement par
l’aggravation clinique consécutive à la progression
tumorale. Il est cependant possible que le rythme
de surveillance de la tumeur effectué seulement
tous les 3 mois dans le bras contrôle ait contribué
à un dépistage tardif des progressions tumorales.
La médiane de survie des patients effectivement
traités par docétaxel est la même dans les 2 bras,
que l’administration du traitement ait été précoce
ou tardive.
◆ Pémétrexed
Le pémétrexed est utilisé en première et seconde
lignes dans les CBNPC avancés, avec un profil de
tolérance favorable (21, 22). L’analyse par type
histologique des données des essais de phase III a
secondairement montré une efficacité restreinte
aux carcinomes non épidermoïdes (21, 22).
Le pémétrexed a été évalué à la fois en switch maintenance (23) et, plus récemment, en maintenance
de continuation (24, 25).
Le pémétrexed a d’abord été évalué en switch maintenance dans un essai de phase III : les patients stabilisés ou répondeurs après 4 cycles d’une bithérapie à
base de platine sans pémétrexed ont été randomisés
entre un bras pémétrexed et un bras placebo, administrés toutes les 3 semaines jusqu’à progression de
la maladie (23). Le critère principal de jugement était
la SSP. Six cent soixante-trois patients ont été randomisés, dont 27 % de femmes, 23 % d’Asiatiques,
27 % de non-fumeurs et 49 % d’adénocarcinomes.
La tolérance du pémétrexed en maintenance était
favorable : 14,6 % seulement des patients traités ont
eu un effet indésirable de grade 3-4. L’administration
du pémétrexed en maintenance améliore significativement la SSP (HR = 0,50 ; IC95 : 0,42-0,61) et la
survie (HR = 0,79 ; IC95 : 0,65-0,95). Soixante-sept
pour cent des patients dans le bras placebo ont reçu
un traitement de seconde ligne lors de la progression
tumorale (19 % seulement recevant du pémétrexed),
contre 52 % dans le bras pémétrexed. La comparaison entre les 2 bras en termes de survie intègre
ainsi, dans le bras pémétrexed, 52 % de patients
Tableau II. Résultats de l’essai JMEN évaluant le pémétrexed en maintenance en fonction du type
histologique de la tumeur (données de SSP issues d’une revue indépendante des données) [23].
Survie médiane (mois)
Survie sans progression médiane (mois)
Histologie
Pémétrexed Placebo
HR
Pémétrexed Placebo
HR
Adénocarcinome
(n = 328)
16,8
11,5
0,70
p = 0,002
4,6
2,7
0,51
p < 0,00001
Grandes cellules
(n = 20)
8,4
7,9
0,98
p = 0,964
4,5
1,5
0,40
p = 0,104
Épidermoïdes
(n = 182)
9,9
10,8
1,07
p = 0,678
2,4
2,5
1,03
p = 0,896
Autres
(n = 133)
11,3
7,7
0,61
p = 0,025
4,1
1,6
0,44
p = 0,0002
ayant reçu au moins 3 lignes thérapeutiques contre
33 % des patients n’ayant reçu qu’une seule ligne
de CT dans le bras placebo. L’analyse conduite en
fonction du type histologique montre que le bénéfice
thérapeutique est exclusivement lié aux carcinomes
non épidermoïdes, avec un gain de survie majeur de
l’ordre de 5 mois sur la médiane (tableau II), conduisant à l’autorisation d’utilisation du pémétrexed
en maintenance dans ce sous-groupe de patients.
Un essai de phase II a utilisé une maintenance de
continuation par pémétrexed associé au bévacizumab
après 6 cycles d’une association carbo platine +
pémétrexed + bévacizumab chez 50 patients atteints
d’un CBNPC non épidermoïde (24), avec un profil
de tolérance favorable, 9 patients recevant plus
de 18 cycles et 7 plus de 24 cycles. Les résultats
en termes de SSP et de survie, avec une médiane
respectivement de 7,8 et 14,1 mois, sont en partie liés
à la sélection de patients de pronostic relativement
favorable. Ce schéma est actuellement comparé à
l’association carboplatine + paclitaxel + bévacizumab
suivie de bévacizumab en maintenance, évaluée dans
l’essai PointBreak.
Le pémétrexed a surtout été évalué en maintenance
de continuation dans un essai de phase III (essai
PARAMOUNT) dont les résultats préliminaires
ont été rapportés à l’ASCO® cette année (25).
Cinq cent trente-neuf patients atteints de carcinome non épidermoïde contrôlé par 4 cycles de
cisplatine + pémétrexed ont été randomisés entre
poursuite du pémétrexed ou d’un placebo. L’objectif
principal de l’essai a été atteint avec une prolongation significative de la SSP (médiane passant de 2,8
à 4,1 mois ; HR = 0,62 ; IC95 : 0,49-0,79), avec de
manière analogue à l’essai français pour la gemcitabine (16), un bénéfice supérieur pour les patients
répondeurs par rapport aux patients uniquement
stabilisés par la CT d’induction (25). Les résultats
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MISE AU POINT
La stratégie de maintenance en première ligne de traitement
dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
de survie, disponibles l’an prochain, permettront de
mieux cerner les patients bénéficiant le plus de la
stratégie de maintenance de continuation.
Maintenance en première ligne
avec une thérapeutique ciblée
◆ Bévacizumab et cétuximab
Deux essais évaluant l’adjonction du bévacizumab,
anticorps monoclonal anti-VEGF inhibant la néoangiogenèse tumorale à la CT de première ligne,
ont démontré un gain en SSP (22, 23) et en survie
avec le schéma carboplatine + paclitaxel (22) dans
les CBNPC avancés non épidermoïdes. Le cétuximab
est un anticorps chimérique ciblant le domaine
extracellulaire de l’EGFR. L’essai FLEX (24) a montré
un bénéfice en termes de survie en associant le
cétuximab à une CT de première ligne comparativement à la CT seule dans les CBNPC avancés.
Ces essais ont tous comporté la poursuite en maintenance de l’anticorps monoclonal après l’arrêt
de la CT (26-28), mais leur design ne permet pas
d’évaluer le rôle de la maintenance dans le bénéfice
observé.
◆ Inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase
de l’EGFR (ITK de l’EGFR)
Les ITK de l’EGFR constituent des candidats intéressants pour un traitement de maintenance en
première ligne. Administrés par voie orale, leur
profil de tolérance est généralement favorable,
marqué principalement par de fréquents rashs
cutanés acnéiformes et une diarrhée rarement
sévère. Dans l’essai BR.21, l’erlotinib a obtenu un
bénéfice significatif en termes de survie par rapport
à un placebo en deuxième et troisième lignes (29),
ce qui n’a pas été le cas dans l’essai ISEL avec le
géfitinib (30), probablement en raison d’une dose
relativement plus élevée pour l’erlotinib, davantage
susceptible d’inhiber la forme sauvage de l’EGFR.
La découverte des mutations activatrices du gène
de l’EGFR a permis secondairement de disposer
d’un biomarqueur prédictif de l’efficacité des ITK
de l’EGFR (31).
L’administration conjointe des ITK de l’EGFR avec
la CT de première ligne n’apporte aucun bénéfice
par rapport à la CT seule (32-35). L’analyse de la
survie “en landmark” de l’essai TRIBUTE après l’arrêt
de la CT montre toutefois un bénéfice en termes
de survie pour les patients poursuivant l’erlotinib
en monothérapie, ce qui constitue un argument en
faveur de l’administration séquentielle en main-
tenance de l’erlotinib (36). Un essai de phase II
randomisé conduit en Corée a incorporé une
maintenance par erlotinib après un traitement de
première ligne intercalant l’administration d’erlotinib (de J15 à J28) avec une CT de type cisplatine
ou carboplatine + gemcitabine comparativement à
cette même CT associée à un placebo (36). L’erlotinib apporte un bénéfice important en termes de
SSP (HR = 0,47 ; IC95 : 0,33-0,68), mais sans gain
de survie. Il est difficile d’évaluer dans ce résultat
la part liée à la phase de maintenance par l’erlotinib et celle liée à la phase de son administration
alternée avec la CT.
Plusieurs essais ont évalué l’introduction précoce
en maintenance d’un inhibiteur de l’EGFR, géfitinib
ou erlotinib, dès la fin du traitement d’induction. Le géfitinib a été testé comme traitement
de consolidation dans les CBNPC localement
avancés, après une radio-chimiothérapie concomitante suivie d’une première consolidation par
docétaxel (37). De manière inattendue, cet essai
a montré une influence délétère du géfitinib sur
la survie, qui s’explique par un excès de décès
liés à l’évolution du cancer (possible interaction
négative entre l’effet de la RT thoracique et le
géfitinib). Le second essai avec le géfitinib, réalisé
au Japon, comparait, chez des patients atteints de
CBNPC avancés non éligibles à une radiothérapie,
un bras standard avec 6 cycles d’une bithérapie
à base de platine et un bras expérimental introduisant le géfitinib de manière séquentielle après
les 3 premiers cycles de CT (38). La SSP apparaît
significativement améliorée avec l’introduction
précoce du géfitinib (HR = 0,68 ; IC95 : 0,57-0,80),
sans que cela se traduise par un bénéfice en termes
de survie (HR = 0,86 ; IC 95 : 0,72-1,03), hormis
pour le sous-groupe des adénocarcinomes. Plus
récemment, une étude également conduite exclusivement en Asie a montré la capacité du géfitinib
à prolonger la SSP par rapport à un placebo
(médiane à 4,8 versus 2,6 mois avec le placebo ;
HR = 0,42 ; IC 95 : 0,32-0,54), sans impact sur la
survie. Malgré une analyse disponible pour une
minorité de patients, le bénéfice paraît essentiellement lié aux patients ayant une tumeur mutée
pour l’EGFR (39).
L’erlotinib a fait l’objet de 3 grandes études de
maintenance : 2 en monothérapie (16, 40-42) et
la troisième en association avec le bévacizumab (43).
L’essai SATURN (40) a inclus 889 patients contrôlés
après 4 cycles d’une CT de première ligne à base de
platine et randomisés entre l’introduction immédiate d’erlotinib (150 mg/j) et un placebo. Le critère
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MISE AU POINT
principal de jugement était la SSP. La population
de l’essai a comporté 25 % de femmes, 14 % de
patients d’origine asiatique, 40 % de patients ayant
un carcinome épidermoïde, 17 % de non-fumeurs et
45 % de répondeurs à la CT. L’essai a démontré une
prolongation significative de la SSP pour l’erlotinib
avec un HR à 0,71 (IC95 : 0,62-0,82). L’analyse menée
dans les différents sous-groupes cliniques n’a mis
en évidence aucune catégorie clinique de patients
ne bénéficiant pas de l’erlotinib en maintenance
(tableau III).
L’analyse des biomarqueurs de la voie de l’EGFR (41)
montre que seule la présence d’une mutation activatrice de l’EGFR est prédictive d’un bénéfice en
termes de SSP significativement supérieur, avec un
HR à 0,10 en présence d’une mutation ; le bénéfice
en termes de SSP lié à l’erlotinib demeure significatif avec un EGFR sauvage (HR = 0,78 ; IC95 : 0,630,96), témoignant du fait que ce bénéfice n’est pas
uniquement dépendant des mutations de l’EGFR
(tableau IV). On note enfin sous erlotinib un retard
à l’aggravation des symptômes, significatif pour la
douleur et la consommation d’antalgiques, sans
dégradation de la qualité de vie.
Ce gain sur la SSP se traduit par un bénéfice en
termes de survie avec un HR à 0,81 (IC95 : 0,70-0,95),
demeurant significatif pour les tumeurs dépourvues de mutation de l’EGFR (HR = 0,77 ; IC95 : 0,610,97) [40]. L’analyse post-étude montre que 72 %
des patients du bras contrôle ont reçu un traitement
lors de la progression (ITK de l’EGFR pour seulement
21 % des patients) contre 71 % dans le bras erlotinib.
Cependant, si le bénéfice en termes de SSP paraît
similaire pour les patients répondeurs et les patients
stables sous CT d’induction, le gain de survie n’est
significatif que pour les patients stabilisés par la CT
d’induction (42) [tableau III]. Ces constatations ont
conduit à l’approbation, par l’Agence européenne du
médicament, de l’erlotinib en maintenance chez les
patients stabilisés par la CT d’induction, quelle que
soit l’histologie de la tumeur.
L’essai IFCT-GFPC 0502 a inclus 834 patients
traités par une CT d’induction de type cisplatine +
gemcitabine ; 464 patients stables ou répondeurs
(dont 27 % de femmes, 38 % de non-fumeurs, 65 %
de patients ayant un adénocarcinome et 53 % de
répondeurs à la CT d’induction) ont été randomisés
entre 1 bras contrôle (surveillance) et 2 bras de maintenance, l’un par la gemcitabine, l’autre par l’erlotinib (16). L’erlotinib améliore significativement la
SSP (HR = 0,69 ; IC95 : 0,54-0,88) [tableau I, p. 596] ;
le bénéfice en termes de SSP paraît homogène, indépendamment du sexe, du tabagisme, de l’histologie
Tableau III. Résultats de l’essai SATURN en fonction des sous-groupes cliniques de patients
et de la réponse au traitement d’induction (40-42).
SSP
Survie
n
HR (IC95)
Erlotinib versus placebo
n
HR (IC95)
Erlotinib versus placebo
Tous les patients
884
0,71 (0,62-0,82)
889
0,81 (0,70-0,95)
Hommes
654
0,78 (0,66-0,92)
659
0,88 (0,74-1,05)
Femmes
230
0,56 (0,42-0,76)
230
0,64 (0,46-0,91)
Caucasiens
744
0,75 (0,64-0,88)
746
0,86 (0,73-1,01)
Asiatiques
128
0,58 (0,38-0,87)
131
0,66 (0,42-1,05)
Adénocarcinomes
401
0,60 (0,48-0,75)
403
0,77 (0,61-0,97)
Épidermoïdes
359
0,76 (0,60-0,95)
360
0,86 (0,68-1,10)
Non-fumeurs
152
0,56 (0,38-0,81)
152
0,69 (0,45-1,05)
Ex-fumeurs
242
0,66 (0,50-0,88)
244
0,75 (0,56-1,00)
Fumeurs
490
0,80 (0,67-0,97)
493
0,88 (0,72-1,08)
Patients répondeurs* 394
0,74 (0,60-0,92)
394
0,94 (0,74-1,20)
487
0,68 (0,56-0,83)
487
0,72 (0,59-0,89)
Patients stables*
* Sous chimiothérapie d’induction.
Tableau IV. Résultats de la maintenance par erlotinib pour la SSP dans l’essai SATURN en
fonction des biomarqueurs de l’EGFR (41).
SSP
n
IHC
FISH
Mutation
de l’EGFR
Mutation
de KRAS
742
488
449
494
%
HR (IC95)
Erlotinib versus placebo
Test d’interaction
Négatif
IHC+
84
0,69 (0,58-0,82)
IHC–
16
0,77 (0,51-1,14)
FISH+
48
0,68 (0,51-0,90)
FISH–
52
0,81 (0,62-1,07)
EGFR muté
11
0,10 (0,04-0,25)
EGFR sauvage
89
0,78 (0,63-0,96)
KRAS muté
18
0,77 (0,50-1,19)
KRAS sauvage
82
0,70 (0,57-0,87)
Négatif
p = 0,0185
Négatif
IHC : immunohistochimie. FISH : nombre de copies du gène par hybridation in situ.
et de la réponse au traitement d’induction (16).
L’impact sur la survie paraît positif quoique non
significatif (HR = 0,87 ; IC95 : 0,68-1,13), en tenant
compte du manque de puissance. Comparativement
à l’essai SATURN (40), l’administration d’un traitement de seconde ligne chez 91 % des patients du
bras contrôle dans cette étude a pu réduire le gain
de survie induit par la maintenance.
L’essai ATLAS (43) a évalué l’adjonction d’erlotinib
au bévacizumab maintenu après l’arrêt de la CT chez
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MISE AU POINT
La stratégie de maintenance en première ligne de traitement
dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
des patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde
et traités par une association CT + bévacizumab en
première ligne, l’objectif principal étant de démontrer un gain en SSP (essai en double aveugle versus
placebo). L’essai a été interrompu lors de l’analyse
intermédiaire après l’inclusion de 743 patients (dont
48 % de femmes, 17 % de non-fumeurs et 82 % de
patients ayant un adénocarcinome), démontrant un
bénéfice significatif en termes de SSP pour le bras
erlotinib (HR = 0,72 ; IC95 : 0,59-0,88), sans toutefois
que celui-ci se traduise par un bénéfice en termes
de survie. Ce gain est d’amplitude identique chez les
hommes et les femmes, mais il est plus important
chez les non-fumeurs (HR = 0,34 ; IC95 : 0,19-0,61)
que chez les fumeurs et les ex-fumeurs (HR = 0,76 ;
IC95 : 0,62-0,93).
Interprétation des résultats
des essais de maintenance
Les essais récents évaluant le concept de maintenance (tableau I, p. 596) montrent que 50 %
des patients contrôlés par une bithérapie à base
de platine voient leur maladie progresser dans
les 2 à 3 mois suivant l’arrêt du traitement, ce
qui constitue un argument fort pour développer
des stratégies destinées à maintenir le bénéfice
thérapeutique initial. La prolongation du traitement
de première ligne des CBNPC avancés accroît la
durée du contrôle de la maladie, avec probablement
un effet sur la SG (44). La stratégie de maintenance permet d’augmenter de façon suffisamment
prolongée la durée du traitement de première
ligne pour avoir un impact sur la SSP, voire sur la
survie, avec une toxicité acceptable. Elle s’adresse
à une population sélectionnée sur l’efficacité et la
tolérance d’une bithérapie à base de platine, ne
représentant que 45 à 60 % des patients traités
en première ligne. Ces patients éligibles à la maintenance ont un meilleur pronostic que la totalité
des patients traités en première ligne, ce dont il
faut tenir compte dans l’interprétation des données
de survie.
L’effet de la maintenance sur la SSP, quelles qu’en
soient les modalités, est remarquablement homogène, avec une réduction relative du risque de
progression de l’ordre de 30 à 40 % (tableau I,
p. 596), sans détérioration apparente de la qualité
de vie (données toutefois très partielles) et un retard
à l’aggravation des symptômes (23, 40). L’impact
de la stratégie de maintenance sur la survie est
plus contrasté, se traduisant par une réduction
d’environ 20 % du risque de décès pour les essais
testant un cytotoxique actif (gemcitabine, docétaxel, pémétrexed) ou l’erlotinib (essai SATURN)
[15, 16, 20, 23, 40]. Plusieurs méta-analyses des
essais de maintenance conduits entre 2003 et
2010 ont été réalisées, dont une publiée (45, 46),
confirmant globalement l’impact positif sur la
SSP (HR = 0,84 ; IC95 : 0,80-0,88) et sur la survie
(HR = 0,87 ; IC95 : 0,82-0,94) [46].
Le premier mécanisme explicatif du bénéfice
de survie lié à la maintenance thérapeutique
découle directement de la prolongation de la SSP
(tableau I, p. 596), qui paraît suffisamment importante pour se traduire en gain de survie, malgré
l’effet confondant potentiel des lignes ultérieures.
Cela présuppose que le traitement de maintenance n’altère pas l’efficacité du traitement de
seconde ligne, ce qui est le cas dans l’essai IFCTGFPC 0502, qui montre une activité comparable du
pémétrexed (seconde ligne fixée identique dans les
3 bras) sans et avec maintenance par gemcitabine
ou erlotinib (16).
Le second mécanisme pouvant conduire à un gain
de survie par une maintenance thérapeutique est
lié à l’effet “timing” propre à la maintenance, c’està-dire à une activité potentiellement supérieure
des traitements administrés précocement sur une
maladie résiduelle par rapport à leur action sur
une maladie en rechute. Cependant, la survie des
patients qui reçoivent effectivement un traitement
de seconde ligne à la progression de la maladie
paraît équivalente à celle des patients traités en
maintenance avec la même drogue, du moins
en ce qui concerne la médiane (20). En d’autres
termes, l’efficacité des traitements testés (docétaxel, pémétrexed, erlotinib) semble identique
quel que soit le moment de leur administration,
en maintenance ou lors de la progression de la
maladie (20, 40, 47-49).
Le bénéfice en termes de survie enregistré dans les
essais de maintenance pourrait enfin être dû à l’augmentation de la proportion de patients exposés à
plusieurs lignes de traitement (20, 47-49) ; en effet,
malgré une surveillance rapprochée (toutes les
6 semaines), environ un tiers des patients surveillés
après la fin de la CT d’induction ne reçoivent pas de
traitement de seconde ligne. La raison principale en
est une détérioration rapide de l’état clinique lors
de la progression de la maladie, incompatible avec
l’administration d’un traitement supplémentaire.
La maintenance est donc une stratégie qui permet
d’exposer davantage de patients à plusieurs traitements actifs, particulièrement lorsqu’elle comporte
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MISE AU POINT
un changement de traitement. Cependant, plusieurs
arguments laissent penser que ce troisième mécanisme n’est pas la seule explication au bénéfice en
termes de survie observé dans les essais de maintenance : l’accès à la seconde ligne, lorsqu’il est
prévu, concerne 91 % des patients contrôlés par la
CT d’induction et étroitement surveillés dans l’essai
IFCT-GFPC 0502 (16), et l’effet des stratégies de
maintenance sur la SSP semble plus important
dans ce même essai pour les patients recevant une
seconde ligne de traitement (50) ; par ailleurs, la
divergence tardive des courbes de survie (16, 40)
n’est pas en faveur d’un bénéfice qui concernerait uniquement les patients n’accédant pas à un
traitement de seconde ligne dans le bras contrôle.
De même, si l’on considère à titre exploratoire les
patients ayant reçu la totalité de la séquence thérapeutique prévue dans le bras contrôle (première
ligne, observation et seconde ligne par pémétrexed)
et dans le bras comportant une maintenance par
erlotinib (première ligne, maintenance par erlotinib
et seconde ligne par pémétrexed) dans l’essai IFCTGFPC 0502, on note un bénéfice significatif de survie
favorisant la stratégie de maintenance (HR = 0,71 ;
IC95 : 0,53-0,95) [16].
La maintenance
en pratique clinique
La stratégie de maintenance s’impose donc comme
une option thérapeutique à l’issue d’une CT d’induction à base de platine ayant obtenu le contrôle
de la maladie. La première question est celle de
l’identification des patients les plus susceptibles
de bénéficier d’une maintenance par rapport à
la stratégie habituelle du “stop and go”. Certains
patients peuvent probablement profiter d’une pause
thérapeutique à l’issue de la CT d’induction, à la
condition qu’un traitement de seconde ligne puisse
être administré. L’analyse des essais ne retrouve
pas de caractéristique clinique susceptible d’identifier a priori les patients pour lesquels il n’est pas
souhaitable d’attendre la progression tumorale pour
traiter (20). Plusieurs éléments doivent être pris en
compte dans le choix de délivrer une maintenance
thérapeutique :
– la probabilité de recevoir une seconde ligne à la
progression de la maladie : les facteurs prédictifs
d’accès à la seconde ligne sont davantage d’ordre
pronostique, probablement liés à l’agressivité intrinsèque de la maladie plutôt qu’à l’efficacité du traitement de première ligne (9) ;
– la qualité de la réponse à la CT d’induction pour
la stratégie de switch maintenance : si le bénéfice
en termes de durée de contrôle de la maladie est
similaire pour les patients répondeurs et les patients
stabilisés, la traduction en bénéfice de survie paraît
supérieur pour les patients stables (23, 42), probablement en raison d’une moindre activité de la
seconde ligne chez ces patients (50) et de l’effet de
l’introduction d’un nouveau traitement ; à l’inverse,
le bénéfice de la maintenance de continuation
semble supérieur pour les patients répondeurs à la
CT d’induction (16, 25) ;
– l’analyse des situations cliniques : rapidité
d’évolution de la maladie suggérant le maintien
d’une pression thérapeutique, caractère encore
symptomatique de la maladie au terme du traitement d’induction, volume tumoral important
avec métastases viscérales, toxicité du traitement
de première ligne ;
– la connaissance de biomarqueurs, notamment de
la présence de mutations activatrices de l’EGFR,
incitant à l’utilisation d’un ITK de l’EGFR si celui-ci
n’a pas été utilisé en première ligne (39-41) ;
– le souhait du patient, qui est à l’évidence un
élément important de cette décision.
Si le choix d’une pause thérapeutique est effectué, la
difficulté à prédire la probabilité individuelle d’être
traité en seconde ligne ainsi qu’une médiane de
SSP inférieure à 3 mois incitent au minimum à une
surveillance très rapprochée des patients durant
cette pause. En cas d’adoption d’une stratégie de
maintenance, sachant que 2 traitements ont été
approuvés dans cette indication (pémétrexed en
switch maintenance pour les patients ayant un
carcinome non épidermoïde, erlotinib pour les
patients stabilisés par le traitement d’induction),
le choix de la modalité de maintenance fera intervenir plusieurs facteurs : histologie, qualité de la
réponse au traitement d’induction, toxicités du
traitement d’induction, profils d’administration
et de tolérance très différents du pémétrexed et
de l’erlotinib, choix du patient. Si la présence de
mutations de l’EGFR constitue un critère évident
du choix d’un ITK de l’EGFR, ceux-ci seront probablement utilisés dès le début de la première ligne et
maintenus jusqu’à progression (51). Par ailleurs, le
bénéfice en termes de survie obtenu par l’erlotinib
en maintenance demeure clairement significatif
pour les tumeurs ayant un EGFR sauvage (40). La
discussion entre une maintenance de continuation et une switch maintenance va principalement
reposer sur la réponse au traitement d’induction :
il semble logique de réserver la maintenance de
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MISE AU POINT
Conflits d’intérêt.
L’auteur déclare avoir reçu des fonds
de recherche des laboratoires Lilly
et Roche, ainsi que des honoraires
pour des fonctions de conseil de la
part de ces 2 laboratoires.
La stratégie de maintenance en première ligne de traitement
dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
continuation aux patients répondeurs au traitement
d’induction (16, 25) et l’introduction d’un nouvel
agent aux patients seulement stabilisés à l’issue
de ce traitement (23, 42). Cependant, le bénéfice
de survie obtenu par la switch maintenance ne se
cantonne pas exclusivement aux patients stables,
ce qui peut expliquer qu’il soit quantitativement
supérieur au gain de survie obtenu par la maintenance de continuation (45), dont seuls les patients
répondeurs semblent bénéficier (16). La gemcitabine
apparaît ainsi comme une option intéressante en
maintenance de continuation, notamment pour les
répondeurs au schéma cisplatine + gemcitabine et
pour les carcinomes épidermoïdes (16) tandis que le
pémétrexed pourrait s’avérer être une option comparable en cas de carcinome non épidermoïde contrôlé
par le schéma cisplatine + pémétrexed, sous réserve
des résultats de survie de l’essai PARAMOUNT (25).
Conclusion
La maintenance en première ligne de traitement des
CBNPC avancés constitue un progrès stratégique
important, ayant démontré sa capacité à prolonger
très significativement la durée du contrôle de la
maladie avec un impact non négligeable sur la
survie, au prix d’un surcroît de toxicité acceptable,
notamment avec la gemcitabine, le pémétrexed
ou l’erlotinib. La maintenance constitue d’ores
et déjà une option thérapeutique en fin de CT de
première ligne. Les étapes suivantes consisteront
à mieux identifier les patients le plus susceptibles
de bénéficier de cette stratégie, à déterminer les
modalités optimales de maintenance pour chaque
patient et à explorer d’autres combinaisons en
maintenance, notamment avec les traitements
antiangiogéniques (52).
■
Références bibliographiques
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Retrouvez l’intégralité
des références bibliographiques
sur notre site www.edimark.fr
Agenda
Francophones d’oncologie médicale
15-17 mars 2012, Lille Grand Palais
Informations : FOM 2012 - Colloquium
Tél. : 01 44 64 15 15
E-mail : [email protected]
Site Internet : http://www.fom-k.net/
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mise au point
La stratégie de maintenance en première ligne de traitement
dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
Références bibliographiques (suite de la p. 602)
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