La stratégie de maintenance en première ligne de traitement

ONCO-PNEUMOLOGIE
La stratégie de maintenance
en première ligne de traitement
dans les cancers bronchiques
non à petites cellules avancés
Maintenance strategy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer
M. Pérol, L. Odier, D. Arpin*
L
e traitement de première ligne des patients
atteints d’un cancer bronchique non à petites
cellules (CBNPC) au stade métastatique repose
sur une chimiothérapie associant un sel de platine et
un cytotoxique de troisième génération ; en général,
la durée du traitement, limitée par la toxicité de la
chimiothérapie, n’excède pas 6 cycles (1). Le bénéfice obtenu étant souvent d’amplitude modeste et
surtout de courte durée, plusieurs stratégies ont été
récemment développées afin de maintenir le plus
longtemps possible ce bénéfice thérapeutique tout
en préservant la qualité de vie. Ces stratégies ont
été rendues possibles par la disponibilité de molécules cytotoxiques plus actives, mieux tolérées, et
de biothérapies ciblées, compatibles avec une administration prolongée. L’ensemble de ces réflexions
définit la problématique de la “maintenance” dans
le traitement de première ligne des CBNPC avancés.
Durée du traitement
de première ligne dans les CBNPC métastatiques
et concept de maintenance
Durée de la chimiothérapie
de première ligne
* Unité d’oncologie thoracique,
service de pneumologie, hôpital de la
Croix-Rousse, Hospices civils de Lyon.
L’actualisation des “guidelines” de l’American Society
of Clinical Oncology pour la durée optimale de la
chimiothérapie de première ligne recommande que
le nombre de cycles soit limité à 4 chez les patients
102 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2010 dont la maladie est stabilisée et à 6 chez les patients
répondeurs (1). Les essais de phase III montrent
que le nombre médian de cycles à base de platine
administrés en première ligne est de l’ordre de 4
(1). Ce chiffre traduit un nombre non négligeable de
tumeurs réfractaires au traitement (environ 30 %),
une toxicité cumulative du traitement, mais aussi
l’obtention précoce d’une réduction maximale du
volume tumoral (2, 3).
Plusieurs essais randomisés ont recherché le nombre
optimal de cycles d’une bithérapie à base de platine
en première ligne (3-6). La prolongation du traitement n’apporte aucun avantage en termes de
réponse, de contrôle des symptômes, de qualité de
vie ou de survie et tend à majorer les toxicités cumulatives telles que l’anémie ou la neuropathie (5). La
méta-analyse de ces essais (7) [incluant 2 essais de
maintenance avec la molécule associée au sel de
platine] confirme l’absence d’impact sur la survie
de la prolongation de la chimiothérapie de première
ligne (HR = 0,97 ; IC95 : 0,84-1,11) malgré une majoration de la survie sans progression (HR = 0,75 ; IC95 :
0,65-0,85).
La stratégie du “stop and go”
L’ensemble de ces données plaide donc pour l’utilisation d’une première ligne brève, limitée à 4 cycles,
pouvant majorer la proportion de patients bénéficiant d’un traitement de seconde ligne (6, 8). En
effet, le développement de plusieurs options en
seconde ligne de traitement (docétaxel, pémétrexed,
Résumé
La stratégie thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules avancés repose sur l’administration de
plusieurs lignes de traitement, déterminées par la constatation d’une progression de la maladie, et séparées par
des intervalles libres de tout traitement. La stratégie de maintenance consiste en la poursuite d’un traitement
adapté dès la fin de la chimiothérapie de première ligne dans le but de maintenir le bénéfice thérapeutique
obtenu et d’éviter une progression rapide de la maladie pouvant être incompatible avec l’administration d’un
traitement ultérieur. La stratégie de maintenance prolonge la durée du contrôle de la maladie et améliore
la survie de manière cliniquement significative avec le pémétrexed et l’erlotinib. Le gain de survie paraît lié
à la majoration de la survie sans progression et à l’augmentation de la proportion des patients exposés à
plusieurs lignes de traitement actif. La maintenance constitue une option thérapeutique importante, avec la
nécessité de préciser les critères de sélection des patients bénéficiant le plus de cette stratégie.
erlotinib, géfitinib en Asie) a fait évoluer le traitement
des CBNPC avancés vers une stratégie “multiligne”
fondée sur l’administration de plusieurs séquences
thérapeutiques, initiées lors de la constatation d’une
progression de la maladie et séparées par des intervalles libres de tout traitement (8). Cette stratégie
dite du “stop and go” est davantage une nécessité
imposée par la toxicité de la chimiothérapie qu’un
concept en soi ; elle a l’avantage d’offrir au patient
des périodes de repos thérapeutique qui pourraient
préserver la sensibilité des cellules tumorales aux
lignes thérapeutiques ultérieures. Elle a les inconvénients d’un intervalle libre généralement de courte
durée et de l’exposition des patients à un risque de
progression clinique rapide n’autorisant plus l’administration d’un traitement de seconde ligne. En effet,
seuls 50 à 65 % des patients traités en première
ligne par une bithérapie à base de platine reçoivent
réellement une seconde ligne (1, 9).
Le concept de maintenance
La maintenance thérapeutique en première ligne
peut se définir par la poursuite d’un traitement après
obtention de la réponse maximale à une chimiothé-
rapie “d’induction” jusqu’à progression de la maladie
(10, 11). Elle ne concerne donc par définition que les
patients en réponse ou stabilisés par le traitement
d’induction.
Cliniquement, cette stratégie répond aux écueils
de la stratégie du “stop and go”, avec l’optique de
maintenir le bénéfice clinique de la première ligne
et d’éviter le risque d’une progression de la maladie
inaccessible à tout traitement ultérieur ; elle apparaît donc d’autant plus justifiée que la maladie
traitée est d’évolution rapide. Conceptuellement, la
stratégie de maintenance offre l’avantage de traiter
une charge tumorale résiduelle faible avec une pression thérapeutique constante jusqu’à progression
de la maladie. La première option est l’utilisation en
maintenance de l’une des composantes du traitement d’induction, fondée sur la constatation d’une
sensibilité tumorale au traitement d’induction ; il
s’agit d’une “vraie” maintenance thérapeutique,
au sens strict du terme. La stratégie alternative
consiste à introduire un nouveau traitement répondant au concept de l’administration précoce de
traitements sans résistance croisée ; elle permet
d’exposer la totalité des patients dont la maladie
est contrôlée à un traitement actif supplémentaire
(figure). Cette stratégie a été également appelée
Maintenance avec la thérapeutique ciblée
associée à la chimiothérapie
P + X ± TC
Réponse objective
Maintenance “vraie” par chimiothérapie
avec le cytotoxique X associé au sel de platine
Mots-clés
Erlotinib
Bévacizumab
Cancer bronchique
non à petites cellules
Maintenance
Pémétrexed
Highlights
Tr e a t m e n t o f a d va n c e d
non-small-cell lung cancer
is usually based on several
lines of therapy separated by
treatment-free intervals, in
which each new line is started
when tumor progression is
detected. The maintenance
strategy consists of continuing
an appropriate, well-tolerated
treatment immediately after
the end of first-line chemotherapy, in order to maintain
the initial therapeutic benefit
and to avoid rapid clinical deterioration that would rule out
further treatment. Clinical trials
show that maintenance therapy
with pemetrexed or erlotinib
provides a significant clinical
benefit in terms of disease
control and survival. This
survival benefit appears to be
directly linked to the progression-free prolongation and
possibly due to the increase
in the proportion of patients
who can receive several lines
of active treatment. Maintenance therapy is an important
option in first-line treatment
of non-small-cell lung cancer,
particularly in case of rapid
disease progression, but more
reliable criteria are needed to
identify the patients most likely
to benefit from this approach.
Keywords
Erlotinib
Bevacizumab
Non-small-cell lung cancer
Maintenance
Pemetrexed
Maintenance avec un nouvel agent Y
(cytotoxique ou EGFR TKI)
P : sel de platine ; X : cytotoxique de troisième génération associé au sel de platine ;
TC : thérapeutique ciblée associée en première ligne à la chimiothérapie (bévacizumab ou cétuximab).
Figure. Les stratégies de maintenance dans le traitement de première ligne des CBNPC avancés.
La Lettre du Pneumologue • Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2010 | 103
ONCO-PNEUMOLOGIE
La stratégie de maintenance en première ligne de traitement dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
consolidation ou, de façon inappropriée, “seconde
ligne immédiate”, le terme “seconde ligne” sousentendant une progression de la maladie, ce qui
n’est par définition pas le cas pour la maintenance.
La stratégie de maintenance n’est envisageable
qu’avec des traitements pouvant être durablement
administrés sans toxicité majeure ni altération de
la qualité de vie.
Méthodologie des essais
testant le concept de maintenance
et critères de jugement
Les études testant un traitement de maintenance
randomisent les patients jugés stables ou répondeurs à l’issue du traitement d’induction entre
la poursuite d’un traitement (bras expérimental
de maintenance) et un bras contrôle (placebo
ou simple suivi), avec mise en route d’un traitement de seconde ligne lors de la progression de
la maladie (stratégie du “stop and go”, standard
thérapeutique). La démonstration de l’utilité de la
maintenance repose sur la mise en évidence soit
d’une augmentation de la durée du contrôle de la
maladie, c’est-à-dire de la survie sans progression
(SSP), soit d’un gain de survie.
La SSP a l’avantage de ne pas être affectée par
les traitements ultérieurs ; elle constitue ainsi un
critère intéressant pour juger du bénéfice d’un traitement de première ligne. Il s’agit toutefois d’un
critère relativement imprécis, qui ne prend pas en
compte la toxicité ni les progressions symptomatiques ; elle dépend de la périodicité des évaluations
de la maladie tumorale et nécessite de préférence
une évaluation en double aveugle ou une revue
indépendante ; sa corrélation avec une amélioration des symptômes ou de la qualité de vie est
souhaitable.
La survie globale demeure le “gold standard” des
critères d’évaluation des traitements en cancérologie ; elle a l’inconvénient, dans l’évaluation d’une
stratégie de première ligne, d’être influencée par
l’effet des traitements ultérieurs, dont l’impact est
croissant dans les CBNPC et difficile à contrôler
dans les essais cliniques. La démonstration d’un
gain de survie paraît cependant nécessaire pour
évaluer l’intérêt de la stratégie de maintenance ;
en effet, le surcroît de toxicité et de coût induit
par la maintenance ne peut se justifier par un seul
bénéfice en SSP si celui-ci n’entraîne pas un bénéfice de survie par rapport au standard actuel du
“stop and go”.
104 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2010 Les résultats des essais
cliniques testant le concept de maintenance en première
ligne (tableau I)
Maintenance avec une chimiothérapie
cytotoxique
◆◆ Paclitaxel
Un essai randomisé a évalué l’intérêt du maintien
du paclitaxel hebdomadaire (70 mg/m2) chez des
patients répondeurs à une association carboplatinepaclitaxel (12). Malgré une puissance très limitée,
la poursuite du paclitaxel hebdomadaire se traduit
par un signal d’activité avec une prolongation du
temps jusqu’à progression (TTP) et de la survie, au
prix d’une toxicité non négligeable, 45 % des patients
présentant une toxicité de grade 3-4.
◆◆ Gemcitabine
La gemcitabine est dépourvue de toxicité cumulative en dehors de la toxicité hématologique et a
été étudiée en maintenance “vraie” dans un essai
de phase III (13). Trois cent cinquante-deux patients
ont été traités par 4 cycles de l’association cisplatine-gemcitabine ; 206 patients jugés stables ou
répondeurs ont été randomisés entre la poursuite
de la gemcitabine (1 250 mg/m2 à J1 et J8, cycles
de 3 semaines) et une simple surveillance avec,
pour critère de jugement, le TTP. La gemcitabine en
maintenance prolonge significativement le TTP, avec
un bénéfice en termes de survie quantitativement
important mais non significatif du fait du manque
de puissance de l’essai (médiane de survie de 13 mois
dans le bras maintenance contre 11 mois dans le bras
“surveillance” ; p = 0,195). La toxicité s’est révélée
modérée, aucun épisode de neutropénie fébrile
n’étant observé et 15 % des cycles comportant une
neutropénie de grade 3-4. L’essai français IFCT-GFPC
0502 a confirmé l’impact important de la poursuite
de la gemcitabine en termes de SSP chez des patients
contrôlés par une chimiothérapie de type cisplatinegemcitabine (HR = 0,51 ; IC95 : 0,39-0,66), l’analyse de
la survie étant attendue à la fin de l’année 2010 (14).
◆◆ Vinorelbine
La vinorelbine a fait l’objet de la première étude
évaluant l’adjonction d’un cytotoxique différent
après un traitement d’induction. Elle était administrée pour une durée de 6 mois après un traitement
par cisplatine-mitomycine-ifosfamide (MIP) dans les
CBNPC de stade IV et par MIP suivi de radiothérapie
ONCO-PNEUMOLOGIE
Tableau I. Résultats des principaux essais de maintenance en première ligne de traitement des CBNPC avancés.
Essai
Maintenance
SSP médiane (mois)
Bras contrôle
Survie médiane (mois)
Bras maintenance
HR (IC95)
Bras contrôle
Bras maintenance
HR (IC95)
13,8*
17,2*
1,02 (0,66-1,57)
Maintenance “vraie” par chimiothérapie
Belani (12)
Paclitaxel
Brodowicz (13)
Gemcitabine
IFCT-GFPC (14)
Gemcitabine
6,7*
8,7*
NR
2
3,6
0,69 (0,56-0,86)
8,1
10,2
0,84 (0,52-1,38)
1,9°
3,8°
0,51 (0,39-0,66)
NR
NR
NR
5
0,77 (0,55-1,08)
12,3
12,3
1,08 (0,79-1,48)
Maintenance par introduction d’un cytotoxique différent
Westeel (15)
Vinorelbine
Fidias (17)
Docétaxel
2,7
5,7
0,71 (0,55-0,92)
9,7
12,3
0,84 (0,65-1,08)
Ciuleanu (21)
Pémétrexed
2,0°
4,0°
0,60 (0,49-0,73)°
10,6
13,4
0,79 (0,65-0,95)
3
Maintenance avec les EGFR TKI
WJTOG (34)
Géfitinib
4,3*
4,6*
0,68 (0,57-0,80)
12,9*
13,7*
0,86 (0,72-1,03)
FASTACT (32)
Erlotinib
5,4*
6,8*
0,47 (0,33-0,68)
17,1
17,5
1,09 (0,70-1,69)
SATURN (35)
Erlotinib
2,55
2,83
0,71 (0,62-0,82)
11,0
12,0
0,81 (0,70-0,95)
IFCT-GFPC (14)
Erlotinib
1,9°
2,9°
0,83 (0,73-0,94)
NR
NR
NR
ATLAS (38)
Erlotinib
3,7
4,6
0,72 (0,59-0,88)
NR
NR
NR
* Mesuré depuis le début du traitement. ° Revue indépendante de la SSP. NR : non rapportée.
dans les stades IIIB (15). La toxicité s’est révélée
non négligeable, 12 % des patients développant une
infection de grade 3-4. Aucun bénéfice de SSP ou de
survie n’a été mis en évidence. Rétrospectivement, le
choix de la vinorelbine ne paraît pas judicieux dans
un cadre de “maintenance”, du fait de son profil de
toxicité et de son absence d’activité en seconde ligne.
◆◆ Docétaxel
Le docétaxel apparaît a priori comme un meilleur
candidat pour une approche de “seconde ligne
immédiate” du fait de son activité en seconde
ligne (16). Un essai nord-américain a comparé, chez
des patients contrôlés par 4 cycles d’un schéma
carboplatine-gemcitabine, l’administration immédiate de 6 cycles de docétaxel à son utilisation
conventionnelle, conditionnée par la survenue d’une
progression tumorale (17). Le critère principal de
jugement était la survie. Trois cent neuf patients
(54 %) sur 566 traités par carboplatine-gemcitabine
ont été randomisés. L’administration immédiate du
docétaxel entraîne un important bénéfice de SSP,
avec un gain de survie très net (médiane passant de
9,7 mois à 12,3 mois), toutefois non significatif sur
le plan statistique (manque de puissance de l’essai).
Ce bénéfice en termes de survie paraît essentiellement lié au fait que seuls 63 % des patients dans le
bras contrôle ont effectivement reçu du docétaxel
(administration déterminée par une progression
tumorale), contre 95 % dans le bras “docétaxel
immédiat”. L’absence de seconde ligne dans le bras
contrôle s’explique principalement par l’aggravation
clinique consécutive à la progression tumorale. Il est
cependant possible que le rythme de surveillance de
la tumeur effectué seulement tous les 3 mois dans
le bras contrôle ait contribué à un dépistage tardif
des progressions tumorales. La médiane de survie
des patients effectivement traités par docétaxel est
la même dans les 2 bras, que l’administration du
traitement ait été précoce ou tardive.
◆◆ Pémétrexed
Le pémétrexed est utilisé en première et seconde
lignes dans les CBNPC avancés, avec un profil de
tolérance favorable (18, 19). L’analyse par type histologique des données des essais de phase III (18, 19)
a secondairement montré une efficacité restreinte
aux carcinomes non épidermoïdes.
Un essai de phase II a utilisé une maintenance vraie
par pémétrexed associé au bévacizumab après
6 cycles d’une association carboplatine, pémétrexed et bévacizumab chez 50 patients atteints
d’un CBNPC non épidermoïde (20), avec un profil
de tolérance favorable, 9 patients recevant plus
de 18 cycles et 7 plus de 24 cycles. Les résultats
en termes de SSP et de survie, avec une médiane
respectivement de 7,8 et 14,1 mois, sont en partie
liés à la sélection de patients de pronostic relativement favorable.
Le pémétrexed a surtout été évalué en maintenance
dans un essai de phase III avec la stratégie consistant à introduire un cytotoxique non utilisé lors de
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La Lettre du Pneumologue • Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2010 | 105
ONCO-PNEUMOLOGIE
La stratégie de maintenance en première ligne de traitement dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
Tableau II. Résultats de l’essai JMEN évaluant le pémétrexed en maintenance en fonction du type
histologique de la tumeur (données de SSP issues d’une revue indépendante des données) [21].
Histologie
Survie médiane (mois)
Pémétrexed Placebo
HR survie
SSP médiane (mois)
Pémétrexed Placebo
HR SSP
Adénocarcinome
(n = 328)
16,8
11,5
0,70
p = 0,002
4,6
2,7
0,51
p < 0,00001
Grandes cellules
(n = 20)
8,4
7,9
0,98
p = 0,964
4,5
1,5
0,40
p = 0,104
Épidermoïdes
(n = 182)
9,9
10,8
1,07
p = 0,678
2,4
2,5
1,03
p = 0,896
Autres
(n = 133)
11,3
7,7
0,61
p = 0,025
4,1
1,6
0,44
p = 0,0002
l’induction : les patients stabilisés ou répondeurs
après 4 cycles d’une bithérapie à base de platine sans
pémétrexed ont été randomisés entre le pémétrexed
et un placebo administrés toutes les 3 semaines
jusqu’à progression de la maladie (21). Le critère
principal de jugement était la SSP.
Six cent soixante-trois patients ont été randomisés
(27 % de femmes, 23 % de patients asiatiques, 27 % de
non-fumeurs et 49 % de patients ayant un adénocarcinome). La tolérance du pémétrexed en maintenance
a été favorable, 14,6 % seulement des patients traités
ayant un effet indésirable de grade 3-4. L’administration du pémétrexed en maintenance améliore significativement la SSP (HR = 0,50 ; IC95 : 0,42-0,61) et
la survie (HR = 0,79 ; IC95 : 0,65-0,95). Soixante-sept
pour cent des patients du bras placebo ont reçu un
traitement de seconde ligne lors de la progression
tumorale (19 % seulement recevant du pémétrexed)
contre 52 % dans le bras pémé­trexed. La comparaison
des deux bras en termes de survie intègre ainsi, dans
le bras pémétrexed, 52 % des patients ayant reçu
au moins 3 lignes thérapeutiques, contre 33 % des
patients n’ayant reçu qu’une seule ligne de chimiothérapie dans le bras placebo. L’analyse conduite en
fonction du type histologique montre que le bénéfice
thérapeutique est exclusivement lié aux carcinomes
non épidermoïdes, avec un gain de survie majeur de
l’ordre de 5 mois sur la médiane (tableau II), conduisant à l’autorisation d’utilisation du pémétrexed en
maintenance dans ce sous-groupe de patients.
Maintenance en première ligne
avec une thérapeutique ciblée
◆◆ Bévacizumab et cétuximab
Deux essais évaluant l’adjonction à la chimiothérapie de première ligne du bévacizumab, anticorps
monoclonal anti-VEGF inhibant la néoangiogenèse
tumorale, ont démontré un gain en SSP (22, 23) et
106 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2010 en survie avec le schéma carboplatine-paclitaxel (22)
dans les CBNPC avancés non épidermoïdes. Le
cétuximab est un anticorps chimérique ciblant le
domaine extracellulaire de l’EGFR. L’essai FLEX (24) a
montré un bénéfice en termes de survie en associant
le cétuximab à une chimiothérapie de première ligne
comparativement à la chimiothérapie seule dans les
CBNPC avancés. Ces essais ont tous comporté la
poursuite en “maintenance” de l’anticorps monoclonal après l’arrêt de la chimiothérapie (22-24),
mais leur design ne permet pas d’évaluer le rôle de
la maintenance dans le bénéfice observé.
◆◆ Inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase
de l’EGFR (EGFR TKI)
Les EGFR TKI constituent des candidats intéressants
pour un traitement de maintenance en première
ligne. Administrés par voie orale, leur profil de tolérance est en règle générale favorable, marqué principalement par de fréquents rashs cutanés acnéiformes
et une diarrhée rarement sévère. L’erlotinib a obtenu
dans l’essai BR21 un bénéfice en termes de survie
significatif par rapport à un placebo en deuxième et
troisième lignes (25), ce qui n’a pas été le cas dans
l’essai ISEL avec le géfitinib (26), possiblement en
raison d’une dose relativement plus élevée pour
l’erlotinib, davantage susceptible d’inhiber la forme
“sauvage” de l’EGFR. La découverte des mutations
activatrices du gène de l’EGFR a permis secondairement de disposer d’un biomarqueur prédictif de
l’efficacité des EGFR TKI (27).
L’administration conjointe des EGFR TKI avec la
chimiothérapie en première ligne n’apporte aucun
bénéfice par rapport à la chimiothérapie seule
(28-31). L’analyse de la survie “en landmark” de
l’essai TRIBUTE après l’arrêt de la chimiothérapie
montre toutefois un bénéfice en termes de survie
pour les patients continuant l’erlotinib en monothérapie après la chimiothérapie, ce qui constitue
un argument en faveur de l’administration séquentielle en maintenance de l’erlotinib (30). Un essai de
phase II randomisé conduit en Corée a incorporé une
maintenance par erlotinib après un traitement de
première ligne intercalant l’administration d’erlotinib
(de J15 à J28) avec une chimiothérapie de type cisplatine ou carboplatine-gemcitabine comparativement
à cette même chimiothérapie associée à un placebo
(32). L’erlotinib apporte un bénéfice important en
termes de SSP (HR = 0,47 ; IC95 : 0,33-0,68), mais
sans gain de survie. Il est difficile d’évaluer dans ce
résultat la part liée à la phase de maintenance par
l’erlotinib et celle liée à la phase de son administration alternée avec la chimiothérapie.
ONCO-PNEUMOLOGIE
Plusieurs essais ont évalué l’introduction précoce
en maintenance d’un inhibiteur de l’EGFR, géfitinib
ou erlotinib, dès la fin du traitement d’induction. Le
géfitinib a été testé comme traitement de consolidation dans les CBNPC localement avancés, après
une chimioradiothérapie concomitante suivie d’une
première consolidation par docétaxel (33). De manière
inattendue, cet essai a montré une influence délétère du géfitinib sur la survie, qui s’explique par un
excès de décès liés à l’évolution du cancer (possible
interaction négative entre l’effet de la radiothérapie
thoracique et le géfitinib). Le second essai avec le
géfitinib, qui a été réalisé au Japon, comparait un
bras standard avec 6 cycles d’une bithérapie à base
de platine à un bras expérimental introduisant le
géfitinib de manière séquentielle après les 3 premiers
cycles de chimiothérapie (34). La SSP apparaît significativement améliorée avec l’introduction précoce
du géfitinib (HR = 0,68 ; IC95 : 0,57-0,80), sans que
cela se traduise par un bénéfice en termes de survie
(HR = 0,86 ; IC95 : 0,72-1,03), hormis pour le sousgroupe des adénocarcinomes.
L’erlotinib a fait l’objet de 3 grandes études de
maintenance, 2 en monothérapie (14, 35-37),
la troisième en association avec le bévacizumab
(38). L’essai SATURN (35-37) a inclus 889 patients
contrôlés après 4 cycles d’une chimiothérapie de
première ligne à base de platine et randomisés entre
l’introduction immédiate d’erlotinib (150 mg/j) et
un placebo. Le critère principal de jugement était
la SSP. La population de l’essai a comporté 25 %
de femmes, 14 % de patients d’origine asiatique,
40 % de patients ayant un carcinome épidermoïde,
17 % de non-fumeurs et 45 % de répondeurs à la
chimiothérapie. L’essai a démontré une prolongation
significative de la SSP pour l’erlotinib avec un HR à
0,71 ( ; IC95 : 0,62-0,82). L’analyse dans les différents
sous-groupes cliniques ne met en évidence aucune
catégorie clinique de patients ne bénéficiant pas de
l’erlotinib en maintenance (tableau III).
L’analyse des biomarqueurs de la voie de l’EGFR (36)
montre que seule la présence d’une mutation activatrice de l’EGFR est prédictive d’un bénéfice en
termes de SSP significativement supérieur, avec un
HR à 0,10 en présence d’une mutation ; le bénéfice en
termes de SSP lié à l’erlotinib demeure significatif avec
un EGFR sauvage (HR = 0,78 ; IC95 : 0,63-0,96), témoignant du fait que ce bénéfice n’est pas uniquement
dépendant des mutations de l’EGFR (tableau IV).
On note enfin sous erlotinib un retard à l’aggravation des symptômes, significatif pour la douleur et
la consommation d’antalgiques, sans dégradation
de la qualité de vie.
Tableau III. Résultats de l’essai SATURN en fonction des sous-groupes cliniques de patients
et de la réponse au traitement d’induction (35-37).
SSP
Survie
n
HR (IC95)
erlotinib vs placebo
n
HR (IC95)
erlotinib vs placebo
Tous les patients
884
0,71 (0,62-0,82)
889
0,81 (0,70-0,95)
Hommes
654
0,78 (0,66-0,92)
659
0,88 (0,74-1,05)
Femmes
230
0,56 (0,42-0,76)
230
0,64 (0,46-0,91)
Caucasiens
744
0,75 (0,64-0,88)
746
0,86 (0,73-1,01)
Asiatiques
128
0,58 (0,38-0,87)
131
0,66 (0,42-1,05)
Adénocarcinome
401
0,60 (0,48-0,75)
403
0,77 (0,61-0,97)
Épidermoïde
359
0,76 (0,60-0,95)
360
0,86 (0,68-1,10)
Non-fumeur
152
0,56 (0,38-0,81)
152
0,69 (0,45-1,05)
Ex-fumeur
242
0,66 (0,50-0,88)
244
0,75 (0,56-1,00)
Fumeur
490
0,80 (0,67-0,97)
493
0,88 (0,72-1,08)
Patients répondeurs*
394
0,74 (0,60-0,92)
394
0,94 (0,74-1,20)
Patients stables*
487
0,68 (0,56-0,83)
487
0,72 (0,59-0,89)
* Sous chimiothérapie d’induction.
Tableau IV. Résultats de la maintenance par erlotinib pour la SSP dans l’essai SATURN en
fonction des biomarqueurs de l’EGFR (36).
SSP
n
%
HR (IC95)
erlotinib vs placebo
Test d’interaction
Négatif
IHC
742
IHC +
84
0,69 (0,58-0,82)
IHC -
16
0,77 (0,51-1,14)
FISH
488
FISH +
48
0,68 (0,51-0,90)
FISH-
52
0,81 (0,62-1,07)
EGFR
449
EGFR muté
11
0,10 (0,04-0,25)
EGFR sauvage
89
0,78 (0,63-0,96)
K-ras
494
K-ras muté
18
0,77 (0,50-1,19)
K-ras sauvage
82
0,70 (0,57-0,87)
Négatif
p = 0,0185
Négatif
IHC : immunohistochimie. FISH : nombre de copies du gène par hybridation in situ.
Ce gain sur la SSP se traduit par un bénéfice en
termes de survie avec un HR à 0,81 (IC95 : 0,70-0,95),
demeurant significatif pour les tumeurs dépourvues
de mutation de l’EGFR (HR = 0,77 ; IC95 : 0,61-0,97).
L’analyse des traitements post-étude montre que
72 % des patients du bras contrôle ont reçu un
traitement lors de la progression (EGFR TKI pour
seulement 21 % des patients) contre 71 % dans le
bras erlotinib. Cependant, si le bénéfice en termes
de SSP apparaît similaire pour les patients répondeurs et les patients stables sous chimiothérapie
d’induction, le gain de survie n’est significatif que
pour les patients stabilisés par la chimiothérapie
d’induction (37) [tableau III]. Ces constatations ont
La Lettre du Pneumologue • Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2010 | 107
ONCO-PNEUMOLOGIE
La stratégie de maintenance en première ligne de traitement dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
conduit à l’approbation par l’Agence européenne du
médicament de l’erlotinib en maintenance chez les
patients stabilisés par la chimiothérapie d’induction,
quelle que soit l’histologie de la tumeur.
L’essai IFCT-GFPC 0502 a inclus 834 patients traités
par une chimiothérapie d’induction de type cisplatine-gemcitabine ; 464 patients stables ou répondeurs (dont 27 % de femmes, 38 % de non-fumeurs,
65 % de patients ayant un adénocarcinome et 53 %
de répondeurs à la chimiothérapie d’induction) ont
été randomisés entre 1 bras contrôle (surveillance)
et 2 bras de maintenance, l’un par la gemcitabine,
l’autre par l’erlotinib (14). L’erlotinib améliore significativement la SSP (HR = 0,83 ; IC95 : 0,73-0,94)
mais de façon quantitativement moins importante
que la gemcitabine chez ces patients sélectionnés
sur la sensibilité de leur tumeur à la gemcitabine
(tableau I) ; le bénéfice en termes de SSP paraît
homogène indépendamment du sexe, du tabagisme,
de l’histologie et de la réponse au traitement d’induction (14). L’impact sur la survie nécessite un recul
supplémentaire pour pouvoir être évalué ; l’intérêt
majeur de cet essai est l’administration dans les
3 bras d’un traitement de seconde ligne prédéfini
par pémétrexed, permettant de mieux interpréter le
bénéfice en termes de survie apporté par la stratégie
de maintenance.
L’essai ATLAS (38) a évalué l’adjonction d’erlotinib
au bévacizumab maintenu après l’arrêt de la chimiothérapie chez des patients atteints d’un CBNPC non
épidermoïde traités par une association chimiothérapie-bévacizumab en première ligne, l’objectif
principal étant de démontrer un gain en SSP (essai
en double aveugle versus placebo). L’essai a été interrompu lors de l’analyse intermédiaire après l’inclusion de 743 patients (dont 48 % de femmes, 17 % de
non-fumeurs et 82 % de patients ayant un adénocarcinome), démontrant un bénéfice significatif en
termes de SSP pour le bras erlotinib (HR = 0,72 ; IC95 :
0,59-0,88), sans toutefois que celui-ci se traduise par
un bénéfice en termes de survie. Ce gain est d’amplitude identique chez les hommes et les femmes, mais il
est plus important chez les non-fumeurs (HR = 0,34 ;
IC95 : 0,19-0,61) que chez les fumeurs et les ex-fumeurs
(HR = 0,76 ; IC95 : 0,62-0,93).
Interprétation des résultats des essais de maintenance
La prolongation du traitement de première ligne
des CBNPC avancés augmente la durée du contrôle
de la maladie, avec probablement un effet sur la
108 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2010 survie globale (39). La stratégie de maintenance
augmente suffisamment la durée du traitement
de première ligne pour avoir un impact sur la SSP,
voire sur la survie, avec une toxicité acceptable. Elle
s’adresse à une population sélectionnée sur l’efficacité et la tolérance d’une bithérapie à base de
platine, ne représentant que 45 à 60 % des patients
traités en première ligne. Ces patients éligibles à
une maintenance ont un meilleur pronostic que la
totalité des patients traités en première ligne, ce
dont il faut tenir compte dans l’interprétation des
données de survie. Les essais récents évaluant le
concept de maintenance (tableau I) montrent que
50 % de ces patients contrôlés par une bithérapie à
base de platine voient leur maladie progresser dans
les 2 à 3 mois suivant l’arrêt du traitement, ce qui
constitue un argument fort pour développer des
stratégies destinées à maintenir le bénéfice thérapeutique initial.
L’effet sur la SSP de la maintenance, quelles qu’en
soient les modalités, est remarquablement homogène, avec une réduction relative du risque de
progression de l’ordre de 30 % à 40 % (tableau I),
sans détérioration apparente de la qualité de vie
(données toutefois très partielles) et un retard à
l’aggravation des symptômes (21, 35). L’impact de
la stratégie de maintenance sur la survie est plus
contrasté, se traduisant par une réduction d’environ
20% du risque de décès pour les essais testant un
cytotoxique actif (gemcitabine, docétaxel, pémé­
trexed) ou l’erlotinib (essai SATURN) [13, 17, 21, 35].
Le premier mécanisme explicatif du bénéfice de
survie lié à la maintenance thérapeutique découle
directement de la prolongation de la SSP (tableau I),
qui paraît suffisamment importante pour se traduire
en gain de survie, malgré l’effet confondant potentiel
des lignes ultérieures. Cela présuppose que le traitement de maintenance n’altère pas l’efficacité du
traitement de seconde ligne, ce qui est le cas dans
l’essai IFCT-GFPC 0502, qui montre une activité
comparable du pémétrexed (seconde ligne fixée
identique dans les 3 bras) sans et avec maintenance
par gemcitabine ou erlotinib (14).
Le second mécanisme pouvant conduire à un gain de
survie par une maintenance thérapeutique est lié à
l’effet “timing” propre à la maintenance, c’est-à-dire
à une activité potentiellement supérieure des traitements administrés précocement sur une maladie
résiduelle par rapport à leur action sur une maladie
en rechute. Cependant, la survie des patients qui
reçoivent effectivement un traitement de seconde
ligne à la progression de la maladie paraît équivalente à celle des patients traités en maintenance
ONCO-PNEUMOLOGIE
avec la même drogue, du moins en ce qui concerne
la médiane (17). En d’autres termes, l’efficacité des
traitements testés (docétaxel, pémétrexed, erlotinib) semble identique quel que soit le moment de
leur administration, en maintenance ou lors de la
progression de la maladie (16, 35, 40-42).
Le bénéfice en termes de survie enregistré dans
les essais de maintenance pourrait enfin être dû à
l’augmentation de la proportion de patients exposés
à plusieurs lignes de traitement (17, 40-42) ; en
effet, malgré une surveillance rapprochée (toutes
les 6 semaines), environ un tiers des patients
surveillés après la fin de la chimiothérapie d’induction ne reçoivent pas de traitement de seconde
ligne. La raison principale en est une détérioration
rapide de l’état clinique lors de la progression de la
maladie, incompatible avec l’administration d’un
traitement supplémentaire. La maintenance est
donc une stratégie qui permet d’exposer davantage
de patients à plusieurs traitements actifs, particulièrement lorsqu’elle comporte un changement de
traitement. Cependant, plusieurs arguments laissent
penser que ce troisième mécanisme n’est pas la
seule explication au bénéfice en termes de survie
observé dans les essais de maintenance : l’accès à
la seconde ligne, lorsqu’il est prévu, concerne 82 %
des patients contrôlés par la chimiothérapie d’induction et surveillés dans l’essai IFCT-GFPC 0502 (14),
et l’effet sur la SSP des stratégies de maintenance
semble plus important dans ce même essai pour les
patients recevant une seconde ligne de traitement ;
par ailleurs, la divergence tardive des courbes de
survie (14, 35, 37) n’est pas en faveur d’un bénéfice
qui concernerait uniquement les patients n’accédant pas à un traitement de seconde ligne dans le
bras contrôle.
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La maintenance en pratique
clinique
La stratégie de maintenance s’impose donc comme
une option thérapeutique à l’issue d’une chimiothérapie d’induction à base de platine ayant obtenu le
contrôle de la maladie. La première question est
celle de l’identification des patients susceptibles
de bénéficier le plus d’une maintenance par rapport
à la stratégie habituelle du “stop and go”. Certains
patients peuvent probablement profiter d’une pause
thérapeutique à l’issue de la chimiothérapie d’induction à la condition qu’un traitement de seconde
ligne puisse être administré. L’analyse des essais ne
retrouve pas de caractéristique clinique susceptible
d’identifier a priori les patients pour lesquels il n’est
pas souhaitable d’attendre la progression tumorale
pour traiter (17). Plusieurs éléments doivent être pris
en compte dans le choix de délivrer une maintenance
thérapeutique :
– la probabilité de recevoir une seconde ligne à la
progression de la maladie : les facteurs prédictifs
d’accès à la seconde ligne sont plus d’ordre pronostique, probablement liés à l’agressivité intrinsèque
de la maladie plutôt qu’à l’efficacité du traitement
de première ligne (9) ;
– la qualité de la réponse à la chimiothérapie d’induction, ceci pour la stratégie consistant à introduire un nouveau traitement en maintenance : si
le bénéfice en termes de durée de contrôle de la
maladie est similaire pour les patients répondeurs
et les patients stabilisés, le bénéfice en termes de
survie paraît supérieur pour les patients stables (21,
37), probablement en raison d’une moindre activité
de la seconde ligne chez ces patients (43) et de
l’effet de l’introduction d’un nouveau traitement ;
– l’analyse des situations cliniques : la rapidité
d’évolution de la maladie suggérant le maintien
d’une pression thérapeutique, le caractère encore
symptomatique de la maladie au terme du traitement d’induction, le volume tumoral important avec
métastases viscérales, la toxicité du traitement de
première ligne ;
– la connaissance de biomarqueurs, notamment de
la présence de mutations activatrices de l’EGFR,
incitant à l’utilisation d’un EGFR TKI si celui-ci n’a
pas été utilisé en première ligne (44) ;
– le souhait du patient est à l’évidence un élément
important de cette décision.
Si le choix d’une pause thérapeutique est effectué,
la difficulté à prédire la probabilité individuelle
d’être traité en seconde ligne ainsi qu’une médiane
de SSP inférieure à 3 mois incitent au minimum à
une surveillance très rapprochée des patients durant
cette pause. En cas d’adoption d’une stratégie de
maintenance, sachant que deux traitements ont été
approuvés dans cette indication (pémétrexed pour
les patients ayant un carcinome non épidermoïde,
erlotinib pour les patients stabilisés par le traitement
d’induction), le choix de la modalité de maintenance
fera intervenir plusieurs facteurs : histologie, qualité
de la réponse au traitement d’induction, toxicités du
traitement d’induction, profils d’administration et de
tolérance très différents du pémétrexed et de l’erlotinib, choix du patient. Si la présence de mutations
de l’EGFR constitue un critère évident du choix d’un
EGFR TKI, ceux-ci seront probablement utilisés dès
le début de la première ligne et maintenus jusqu’à
INDEX
INDEX
INDEX
INDEX
Index
EX
IND
2008-2009
INDEX
DEX
IN
INDEX
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www.edimark.fr
La Lettre du Pneumologue • Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2010 | 109
ONCO-PNEUMOLOGIE
La stratégie de maintenance en première ligne de traitement dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
progression (44). Par ailleurs, le bénéfice en termes de
survie obtenu par l’erlotinib en maintenance demeure
clairement significatif pour les tumeurs ayant un
EGFR sauvage (35). La discussion entre une maintenance “vraie” (poursuite de l’une des composantes du
traitement d’induction) et une maintenance reposant
sur l’introduction d’un agent différent reposera principalement sur la réponse au traitement d’induction :
il semble logique de réserver une maintenance “vraie”
aux patients répondeurs au traitement d’induction
(14) et l’introduction d’un nouvel agent aux patients
seulement stabilisés à l’issue de ce traitement. La
gemcitabine apparaît ainsi comme une option intéressante en maintenance “vraie”, notamment pour
les répondeurs au schéma cisplatine-gemcitabine et
les carcinomes épidermoïdes (14).
Conclusion
La maintenance en première ligne de traitement
des CBNPC avancés constitue un progrès stratégique important, ayant démontré sa capacité à prolonger très significativement la durée
du contrôle de la maladie avec un impact non
négligeable sur la survie, au prix d’un surcroît de
toxicité acceptable, notamment avec la gemcitabine, le pémétrexed ou l’erlotinib. La maintenance
constitue d’ores et déjà une option thérapeutique
à la fin de la chimiothérapie de première ligne.
L’étape suivante consistera à mieux identifier les
patients le plus susceptibles de bénéficier de cette
stratégie et les modalités optimales de maintenance pour chaque patient.
■
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Communiqués des conférences de presse, symposiums,
manifestations organisés par l’industrie pharmaceutique
La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) a
un impact sur la vie quotidienne dès les premiers stades. La
dyspnée est un symptôme majeur qui entraîne une diminution
de la capacité d’exercice et donc une réduction d’activité,
elle-même responsable d’un déconditionnement musculaire
aboutissant à un véritable cercle vicieux. Même modérée, la
BPCO retentit sur la qualité de vie du patient, engendre un
déclin du volume expiratoire maximal seconde (VEMS), augmente la mortalité, altère la mécanique ventilatoire, entrave
les activités quotidiennes, expose au risque d’exacerbations
et aux comorbidités. Les symptômes matinaux sont particulièrement gênants pour le patient : essoufflement, expectoration, toux, oppression thoracique. Le traitement de la BPCO
modérée repose, à côté de l’éviction des facteurs de risque,
des vaccinations et de la réhabilitation, sur l’association d’un
bronchodilatateur de courte durée d’action à la demande et
d’un bronchodilatateur de longue durée d’action. L’indacatérol
(bronchodilatateur de longue durée d’action, Novartis) est
le seul bronchodilatateur qui assure une bronchodilatation
continue sur 24 heures et une rapidité d’action dès les 5 premières minutes après la prise. La très longue durée d’action
de l’indacatérol, qui permet une posologie de 1 prise par jour,
s’explique par sa lipophilie élevée d’une part et par sa forte
affinité pour les “rafts” lipidiques d’autre part. Ces propriétés
lui confèrent une efficacité clinique sur les principaux objectifs du traitement de la BPCO : soulagement des symptômes
(dyspnée), amélioration de la tolérance à l’exercice et de la
qualité de vie, diminution des exacerbations.Un autre aspect
important de la prise en charge est la facilité d’utilisation du
traitement. Celle-ci est favorisée par le Breezhaler®, qui fonctionne même avec un faible débit inspiratoire et qui permet
la vérification visuelle de l’efficacité de l’inhalation.
MP
Le CAT : autoquestionnaire simple
pour le patient atteint de BPCO
La BPCO est l’une des principales causes de morbidité et de
mortalité dans le monde. En France, 3,5 millions de personnes
sont atteintes et il y a 16 000 décès par an.
Le COPD Assessment TestTM (CAT) est un nouvel outil conçu
pour fournir une mesure simple et fiable de l’état de santé
des patients atteints de BPCO. Il vient compléter les approches
existantes telles que la mesure du VEMS pour l’évaluation
des patients atteints de BPCO en proposant une méthode
simple de quantification de l’impact de la BPCO sur l’état de
santé des patients.
Le CAT a été développé par un groupe pluridisciplinaire d’experts internationaux ayant une expertise reconnue dans l’élaboration d’outils et de questionnaires adaptés aux patients,
comprenant des pneumologues, des médecins généralistes
et des représentants d’associations de patients.
Le CAT est un autoquestionnaire court (8 items) qui fournit
une base de discussion entre le médecin et le patient atteint de
BPCO afin de mieux évaluer l’impact de la maladie sur sa vie
quotidienne et, ainsi, de pouvoir optimiser sa prise en charge.
Le CAT a été validé par des études prospectives réalisées
aux États-Unis et en Europe. Il est labellisé par la FFAAIR
(Fédération française des associations et amicales de malades,
insuffisants ou handicapés respiratoires), l’Association BPCO
et le CNMR (Comité national contre les maladies respiratoires).
Le CAT, initialement en anglais, a été traduit et validé pour
pouvoir être utilisé dans de nombreuses langues, dont le
français. Seules les traductions validées du CAT doivent être
utilisées.
Le CAT s’adresse à tous les patients ayant un diagnostic de
BPCO confirmé par une exploration fonctionnelle respiratoire
(EFR).
CP
Nouvelles de l’industrie pharmaceutique
Indacatérol et traitement de la BPCO
La Lettre du Pneumologue • Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2010 | 111