La stratégie de maintenance en première ligne de traitement

102 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2010
ONCO-PNEUMOLOGIE
La stratégie de maintenance
en première ligne de traitement
dans les cancers bronchiques
non à petites cellules avancés
Maintenance strategy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer
M. Pérol, L. Odier, D. Arpin*
* Unité d’oncologie thoracique,
service de pneumologie, hôpital de la
Croix-Rousse, Hospices civils de Lyon.
L
e traitement de première ligne des patients
atteints d’un cancer bronchique non à petites
cellules (CBNPC) au stade métastatique repose
sur une chimiothérapie associant un sel de platine et
un cytotoxique de troisième génération ; en général,
la durée du traitement, limitée par la toxicité de la
chimiothérapie, n’excède pas 6 cycles (1). Le béné-
fice obtenu étant souvent d’amplitude modeste et
surtout de courte durée, plusieurs stratégies ont été
récemment développées afin de maintenir le plus
longtemps possible ce bénéfice thérapeutique tout
en préservant la qualité de vie. Ces stratégies ont
été rendues possibles par la disponibilité de molé-
cules cytotoxiques plus actives, mieux tolérées, et
de biothérapies ciblées, compatibles avec une admi-
nistration prolongée. L’ensemble de ces réflexions
définit la problématique de la “maintenance” dans
le traitement de première ligne des CBNPC avancés.
Durée du traitement
de première ligne
dans les CBNPC métastatiques
et concept de maintenance
Durée de la chimiothérapie
de première ligne
L’actualisation des “guidelines” de l’American Society
of Clinical Oncology pour la durée optimale de la
chimiothérapie de première ligne recommande que
le nombre de cycles soit limité à 4 chez les patients
dont la maladie est stabilisée et à 6 chez les patients
répondeurs (1). Les essais de phase III montrent
que le nombre médian de cycles à base de platine
administrés en première ligne est de l’ordre de 4
(1). Ce chiffre traduit un nombre non négligeable de
tumeurs réfractaires au traitement (environ 30 %),
une toxicité cumulative du traitement, mais aussi
l’obtention précoce d’une réduction maximale du
volume tumoral (2, 3).
Plusieurs essais randomisés ont recherché le nombre
optimal de cycles d’une bithérapie à base de platine
en première ligne (3-6). La prolongation du trai-
tement n’apporte aucun avantage en termes de
réponse, de contrôle des symptômes, de qualité de
vie ou de survie et tend à majorer les toxicités cumu-
latives telles que l’anémie ou la neuropathie (5). La
méta-analyse de ces essais (7) [incluant 2 essais de
maintenance avec la molécule associée au sel de
platine] confirme l’absence d’impact sur la survie
de la prolongation de la chimiothérapie de première
ligne (HR = 0,97 ; IC
95
: 0,84-1,11) malgré une majo-
ration de la survie sans progression (HR = 0,75 ; IC
95
:
0,65-0,85).
La stratégie du “stop and go”
L’ensemble de ces données plaide donc pour l’utili-
sation d’une première ligne brève, limitée à 4 cycles,
pouvant majorer la proportion de patients bénéfi-
ciant d’un traitement de seconde ligne (6, 8). En
effet, le développement de plusieurs options en
seconde ligne de traitement (docétaxel, pémétrexed,

Maintenance avec la thérapeutique ciblée
associée à la chimiothérapie
P + X ± TC Réponse objective Maintenance “vraie” par chimiothérapie
avec le cytotoxique X associé au sel de platine
Maintenance avec un nouvel agent Y
(cytotoxique ou EGFR TKI)
P : sel de platine ; X : cytotoxique de troisième génération associé au sel de platine ;
TC : thérapeutique ciblée associée en première ligne à la chimiothérapie (bévacizumab ou cétuximab).
Figure. Les stratégies de maintenance dans le traitement de première ligne des CBNPC avancés.
La Lettre du Pneumologue • Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2010 | 103
Résumé
La stratégie thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules avancés repose sur l’administration de
plusieurs lignes de traitement, déterminées par la constatation d’une progression de la maladie, et séparées par
des intervalles libres de tout traitement. La stratégie de maintenance consiste en la poursuite d’un traitement
adapté dès la fin de la chimiothérapie de première ligne dans le but de maintenir le bénéfice thérapeutique
obtenu et d’éviter une progression rapide de la maladie pouvant être incompatible avec l’administration d’un
traitement ultérieur. La stratégie de maintenance prolonge la durée du contrôle de la maladie et améliore
la survie de manière cliniquement significative avec le pémétrexed et l’erlotinib. Le gain de survie paraît lié
à la majoration de la survie sans progression et à l’augmentation de la proportion des patients exposés à
plusieurs lignes de traitement actif. La maintenance constitue une option thérapeutique importante, avec la
nécessité de préciser les critères de sélection des patients bénéficiant le plus de cette stratégie.
Mots-clés
Erlotinib
Bévacizumab
Cancer bronchique
non à petites cellules
Maintenance
Pémétrexed
Highlights
Treatment of advanced
non-small-cell lung cancer
is usually based on several
lines of therapy separated by
treatment-free intervals, in
which each new line is started
when tumor progression is
detected. The maintenance
strategy consists of continuing
an appropriate, well-tolerated
treatment immediately after
the end of first-line chemo-
therapy, in order to maintain
the initial therapeutic benefit
and to avoid rapid clinical dete-
rioration that would rule out
further treatment. Clinical trials
show that maintenance therapy
with pemetrexed or erlotinib
provides a significant clinical
benefit in terms of disease
control and survival. This
survival benefit appears to be
directly linked to the progres-
sion-free prolongation and
possibly due to the increase
in the proportion of patients
who can receive several lines
of active treatment. Mainte-
nance therapy is an important
option in first-line treatment
of non-small-cell lung cancer,
particularly in case of rapid
disease progression, but more
reliable criteria are needed to
identify the patients most likely
to benefit from this approach.
Keywords
Erlotinib
Bevacizumab
Non-small-cell lung cancer
Maintenance
Pemetrexed
erlotinib, géfitinib en Asie) a fait évoluer le traitement
des CBNPC avancés vers une stratégie “multiligne”
fondée sur l’administration de plusieurs séquences
thérapeutiques, initiées lors de la constatation d’une
progression de la maladie et séparées par des inter-
valles libres de tout traitement (8). Cette stratégie
dite du “stop and go” est davantage une nécessité
imposée par la toxicité de la chimiothérapie qu’un
concept en soi ; elle a l’avantage d’offrir au patient
des périodes de repos thérapeutique qui pourraient
préserver la sensibilité des cellules tumorales aux
lignes thérapeutiques ultérieures. Elle a les inconvé-
nients d’un intervalle libre généralement de courte
durée et de l’exposition des patients à un risque de
progression clinique rapide n’autorisant plus l’admi-
nistration d’un traitement de seconde ligne. En effet,
seuls 50 à 65 % des patients traités en première
ligne par une bithérapie à base de platine reçoivent
réellement une seconde ligne (1, 9).
Le concept de maintenance
La maintenance thérapeutique en première ligne
peut se définir par la poursuite d’un traitement après
obtention de la réponse maximale à une chimiothé-
rapie “d’induction” jusqu’à progression de la maladie
(10, 11). Elle ne concerne donc par définition que les
patients en réponse ou stabilisés par le traitement
d’induction.
Cliniquement, cette stratégie répond aux écueils
de la stratégie du “stop and go”, avec l’optique de
maintenir le bénéfice clinique de la première ligne
et d’éviter le risque d’une progression de la maladie
inaccessible à tout traitement ultérieur ; elle appa-
raît donc d’autant plus justifiée que la maladie
traitée est d’évolution rapide. Conceptuellement, la
stratégie de maintenance offre l’avantage de traiter
une charge tumorale résiduelle faible avec une pres-
sion thérapeutique constante jusqu’à progression
de la maladie. La première option est l’utilisation en
maintenance de l’une des composantes du traite-
ment d’induction, fondée sur la constatation d’une
sensibilité tumorale au traitement d’induction ; il
s’agit d’une “vraie” maintenance thérapeutique,
au sens strict du terme. La stratégie alternative
consiste à introduire un nouveau traitement répon-
dant au concept de l’administration précoce de
traitements sans résistance croisée ; elle permet
d’exposer la totalité des patients dont la maladie
est contrôlée à un traitement actif supplémentaire
(figure). Cette stratégie a été également appelée

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La stratégie de maintenance en première ligne de traitement
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ONCO-PNEUMOLOGIE
consolidation ou, de façon inappropriée, “seconde
ligne immédiate”, le terme “seconde ligne” sous-
entendant une progression de la maladie, ce qui
n’est par définition pas le cas pour la maintenance.
La stratégie de maintenance n’est envisageable
qu’avec des traitements pouvant être durablement
administrés sans toxicité majeure ni altération de
la qualité de vie.
Méthodologie des essais
testant le concept de maintenance
et critères de jugement
Les études testant un traitement de maintenance
randomisent les patients jugés stables ou répon-
deurs à l’issue du traitement d’induction entre
la poursuite d’un traitement (bras expérimental
de maintenance) et un bras contrôle (placebo
ou simple suivi), avec mise en route d’un traite-
ment de seconde ligne lors de la progression de
la maladie (stratégie du “stop and go”, standard
thérapeutique). La démonstration de l’utilité de la
maintenance repose sur la mise en évidence soit
d’une augmentation de la durée du contrôle de la
maladie, c’est-à-dire de la survie sans progression
(SSP), soit d’un gain de survie.
La SSP a l’avantage de ne pas être affectée par
les traitements ultérieurs ; elle constitue ainsi un
critère intéressant pour juger du bénéfice d’un trai-
tement de première ligne. Il s’agit toutefois d’un
critère relativement imprécis, qui ne prend pas en
compte la toxicité ni les progressions symptoma-
tiques ; elle dépend de la périodicité des évaluations
de la maladie tumorale et nécessite de préférence
une évaluation en double aveugle ou une revue
indépendante ; sa corrélation avec une amélio-
ration des symptômes ou de la qualité de vie est
souhaitable.
La survie globale demeure le “gold standard” des
critères d’évaluation des traitements en cancéro-
logie ; elle a l’inconvénient, dans l’évaluation d’une
stratégie de première ligne, d’être influencée par
l’effet des traitements ultérieurs, dont l’impact est
croissant dans les CBNPC et difficile à contrôler
dans les essais cliniques. La démonstration d’un
gain de survie paraît cependant nécessaire pour
évaluer l’intérêt de la stratégie de maintenance ;
en effet, le surcroît de toxicité et de coût induit
par la maintenance ne peut se justifier par un seul
bénéfice en SSP si celui-ci n’entraîne pas un béné-
fice de survie par rapport au standard actuel du
“stop and go”.
Les résultats des essais
cliniques testant le concept
de maintenance en première
ligne (tableau I)
Maintenance avec une chimiothérapie
cytotoxique
◆Paclitaxel
Un essai randomisé a évalué l’intérêt du maintien
du paclitaxel hebdomadaire (70 mg/m
2
) chez des
patients répondeurs à une association carboplatine-
paclitaxel (12). Malgré une puissance très limitée,
la poursuite du paclitaxel hebdomadaire se traduit
par un signal d’activité avec une prolongation du
temps jusqu’à progression (TTP) et de la survie, au
prix d’une toxicité non négligeable, 45 % des patients
présentant une toxicité de grade 3-4.
◆Gemcitabine
La gemcitabine est dépourvue de toxicité cumu-
lative en dehors de la toxicité hématologique et a
été étudiée en maintenance “vraie” dans un essai
de phase III (13). Trois cent cinquante-deux patients
ont été traités par 4 cycles de l’association cispla-
tine-gemcitabine ; 206 patients jugés stables ou
répondeurs ont été randomisés entre la poursuite
de la gemcitabine (1 250 mg/m
2
à J1 et J8, cycles
de 3 semaines) et une simple surveillance avec,
pour critère de jugement, le TTP. La gemcitabine en
maintenance prolonge significativement le TTP, avec
un bénéfice en termes de survie quantitativement
important mais non significatif du fait du manque
de puissance de l’essai (médiane de survie de 13 mois
dans le bras maintenance contre 11 mois dans le bras
“surveillance” ; p = 0,195). La toxicité s’est révélée
modérée, aucun épisode de neutropénie fébrile
n’étant observé et 15 % des cycles comportant une
neutropénie de grade 3-4. L’essai français IFCT-GFPC
0502 a confirmé l’impact important de la poursuite
de la gemcitabine en termes de SSP chez des patients
contrôlés par une chimiothérapie de type cisplatine-
gemcitabine (HR = 0,51 ; IC
95
: 0,39-0,66), l’analyse de
la survie étant attendue à la fin de l’année 2010 (14).
◆Vinorelbine
La vinorelbine a fait l’objet de la première étude
évaluant l’adjonction d’un cytotoxique différent
après un traitement d’induction. Elle était adminis-
trée pour une durée de 6 mois après un traitement
par cisplatine-mitomycine-ifosfamide (MIP) dans les
CBNPC de stade IV et par MIP suivi de radiothérapie

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ONCO-PNEUMOLOGIE
dans les stades IIIB (15). La toxicité s’est révélée
non négligeable, 12 % des patients développant une
infection de grade 3-4. Aucun bénéfice de SSP ou de
survie n’a été mis en évidence. Rétrospectivement, le
choix de la vinorelbine ne paraît pas judicieux dans
un cadre de “maintenance”, du fait de son profil de
toxicité et de son absence d’activité en seconde ligne.
◆Docétaxel
Le docétaxel apparaît a priori comme un meilleur
candidat pour une approche de “seconde ligne
immédiate” du fait de son activité en seconde
ligne (16). Un essai nord-américain a comparé, chez
des patients contrôlés par 4 cycles d’un schéma
carboplatine-gemcitabine, l’administration immé-
diate de 6 cycles de docétaxel à son utilisation
conventionnelle, conditionnée par la survenue d’une
progression tumorale (17). Le critère principal de
jugement était la survie. Trois cent neuf patients
(54 %) sur 566 traités par carboplatine-gemcitabine
ont été randomisés. L’administration immédiate du
docétaxel entraîne un important bénéfice de SSP,
avec un gain de survie très net (médiane passant de
9,7 mois à 12,3 mois), toutefois non significatif sur
le plan statistique (manque de puissance de l’essai).
Ce bénéfice en termes de survie paraît essentielle-
ment lié au fait que seuls 63 % des patients dans le
bras contrôle ont effectivement reçu du docétaxel
(administration déterminée par une progression
tumorale), contre 95 % dans le bras “docétaxel
immédiat”. L’absence de seconde ligne dans le bras
contrôle s’explique principalement par l’aggravation
clinique consécutive à la progression tumorale. Il est
cependant possible que le rythme de surveillance de
la tumeur effectué seulement tous les 3 mois dans
le bras contrôle ait contribué à un dépistage tardif
des progressions tumorales. La médiane de survie
des patients effectivement traités par docétaxel est
la même dans les 2 bras, que l’administration du
traitement ait été précoce ou tardive.
◆Pémétrexed
Le pémétrexed est utilisé en première et seconde
lignes dans les CBNPC avancés, avec un profil de
tolérance favorable (18, 19). L’analyse par type histo-
logique des données des essais de phase III (18, 19)
a secondairement montré une efficacité restreinte
aux carcinomes non épidermoïdes.
Un essai de phase II a utilisé une maintenance vraie
par pémétrexed associé au bévacizumab après
6 cycles d’une association carboplatine, pémé-
trexed et bévacizumab chez 50 patients atteints
d’un CBNPC non épidermoïde (20), avec un profil
de tolérance favorable, 9 patients recevant plus
de 18 cycles et 7 plus de 24 cycles. Les résultats
en termes de SSP et de survie, avec une médiane
respectivement de 7,8 et 14,1 mois, sont en partie
liés à la sélection de patients de pronostic relati-
vement favorable.
Le pémétrexed a surtout été évalué en maintenance
dans un essai de phase III avec la stratégie consis-
tant à introduire un cytotoxique non utilisé lors de
Tableau I. Résultats des principaux essais de maintenance en première ligne de traitement des CBNPC avancés.
Essai Maintenance SSP médiane (mois) Survie médiane (mois)
Bras contrôle Bras maintenance HR (IC95) Bras contrôle Bras maintenance HR (IC95)
Maintenance “vraie” par chimiothérapie
Belani (12) Paclitaxel 6,7* 8,7* NR 13,8* 17,2* 1,02 (0,66-1,57)
Brodowicz (13) Gemcitabine 2 3,6 0,69 (0,56-0,86) 8,1 10,2 0,84 (0,52-1,38)
IFCT-GFPC (14) Gemcitabine 1,9° 3,8° 0,51 (0,39-0,66) NR NR NR
Maintenance par introduction d’un cytotoxique différent
Westeel (15) Vinorelbine 3 5 0,77 (0,55-1,08) 12,3 12,3 1,08 (0,79-1,48)
Fidias (17) Docétaxel 2,7 5,7 0,71 (0,55-0,92) 9,7 12,3 0,84 (0,65-1,08)
Ciuleanu (21) Pémétrexed 2,0° 4,0° 0,60 (0,49-0,73)° 10,6 13,4 0,79 (0,65-0,95)
Maintenance avec les EGFR TKI
WJTOG (34) Géfitinib 4,3* 4,6* 0,68 (0,57-0,80) 12,9* 13,7* 0,86 (0,72-1,03)
FASTACT (32) Erlotinib 5,4* 6,8* 0,47 (0,33-0,68) 17,1 17,5 1,09 (0,70-1,69)
SATURN (35) Erlotinib 2,55 2,83 0,71 (0,62-0,82) 11,0 12,0 0,81 (0,70-0,95)
IFCT-GFPC (14) Erlotinib 1,9° 2,9° 0,83 (0,73-0,94) NR NR NR
ATLAS (38) Erlotinib 3,7 4,6 0,72 (0,59-0,88) NR NR NR
* Mesuré depuis le début du traitement. ° Revue indépendante de la SSP. NR : non rapportée.

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La stratégie de maintenance en première ligne de traitement
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l’induction : les patients stabilisés ou répondeurs
après 4 cycles d’une bithérapie à base de platine sans
pémétrexed ont été randomisés entre le pémétrexed
et un placebo administrés toutes les 3 semaines
jusqu’à progression de la maladie (21). Le critère
principal de jugement était la SSP.
Six cent soixante-trois patients ont été randomisés
(27 % de femmes, 23 % de patients asiatiques, 27 % de
non-fumeurs et 49 % de patients ayant un adénocar-
cinome). La tolérance du pémétrexed en maintenance
a été favorable, 14,6 % seulement des patients traités
ayant un effet indésirable de grade 3-4. L’administra-
tion du pémétrexed en maintenance améliore signi-
ficativement la SSP (HR = 0,50 ; IC95 : 0,42-0,61) et
la survie (HR = 0,79 ; IC
95
: 0,65-0,95). Soixante-sept
pour cent des patients du bras placebo ont reçu un
traitement de seconde ligne lors de la progression
tumorale (19 % seulement recevant du pémétrexed)
contre 52 % dans le bras pémé trexed. La comparaison
des deux bras en termes de survie intègre ainsi, dans
le bras pémétrexed, 52 % des patients ayant reçu
au moins 3 lignes thérapeutiques, contre 33 % des
patients n’ayant reçu qu’une seule ligne de chimio-
thérapie dans le bras placebo. L’analyse conduite en
fonction du type histologique montre que le bénéfice
thérapeutique est exclusivement lié aux carcinomes
non épidermoïdes, avec un gain de survie majeur de
l’ordre de 5 mois sur la médiane (tableau II), condui-
sant à l’autorisation d’utilisation du pémétrexed en
maintenance dans ce sous-groupe de patients.
Maintenance en première ligne
avec une thérapeutique ciblée
◆Bévacizumab et cétuximab
Deux essais évaluant l’adjonction à la chimiothé-
rapie de première ligne du bévacizumab, anticorps
monoclonal anti-VEGF inhibant la néoangiogenèse
tumorale, ont démontré un gain en SSP (22, 23) et
en survie avec le schéma carboplatine-paclitaxel (22)
dans les CBNPC avancés non épidermoïdes. Le
cétuximab est un anticorps chimérique ciblant le
domaine extracellulaire de l’EGFR. L’essai FLEX (24) a
montré un bénéfice en termes de survie en associant
le cétuximab à une chimiothérapie de première ligne
comparativement à la chimiothérapie seule dans les
CBNPC avancés. Ces essais ont tous comporté la
poursuite en “maintenance” de l’anticorps mono-
clonal après l’arrêt de la chimiothérapie (22-24),
mais leur design ne permet pas d’évaluer le rôle de
la maintenance dans le bénéfice observé.
◆Inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase
de l’EGFR (EGFR TKI)
Les EGFR TKI constituent des candidats intéressants
pour un traitement de maintenance en première
ligne. Administrés par voie orale, leur profil de tolé-
rance est en règle générale favorable, marqué princi-
palement par de fréquents rashs cutanés acnéiformes
et une diarrhée rarement sévère. L’erlotinib a obtenu
dans l’essai BR21 un bénéfice en termes de survie
significatif par rapport à un placebo en deuxième et
troisième lignes (25), ce qui n’a pas été le cas dans
l’essai ISEL avec le géfitinib (26), possiblement en
raison d’une dose relativement plus élevée pour
l’erlotinib, davantage susceptible d’inhiber la forme
“sauvage” de l’EGFR. La découverte des mutations
activatrices du gène de l’EGFR a permis secondai-
rement de disposer d’un biomarqueur prédictif de
l’efficacité des EGFR TKI (27).
L’administration conjointe des EGFR TKI avec la
chimiothérapie en première ligne n’apporte aucun
bénéfice par rapport à la chimiothérapie seule
(28-31). L’analyse de la survie “en landmark” de
l’essai TRIBUTE après l’arrêt de la chimiothérapie
montre toutefois un bénéfice en termes de survie
pour les patients continuant l’erlotinib en mono-
thérapie après la chimiothérapie, ce qui constitue
un argument en faveur de l’administration séquen-
tielle en maintenance de l’erlotinib (30). Un essai de
phase II randomisé conduit en Corée a incorporé une
maintenance par erlotinib après un traitement de
première ligne intercalant l’administration d’erlotinib
(de J15 à J28) avec une chimiothérapie de type cispla-
tine ou carboplatine-gemcitabine comparativement
à cette même chimiothérapie associée à un placebo
(32). L’erlotinib apporte un bénéfice important en
termes de SSP (HR = 0,47 ; IC95 : 0,33-0,68), mais
sans gain de survie. Il est difficile d’évaluer dans ce
résultat la part liée à la phase de maintenance par
l’erlotinib et celle liée à la phase de son administra-
tion alternée avec la chimiothérapie.
Tableau II. Résultats de l’essai JMEN évaluant le pémétrexed en maintenance en fonction du type
histologique de la tumeur (données de SSP issues d’une revue indépendante des données) [21].
Histologie Survie médiane (mois) SSP médiane (mois)
Pémétrexed Placebo HR survie Pémétrexed Placebo HR SSP
Adénocarcinome
(n = 328) 16,8 11,5 0,70 p = 0,002 4,6 2,7 0,51 p < 0,00001
Grandes cellules
(n = 20) 8,4 7,9 0,98 p = 0,964 4,5 1,5 0,40 p = 0,104
Épidermoïdes
(n = 182) 9,9 10,8 1,07 p = 0,678 2,4 2,5 1,03 p = 0,896
Autres
(n = 133) 11,3 7,7 0,61 p = 0,025 4,1 1,6 0,44 p = 0,0002