La stratégie de maintenance en première ligne de traitement dans les cancers

592 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 10 - décembre 2011
MISE AU POINT
La stratégie de maintenance
en première ligne
de traitement dans les cancers
bronchiques non à petites
cellules avancés 1
Maintenance strategy in first-line treatment of advanced
non-small-cell lung cancer
M. Pérol*, L. Odier**, D. Arpin***
1 Article réactualisé d’après
© La Lettre du Pneumologue 2010;
XIII(3):102-11.
* Département de cancérologie
médicale, centre Léon-Bérard, Lyon.
** Service de pneumologie, centre
hospitalier de Villefranche-sur-Saône.
*** Service de pneumologie, hôpital
de la Croix-Rousse, Hospices civils
de Lyon.
L
e traitement de première ligne des patients
atteints d’un cancer bronchique non à petites
cellules (CBNPC) au stade métastatique repose
sur une chimiothérapie (CT) associant un sel de platine
et un cytotoxique de troisième génération ; en général,
la durée du traitement, limitée par la toxicité de la
CT, n’excède pas 6 cycles (1). Le bénéfice obtenu
étant souvent d’amplitude modeste et, surtout, de
courte durée, plusieurs stratégies ont été récemment
développées afi n de maintenir ce bénéfi ce thérapeu-
tique le plus longtemps possible, tout en préservant la
qualité de vie. Ces stratégies ont été rendues possibles
par la disponibilité de molécules cytotoxiques plus
actives, mieux tolérées, et de biothérapies ciblées,
compatibles avec une administration prolongée.
L’ensemble de ces réfl exions défi nit la problématique
de la maintenance dans le traitement de première
ligne des CBNPC avancés.
Durée du traitement
de première ligne
dans les CBNPC métastatiques
et concept de maintenance
Durée de la chimiothérapie
de première ligne
L’actualisation des “guidelines” de l’ASCO®
(American Society of Clinical Oncology) pour la
durée optimale de la CT de première ligne recom-
mande de ne pas dépasser 4 cycles chez les patients
dont la maladie est stabilisée et 6 cycles chez les
patients répondeurs (1). Les essais de phase III
montrent que le nombre médian de cycles à base
de platine administrés en première ligne est de
l’ordre de 4 (1). Ce chiffre traduit un nombre non
négligeable de tumeurs réfractaires au traitement
(environ 30 %), une toxicité cumulative du traite-
ment, mais aussi l’obtention précoce d’une réduction
maximale du volume tumoral (2, 3).
Plusieurs essais randomisés ont recherché le nombre
optimal de cycles d’une bithérapie à base de platine en
première ligne (3-6). La prolongation du traitement
n’apporte aucun avantage en termes de réponse,
de contrôle des symptômes, de qualité de vie ou de
survie et tend à majorer les toxicités cumulatives telles
que l’anémie ou la neuropathie (5). La méta-analyse
de ces essais (7) [incluant 2 essais de maintenance
avec la molécule associée au sel de platine] confi rme
l’absence d’impact sur la survie de la prolongation de
la CT de première ligne (HR = 0,97 ; IC95 : 0,84-1,11),
malgré une majoration de la survie sans progression
(SSP) [HR = 0,75 ; IC95 : 0,65-0,85].
Stratégie du “stop and go”
L’ensemble de ces données plaide donc pour
l’utilisation d’une première ligne brève, limitée à
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Maintenance avec la thérapeutique ciblée
associée à la chimiothérapie
P + X ± TC Réponse objective Maintenance de continuation par chimiothérapie
Maintenance avec un nouvel agent Y
(cytotoxique ou ITK de l’EGFR)
P : sel de platine ; X : cytotoxique de troisième génération associé au sel de platine ;
TC : thérapeutique ciblée associée en première ligne à la chimiothérapie (bévacizumab ou cétuximab).
Figure. Les stratégies de maintenance dans le traitement de première ligne des CBNPC avancés.
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Résumé
La stratégie thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules avancés repose sur l’adminis-
tration de plusieurs lignes de traitement, déterminées par la constatation d’une progression de la maladie,
et séparées par des intervalles libres de tout traitement. La stratégie de maintenance consiste en la pour-
suite d’un traitement adapté, peu toxique, dès la fin de la chimiothérapie de première ligne, dans le but
de maintenir le bénéfice thérapeutique obtenu et d’éviter une progression rapide de la maladie, ce qui
pourrait être incompatible avec l’administration d’un traitement ultérieur. Les essais conduits montrent
que la stratégie de maintenance prolonge la durée du contrôle de la maladie et améliore la survie de
manière cliniquement significative avec le pémétrexed et l’erlotinib. Le gain de survie pourrait être lié à
la majoration de la survie sans progression et à l’augmentation de la proportion des patients exposés à
plusieurs lignes de traitement actif. La maintenance constitue une option thérapeutique importante en
première ligne, particulièrement en cas de maladie d’évolution rapide, avec ultérieurement la nécessité
de préciser les critères visant à sélectionner les patients le plus à même de bénéficier de cette stratégie.
Mots-clés
Erlotinib
Bévacizumab
Gemcitabine
Cancer bronchique
non à petites cellules
Maintenance
Pémétrexed
Highlights
Treatment of advanced non
small-cell lung cancer is
usually based on several
lines of therapy separated by
treatment-free intervals, in
which each new line is started
when tumor progression is
detected. The maintenance
strategy consists of continuing
an appropriate, well-tolerated
treatment immediately after
the end of first-line chemo-
therapy, in order to maintain
the initial therapeutic benefi t
and to avoid rapid clinical dete-
rioration that would rule out
further treatment. Clinical trials
show that maintenance therapy
with pemetrexed or erlotinib
provides a signifi cant clinical
benefit in terms of disease
control and survival. This
survival benefi t appears to be
directly linked to the progres-
sion-free prolongation and
possibly due to the increase
in the proportion of patients
who can receive several lines
of active treatment. Mainte-
nance therapy is an important
option in fi rst-line treatment
of non-small cell lung cancer,
particularly in case of rapid
disease progression, but more
reliable criteria are needed to
identify the patients most likely
to benefi t from this approach.
Keywords
Erlotinib
Bevacizumab
Gemcitabine
Non-small-cell lung cancer
Maintenance
Pemetrexed
4 cycles, ce qui pourrait majorer la proportion de
patients susceptibles de bénéfi cier d’un traitement
de seconde ligne (6, 8). En effet, le développement
de plusieurs options en seconde ligne de traitement
(docétaxel, pémétrexed, erlotinib, géfi tinib en Asie)
a fait évoluer le traitement des CBNPC avancés vers
une stratégie multiligne fondée sur l’administration
de plusieurs séquences thérapeutiques, initiées lors
de la constatation d’une progression de la maladie
et séparées par des intervalles libres de tout traite-
ment (8). Cette stratégie dite du “stop and go” est
davantage une nécessité imposée par la toxicité de
la CT qu’un concept en soi ; elle a l’avantage d’offrir
au patient des périodes de repos thérapeutique qui
pourraient préserver la sensibilité des cellules tumo-
rales aux lignes thérapeutiques ultérieures. Elle a
l’inconvénient d’un intervalle libre généralement
de courte durée et celui d’exposer les patients à un
risque de progression clinique rapide n’autorisant
plus l’administration d’un traitement de seconde
ligne. En effet, seuls 50 à 65 % des patients traités en
première ligne par une bithérapie à base de platine
reçoivent réellement une seconde ligne de traite-
ment (1, 9), de même qu’un tiers environ de ces
patients en cas de contrôle de la maladie à l’issue
de la première ligne (10).
Le concept de maintenance
La maintenance thérapeutique de première ligne
peut se définir par la poursuite d’un traitement
après obtention de la réponse maximale à une CT
d’induction, jusqu’à progression de la maladie (11, 13).
Elle ne concerne donc par définition que les
patients en réponse ou stabilisés par le traitement
d’induction.
Cliniquement, cette stratégie répond aux écueils
de la stratégie du “stop and go”, avec l’optique
de maintenir le bénéfice clinique de la première
ligne et d’éviter le risque d’une progression de la
maladie inaccessible à tout traitement ultérieur ;
elle apparaît donc d’autant plus justifiée que la
maladie traitée est d’évolution rapide. Concep-
tuellement, la stratégie de maintenance offre
l’avantage de traiter une charge tumorale résiduelle
faible avec une pression thérapeutique constante
jusqu’à progression de la maladie. La première
option est l’utilisation en maintenance de l’une
des composantes du traitement d’induction, fondée
sur la constatation d’une sensibilité tumorale au
traitement d’induction ; cette stratégie est désor-
mais appelée maintenance de continuation (13).
La stratégie alternative consiste à introduire un
nouveau traitement répondant au concept de
l’administration précoce de traitements sans résis-
tance croisée ; elle permet d’exposer la totalité des
patients dont la maladie est contrôlée à un traite-
ment actif supplémentaire (figure). Cette stratégie,
également appelée “switch maintenance” (13), a
essentiellement été évaluée avec des cytotoxiques
ou des inhibiteurs de l’EGFR (Epidermal Growth
Factor Receptor) actifs en seconde ligne ; elle a
également été dénommée “consolidation” ou de
façon inappropriée “seconde ligne immédiate”, le
terme “seconde ligne” sous-entendant une progres-
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MISE AU POINT La stratégie de maintenance en première ligne de traitement
dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
sion de la maladie ce qui, par définition, n’est pas
le cas pour la maintenance. La stratégie de main-
tenance n’est envisageable qu’avec des traitements
pouvant être administrés durablement sans toxicité
majeure ni altération de la qualité de vie.
Méthodologie des essais
testant le concept de maintenance
et critères de jugement
Les études testant un traitement de maintenance
randomisent les patients jugés stables ou répon-
deurs à l’issue du traitement d’induction entre un
bras poursuite du traitement (bras expérimental
de maintenance) et un bras contrôle (placebo ou
simple suivi), avec mise en route d’un traitement de
seconde ligne lors de la progression de la maladie
(stratégie du “stop and go”, standard thérapeutique).
La démonstration de l’utilité de la maintenance
repose sur la mise en évidence soit d’une augmen-
tation de la durée du contrôle de la maladie, c’est-
à-dire de la SSP, soit d’un gain de survie.
La SSP a l’avantage de ne pas être affectée par les
traitements ultérieurs ; elle constitue ainsi un critère
intéressant pour juger du bénéfi ce d’un traitement
de première ligne. Il s’agit toutefois d’un critère
relativement imprécis, qui ne prend pas en compte
la toxicité ni les progressions symptomatiques ;
elle dépend de la périodicité des évaluations de la
maladie tumorale et nécessite de préférence une
évaluation en double aveugle ou une revue indé-
pendante ; sa corrélation avec une amélioration des
symptômes ou de la qualité de vie est souhaitable.
La mise en évidence d’une amélioration de la SSP
dans les essais de maintenance constitue une
première étape, démontrant que cette stratégie
est capable de prolonger la durée du contrôle de
la maladie.
La survie globale demeure le gold standard des
critères d’évaluation des traitements en cancéro-
logie ; elle a l’inconvénient, dans l’évaluation d’une
stratégie de première ligne, d’être influencée par
l’effet des traitements ultérieurs, dont l’impact est
croissant dans les CBNPC et difficile à contrôler
dans les essais cliniques. La démonstration d’un
gain de survie paraît cependant nécessaire pour
évaluer l’intérêt de la stratégie de maintenance ;
en effet, le surcroît de toxicité et de coût induit
par la maintenance ne peut se justifier par un seul
bénéfice en SSP si celui-ci n’entraîne pas un béné-
fice de survie par rapport au standard actuel du
“stop and go”.
Résultats des essais cliniques
testant le concept
de maintenance en première
ligne (tableau I, p. 596)
Maintenance avec une chimiothérapie
cytotoxique
◆Paclitaxel
Un essai randomisé a évalué l’intérêt du maintien
du paclitaxel hebdomadaire (70 mg/m
2
) chez des
patients répondeurs à une association carboplatine +
paclitaxel (12). Malgré une puissance très limitée,
la poursuite du paclitaxel en administration hebdo-
madaire se traduit par un signal d’activité avec une
prolongation du temps jusqu’à progression (TTP) et
de la survie, au prix d’une toxicité non négligeable :
45 % des patients présentaient en effet une toxicité
de grade 3-4.
◆Gemcitabine
La gemcitabine est dépourvue de toxicité cumu-
lative, en dehors de la toxicité hématologique.
Elle a été étudiée en maintenance de continuation
dans 3 essais de phase III (15-17). Dans le premier
essai, 352 patients ont été traités par 4 cycles de
cisplatine + gemcitabine ; 206 patients jugés stables
ou répondeurs ont été randomisés entre la poursuite
de la gemcitabine (1 250 mg/m
2
à J1 et J8, cycles de
3 semaines) et une simple surveillance, avec le TTP
pour critère de jugement.
La gemcitabine en maintenance prolonge signifi cati-
vement le TTP, avec un bénéfi ce en termes de survie
quantitativement important, mais non signifi catif du
fait du manque de puissance de l’essai (médiane de
survie de 13 mois dans le bras maintenance versus
11 mois dans le bras surveillance ; p = 0,195).
La toxicité s’est révélée modérée : aucun épisode
de neutropénie fébrile n’a été observé et 15 % des
cycles comportaient une neutropénie de grade 3-4.
L’essai français IFCT-GFPC 0502 a confi rmé l’im-
pact important de la poursuite de la gemcitabine
en termes de SSP chez des patients contrôlés par
une CT de type cisplatine + gemcitabine (HR = 0,56 ;
IC
95
: 0,44-0,72), sans impact signifi catif sur la survie
(médiane de survie passant de 10,8 à 12,1 mois ;
HR = 0,89 ; IC
95
: 0,69-1,15). L’essai n’était pas
dimensionné pour évaluer un bénéfi ce de survie (16).
Néanmoins, l’analyse exploratoire en sous-groupes
montre que le gain de survie est limité aux patients
répondeurs à la CT d’induction par cisplatine +
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MISE AU POINT La stratégie de maintenance en première ligne de traitement
dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
gemcitabine, ce bénéfi ce étant quantitativement
important (médiane de survie passant de 10,8
à 15,2 mois ; HR = 0,72 ; IC
95
: 0,51-1,04), d’autant
que la quasi-totalité des patients du bras contrôle a
reçu un traitement de seconde ligne. L’essai améri-
cain de maintenance avec la gemcitabine après un
traitement d’induction par carboplatine + gemci-
tabine est entièrement négatif mais deux tiers des
patients avaient un PS ≥ 2 au moment de la rando-
misation (17), ce qui confi rme que la maintenance de
continuation ne doit être proposée qu’aux patients
conservant un bon état général à l’issue de la CT
d’induction.
◆Vinorelbine
La vinorelbine a fait l’objet de la première étude
évaluant l’adjonction d’un cytotoxique différent
après un traitement d’induction. Elle était admi-
nistrée pour une durée de 6 mois après un traitement
par cisplatine + mitomycine + ifosfamide (MIP) dans
les CBNPC de stade IV et par MIP suivi de RT dans les
stades IIIB (18). La toxicité s’est révélée non négli-
geable, 12 % des patients développant une infection
de grade 3-4. Aucun bénéfi ce de SSP ou de survie
n’a été mis en évidence.
Rétrospectivement, le choix de la vinorelbine ne
paraît pas judicieux dans le cadre d’une switch main-
tenance, du fait de son profi l de toxicité et de son
absence d’activité en seconde ligne.
◆Docétaxel
Le docétaxel apparaît a priori comme un meilleur
candidat pour une approche de seconde ligne
immédiate, du fait de son activité en seconde
ligne (19). Un essai nord-américain a comparé, chez
des patients contrôlés par 4 cycles d’un schéma
carboplatine + gemcitabine, l’administration
immédiate de 6 cycles de docétaxel à son utilisa-
tion conventionnelle, conditionnée par la survenue
d’une progression tumorale (20). Le critère principal
de jugement était la survie. Sur les 566 patients
traités par carboplatine + gemcitabine, 309 (54 %)
Tableau I. Résultats des principaux essais de maintenance en première ligne de traitement des CBNPC avancés.
Essai Maintenance Survie sans progression médiane (mois) Survie médiane (mois)
Bras contrôle Bras maintenance HR (IC95) Bras contrôle Bras maintenance HR (IC95)
Maintenance “vraie” par chimiothérapie
C.Belani etal.
(14) Paclitaxel 6,7* 8,7* NR 13,8* 17,2* 1,02 (0,66-1,57)
T.Brodowicz etal.
(15) Gemcitabine 2 3,6 0,69 (0,56-0,86) 8,1 10,2 0,84 (0,52-1,38)
IFCT-GFPC
(16) Gemcitabine 1,9** 3,8** 0,51 (0,39-0,66) NR NR NR
C.Belani etal.
(17) Gemcitabine 7,7* 7,4* 1,09 (0,81-1,45) 9,3* 8* 0,97 (0,72-1,30)
PARAMOUNT
(25) Pémétrexed 2,8 4,1 0,62 (0,49-0,79) NR NR –
Maintenance par introduction d’un cytotoxique différent
V.Westeel etal.
(18) Vinorelbine 3 5 0,77 (0,55-1,08) 12,3 12,3 1,08 (0,79-1,48)
P.M. Fidias etal.
(20) Docétaxel 2,7 5,7 0,71 (0,55-0,92) 9,7 12,3 0,84 (0,65-1,08)
T.E.Ciuleanu etal.
(23) Pémétrexed 2,0** 4,0** 0,60 (0,49-0,73)** 10,6 13,4 0,79 (0,65-0,95)
Maintenance avec les ITK de l’EGFR
WJTOG
(38) Géfi tinib 4,3* 4,6* 0,68 (0,57-0,80) 12,9* 13,7* 0,86 (0,72-1,03)
INFORM
(39) Géfi tinib 2,6 4,8 0,42 (0,32-0,54) 16,9 18,7 0,84 (0,62-1,14)
FASTACT
(36) Erlotinib 5,4* 6,8* 0,47 (0,33-0,68) 17,1 17,5 1,09 (0,70-1,69)
SATURN
(40) Erlotinib 2,55 2,83 0,71 (0,62-0,82) 11,0 12,0 0,81 (0,70-0,95)
IFCT-GFPC
(16) Erlotinib 1,9** 2,9** 0,69 (0,54-0,88) 10,8 11,4 0,87 (0,68-1,13)
ATLAS
(43) Erlotinib 3,7 4,6 0,72 (0,59-0,88) 13,9 15,9 0,90 (0,74-1,09)
EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor ; ITK: inhibiteur de l’activité tyrosine kinase; NR : non rapportée.
* Mesuré depuis le début du traitement. ** Revue indépendante de la SSP.
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MISE AU POINT
ont été randomisés. L’administration immédiate du
docétaxel entraîne un important bénéfi ce de SSP,
avec un gain de survie très net (la médiane passant
de 9,7 à 12,3 mois), toutefois non signifi catif sur le
plan statistique (manque de puissance de l’essai). Ce
bénéfi ce paraît essentiellement lié au fait que seuls
63 % des patients du bras contrôle ont effectivement
reçu le docétaxel (administration déterminée par
une progression tumorale), contre 95 % dans le bras
docétaxel immédiat. L’absence de seconde ligne
dans le bras contrôle s’explique principalement par
l’aggravation clinique consécutive à la progression
tumorale. Il est cependant possible que le rythme
de surveillance de la tumeur effectué seulement
tous les 3 mois dans le bras contrôle ait contribué
à un dépistage tardif des progressions tumorales.
La médiane de survie des patients effectivement
traités par docétaxel est la même dans les 2 bras,
que l’administration du traitement ait été précoce
ou tardive.
◆Pémétrexed
Le pémétrexed est utilisé en première et seconde
lignes dans les CBNPC avancés, avec un profi l de
tolérance favorable (21, 22). L’analyse par type
histologique des données des essais de phase III a
secondairement montré une effi cacité restreinte
aux carcinomes non épidermoïdes (21, 22).
Le pémé trexed a été évalué à la fois en switch main-
tenance (23) et, plus récemment, en maintenance
de continuation (24, 25).
Le pémétrexed a d’abord été évalué en switch main-
tenance dans un essai de phase III : les patients stabi-
lisés ou répondeurs après 4 cycles d’une bithérapie à
base de platine sans pémétrexed ont été randomisés
entre un bras pémétrexed et un bras placebo, admi-
nistrés toutes les 3 semaines jusqu’à progression de
la maladie (23). Le critère principal de jugement était
la SSP. Six cent soixante-trois patients ont été rando-
misés, dont 27 % de femmes, 23 % d’Asiatiques,
27 % de non-fumeurs et 49 % d’adénocarcinomes.
La tolérance du pémétrexed en maintenance était
favorable : 14,6 % seulement des patients traités ont
eu un effet indésirable de grade 3-4. L’administration
du pémétrexed en maintenance améliore signifi ca-
tivement la SSP (HR = 0,50 ; IC
95
: 0,42-0,61) et la
survie (HR = 0,79 ; IC95 : 0,65-0,95). Soixante-sept
pour cent des patients dans le bras placebo ont reçu
un traitement de seconde ligne lors de la progression
tumorale (19 % seulement recevant du pémétrexed),
contre 52 % dans le bras pémétrexed. La compa-
raison entre les 2 bras en termes de survie intègre
ainsi, dans le bras pémé trexed, 52 % de patients
ayant reçu au moins 3 lignes thérapeutiques contre
33 % des patients n’ayant reçu qu’une seule ligne
de CT dans le bras placebo. L’analyse conduite en
fonction du type histologique montre que le bénéfi ce
thérapeutique est exclusivement lié aux carcinomes
non épidermoïdes, avec un gain de survie majeur de
l’ordre de 5 mois sur la médiane (tableau II), condui-
sant à l’autorisation d’utilisation du pémétrexed
en maintenance dans ce sous-groupe de patients.
Un essai de phase II a utilisé une maintenance de
continuation par pémétrexed associé au bévacizumab
après 6 cycles d’une association carbo platine +
pémétrexed + bévacizumab chez 50 patients atteints
d’un CBNPC non épidermoïde (24), avec un profi l
de tolérance favorable, 9 patients recevant plus
de 18 cycles et 7 plus de 24 cycles. Les résultats
en termes de SSP et de survie, avec une médiane
respectivement de 7,8 et 14,1 mois, sont en partie liés
à la sélection de patients de pronostic relativement
favorable. Ce schéma est actuellement comparé à
l’association carboplatine + paclitaxel + bévacizumab
suivie de bévacizumab en maintenance, évaluée dans
l’essai PointBreak.
Le pémétrexed a surtout été évalué en maintenance
de continuation dans un essai de phase III (essai
PARAMOUNT) dont les résultats préliminaires
ont été rapportés à l’ASCO® cette année (25).
Cinq cent trente-neuf patients atteints de carci-
nome non épidermoïde contrôlé par 4 cycles de
cisplatine + pémétrexed ont été randomisés entre
poursuite du pémétrexed ou d’un placebo. L’objectif
principal de l’essai a été atteint avec une prolonga-
tion signifi cative de la SSP (médiane passant de 2,8
à 4,1 mois ; HR = 0,62 ; IC95 : 0,49-0,79), avec de
manière analogue à l’essai français pour la gemci-
tabine (16), un bénéfi ce supérieur pour les patients
répondeurs par rapport aux patients uniquement
stabilisés par la CT d’induction (25). Les résultats
Tableau II. Résultats de l’essai JMEN évaluant le pémétrexed en maintenance en fonction du type
histologique de la tumeur (données de SSP issues d’une revue indépendante des données) [23].
Histologie Survie médiane (mois) Survie sans progression médiane (mois)
Pémétrexed Placebo HR Pémétrexed Placebo HR
Adénocarcinome
(n=328) 16,8 11,5 0,70
p=0,002 4,6 2,7 0,51 p<0,00001
Grandes cellules
(n=20) 8,4 7,9 0,98
p=0,964 4,5 1,5 0,40 p=0,104
Épidermoïdes
(n=182) 9,9 10,8 1,07
p=0,678 2,4 2,5 1,03 p=0,896
Autres
(n=133) 11,3 7,7 0,61
p=0,025 4,1 1,6 0,44
p=0,0002
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