À Traitement adjuvant des cancers du sein T1a et T1b :

DOSSIER THÉMATIQUE
Les petits cancers du sein
Traitement adjuvant
des cancers du sein T1a et T1b :
qui faut-il traiter ?
T1a-T1b breast cancer: who should receive an adjuvant treatment?
C. Cuvier*, S. Giacchetti*, A.S. Hamy*, H. Gronier*, N. Benmiloud*, M. Espié*
À
l’heure du dépistage, les tumeurs du sein de
petit volume, voire infracliniques, représentent
un pourcentage croissant de l’ensemble des
cancers mammaires. Les décisions thérapeutiques
sont moins univoques que pour les tumeurs plus
avancées, et les tumeurs T1a-b N0M0 occupent
actuellement une grande partie des discussions de
réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP). Si,
dans la plupart des cas, le traitement locorégional
consiste en une association tumorectomie + ganglion
sentinelle + radiothérapie (sauf composante in situ
extensive associée), les indications du traitement
adjuvant systémique sont, en effet, plus difficiles à
poser.
Définition
* Centre des maladies du sein, hôpital
Saint-Louis, Paris.
La classification TNM (figure 1) est d’abord une
classification clinique et radiologique, les tumeurs
Figure 1. Classification TNM du cancer du sein.
classées T1 ont un diamètre inférieur ou égal à 2 cm.
Si cette classification clinique guide les indications
chirurgicales, le traitement adjuvant est décidé au vu
de la classification postopératoire dite “pTNM, pT1”
correspondant là encore à des tumeurs inférieures à
2 cm (le plus grand diamètre histologique). Néanmoins, la marge est importante entre les tumeurs
de quelques millimètres et les tumeurs de 2 cm,
toutes classées T1. Des sous-catégories ont donc
été définies : T1a (0 à 5 mm), T1b (5 à 10 mm), T1c
(entre 1 et 2 cm).
Pronostic
La taille tumorale est corrélée au pronostic, mais
l’atteinte ganglionnaire axillaire, liée à la taille
tumorale, est rencontrée dans 5 à 15 % des cas
T1a-b. Le taux de survie sans récidive à 10 ans est
de plus de 90 % pour les tumeurs de moins de 10
mm (1-3). Néanmoins, des études avec un suivi plus
long révèlent un risque continu de récidive tardive.
Ainsi, 2 études menées sur 20 ans de suivi montrent
des taux de survie sans récidive de 71 et 79 % (4, 5).
Par ailleurs, il s’agit d’un groupe pronostique hétérogène, et un certain nombre de paramètres cliniques
(âge) et anatomopathologiques (taille tumorale,
atteinte axillaire, grade, emboles vasculaires) ou
immunohistochimiques (récepteurs hormonaux,
HER2) permettent de préciser le pronostic (6). Ainsi,
dans une analyse de sous-groupes (7), la survie sans
récidive à 7 ans de patientes avec une tumeur T1a-b
N– de grade élevé et avec emboles est de 67 % contre
99 % pour les patientes avec une tumeur T1a-b N–
de faible grade et sans emboles.
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Points forts
Mots-clés
» Plus de 90 % des patientes atteintes d'une tumeur de moins de 1 cm n'auront pas récidivé à 10 ans.
Il existe cependant des rechutes tardives et il s'agit d'un groupe hétérogène avec des tumeurs de plus
mauvais pronostic, notamment en cas de surexpression de HER2 ou de tumeurs triple-négatives. Si pour
les tumeurs T1a il n'est généralement pas proposé de traitement adjuvant, la tendance est de traiter les
tumeurs T1b, notamment celles qui s'accompagnent de facteurs de mauvais pronostic.
Dans les 10 dernières années, de nouveaux paramètres pronostiques ont été mis en évidence : surexpression de c-erbB2 et non-expression à la fois des
récepteurs hormonaux et de c-erbB2 (cancers dits
“triple-négatifs”). Des études rétrospectives se sont
intéressées à la valeur pronostique de ces paramètres
pour les tumeurs de moins de 1 cm. Gonzalez-Angulo
a repris 965 patientes avec une tumeur classable
T1a-b ; 10 % des tumeurs surexprimaient c-erbB2.
Aucune de ces patientes n’avait reçu de traitement
adjuvant systémique. À 74 mois de suivi médian,
72 rechutes ont été observées, avec un taux de survie
sans rechute à 5 ans de 77,1 % pour c-erbB2 positif et
de 93,7 % pour c-erbB2 négatif (p < 0,001) [8]. Les
données de Milan confirment le moins bon pronostic
des cancers T1a-b surexprimant HER2, en particulier
pour les tumeurs RH+ (9).
En analyse multivariée, les patientes avec une
tumeur surexprimant HER2 ont un risque de rechute
multiplié par 2,68 (1,44-5,0 ; p = 0,002) et un risque
de rechute à distance multiplié par 5,3 (2,23-12,62 ;
p < 0,001) par rapport aux patientes ayant des
tumeurs HER2 négatives. Il convient de noter par
ailleurs que les tumeurs T1a sont sous-représentées
dans ces études rétrospectives.
Quelques données sont également disponibles quant
au pronostic des petites tumeurs triple-négatives
(RE–, RP–, HER2–). Dans une série suédoise de
1 029 patientes T1N0, le risque de rechute pour
les patientes T1b TN est de 8,7 %, alors qu’il est de
0 % pour les T1bRH + HER2–, ce alors qu’une partie
des patientes avec une tumeur TN avaient reçu une
chimiothérapie adjuvante (10).
Le pronostic des tumeurs infracentimétriques est donc
hétérogène et lié à l’association des facteurs pronostiques connus. Néanmoins, il est toujours considéré
comme très bon pour les tumeurs de moins de 5 mm.
Le site Adjuvant! Online permet d’appréhender de
façon rapide le risque de récidive ou de décès à
10 ans en fonction de ces différents paramètres,
les emboles vasculaires et HER2 n’étant cependant
pas pris en compte par le logiciel (qui, par ailleurs,
n’est pas validé pour les patientes âgées). On observera ainsi un taux de mortalité à 10 ans de 1 % pour
une patiente âgée de 60 ans, RE+ grade I, avec une
taille tumorale entre 0,1 et 1 cm et N–, et un taux
de mortalité à 10 ans de 33 % pour une femme de
30 ans, RH– grade III, avec une taille tumorale entre
1,1 et 2 cm, et 1 à 3 N+ (figure 2).
Traitement adjuvant
systémique
Cancers du sein infracentimétriques
Surexpression HER2
Facteurs prédictifs
Facteurs pronostiques
Chimiothérapie
Hormonothérapie
Trastuzumab
Highlights
Over 90 % of patients with
tumours less than 1 cm won’t
have suffered recurence at ten
years. There are, however, late
relapses related to a heterogeneous group with tumours for
which the prognosis was worse,
notably when there was HER2
overexpression or with triple
negative tumours. While, in
general, no adjuvant therapy is
offered in case of T1a tumours,
we tend to treat T1b tumours,
in particular those associated
with factors indicating a bad
prognosis.
Les indications ont longtemps été posées en fonction
du risque de récidive. Ainsi, en 2005, la conférence de
Saint-Paul-de-Vence proposait une chimiothérapie
adjuvante pour un risque métastatique estimé à
10 % ou plus. La notion d’efficacité présumée des
traitements a ensuite été prise en compte dans
l’arbre décisionnel. Si le groupe des tumeurs T1a-b
est hétérogène au niveau pronostique, la sensibilité aux traitements est également variable. On
dispose actuellement de 2 grands facteurs prédictifs : la présence de récepteurs aux hormones et la
surexpression ou l’amplification de HER2. Ainsi, les
tumeurs RH+ sont considérées comme hormonosensibles, alors que les tumeurs surexprimant HER2
Keywords
sont considérées comme sensibles au trastuzumab. Minimal breast cancer
Les tumeurs n’exprimant ni les récepteurs hormoHER2 overexpression
naux, ni HER2, dites “triple-négatives”, sont donc
Predictive
factors
à la fois hormonorésistantes et résistantes au trasPrognostic factors
tuzumab. Il n’y a pas de facteur validé de sensibilité
à la chimiothérapie. Cependant, certaines caracté- Chemotherapy
ristiques sont en faveur d’une chimiosensibilité : Hormonotherapy
absence d’expression des récepteurs hormonaux,
Trastuzumab
caractère triple-négatif, index de prolifération élevé.
Néanmoins, en l’absence de critère formel de chimiosensibilité, les facteurs pronostiques
ont un rôle plus important dans les
indications de chimiothérapie que dans
celles d’hormonothérapie ou de trastuzumab, où la notion de sensibilité suffit
à poser l’indication de traitement dans
la plupart des cas. Les indications de
traitement adjuvant sont donc actuellement fondées sur le risque de récidive et de décès, mais également sur la
notion de bénéfice escompté, donc sur
la sensibilité présumée aux différents
traitements, laquelle serait a priori
indépendante de la taille tumorale.
Figure 2. Le site Adjuvant! Online
Les méta-analyses de Peto concluent
permet d'évaluer le risque de récidive.
que la chimiothérapie et l’hormonothé-
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DOSSIER THÉMATIQUE
Références
bibliographiques
1. Rosen PP, Groshen S, Kinne DW,
Norton L. Factors influencing
prognosis in node-negative
breast carcinoma: analysis of 767
T1N0M0/T2N0M0 patients with
long-term follow-up. J Clin Oncol
1993;11:2090-100.
2. Colleoni M, Rotmensz N, Peruzzotti G et al. Minimal and small
size invasive breast cancer with
no axillary lymph node involvement: the need for tailored
adjuvant therapies. Ann Oncol
2004;15:1633-9.
3. Rosner D, Lane WW. Should all
patients with node-negative breast
cancer receive adjuvant therapy?
Identifying additional subsets of
low-risk patients who are highly
curable by surgery alone. Cancer
1991;68:1482-94.
4. Ichizawa N, Fukutomi T,
Iwamoto E et al. Long-term results
of T1a, T1b and T1c invasive breast
carcinomas in Japanese women:
validation of the UICC T1 subgroup
classification. Jpn J Clin Oncol
2002;32:108-9.
5. Quiet CA, Ferguson DJ, Weichselbaum RR, Hellman S. Natural
history of node-negative breast
cancer: a study of 826 patients
with long-term follow-up. J Clin
Oncol 1995; 13:1144-51.
6. Hanrahan EO, GonzalezAngulo AM, Giordano SH et al.
Overall survival and cause-specific
mortality of patients with stage
T1a,b N0M0 breast carcinoma.
J Clin Oncol 2007;25:4952-60.
7. Leitner SP, Swern AS, Weinberger D, Duncan LJ, Hutter RV.
Predictors of recurrence for patients
with small (one centimeter or less)
localized breast cancer (T1a,b
N0M0). Cancer 1995;76:2266-74.
8. Gonzalez-Angulo AM, Litton JK,
Broglio KR et al. High risk of
recurrence for patients with
breast cancer who have human
epidermal growth factor receptor
2-positive, node-negative tumors
1 cm or smaller. J Clin Oncol
2009;27:5700-6.
9. Curigliano G, Viale G, Bagnardi V
et al. Clinical relevance of HER2
overexpression/amplification in
patients with small tumor size and
node-negative breast cancer. J Clin
Oncol 2009;27:5693-9.
10. Kaplan HG, Malmgren JA,
Atwood M. T1N0 triple negative
brest cancer: risk of recurrence and
adjuvant chemotherapy. Breast J
2009;15:454-60.
11. Fisher B, Dignam J, Tan-Chiu E
et al. Prognosis and treatment of
patients with breast tumors of one
centimeter or less and negative
axillary lymph nodes. J Natl Cancer
Inst 2001;93:112-20.
Les petits cancers du sein
rapie adjuvantes augmentent la survie et la survie
sans récidive dans tous les sous-groupes (sous
réserve de RH+ pour l’hormonothérapie). Il s’agit
néanmoins d’une conclusion statistique reposant sur
la méta-analyse d’études cliniques dont les patientes
avec des tumeurs infracentimétriques étaient exclues
la plupart du temps.
Quelques données, essentiellement rétrospectives,
suggèrent néanmoins que certaines tumeurs infracentimétriques pourraient bénéficier d’un tel traitement.
En 2001, Fisher et al. ont repris les données de 5 essais
randomisés du NSABP en identifiant 234 patientes
avec une tumeur infracentimétrique RE– et 1 024 avec
une tumeur infracentimétrique RE+. Les patientes RE–
étaient randomisées en 2 bras : chirurgie, ou chirurgie +
chimiothérapie ; les patientes RE+ étaient randomisées
en 3 bras : chirurgie, chirurgie + hormonothérapie,
chirurgie + hormonothérapie + chimiothérapie. Pour
les patientes RE–, les auteurs ont mis en évidence
une survie sans rechute à 8 ans de 81 % pour le bras
chirurgie seule et de 90 % pour le bras chirurgie +
chimiothérapie (p = 0,06). Il n’a pas été observé de
différence en termes de survie globale (93 % versus
91 %). Pour les patientes RE+, les taux de survie sans
rechute ont été respectivement de 86 %, 93 % et 95 %
pour les bras chirurgie seule, chirurgie + tamoxifène et
chirurgie + tamoxifène + chimiothérapie (p = 0,01).
Les taux de survie globale étaient également supérieurs : 90 % versus 92 % versus 97 % (p = 0,01). L’âge
inférieur à 50 ans et le type histologique (CCI ou CLI)
constituaient des facteurs de risque pour cette population (11). Dans une étude randomisée spécifique de
petites tumeurs T1a-b N–, le tamoxifène adjuvant a
montré également un bénéfice en survie sans récidive, alors que la survie globale n’était pas modifiée
(12). Le tamoxifène semble donc apporter un bénéfice
aux tumeurs T1a-b RH+, alors que le bénéfice lié à la
chimiothérapie, seule pour les tumeurs RH– ou en
association au tamoxifène pour les tumeurs RH+, ne
semble pas significatif.
Le trastuzumab diminue le risque de rechute et de décès
des patientes avec un cancer surexprimant HER2. Cependant, les cancers infracentimétriques (en particulier les
T1a) ont été le plus souvent exclus des études de trastuzumab adjuvant. On ne dispose donc pas de données
formelles quant au bénéfice lié au trastuzumab pour
ces petites tumeurs. Des arguments indirects peuvent
néanmoins ressortir : l’étude Héra, qui comparait 1 et
2 ans de trastuzumab versus observation après chimiothérapie, montre un bénéfice en survie sans récidive de
même ordre pour les patientes avec une tumeur N– de
1,1 à 2 cm que pour l’ensemble de la population (13). Une
série rétrospective de l’institut Curie s’est intéressée à
96 cas de cancer de moins de 1 cm, dont 75 N– HER2+ ;
33 patientes ont reçu une chimiothérapie adjuvante
associée au trastuzumab dans 94 % des cas. À 25 mois,
aucune récidive n’a été observée dans le groupe traité
par trastuzumab, alors que 5 des 56 patientes n’ayant
pas reçu de traitement adjuvant ont récidivé (14). Malgré
leurs biais évidents, ces études concluent en faveur du
trastuzumab et de la chimiothérapie pour les tumeurs
infracentimétriques HER2+.
Des conférences de consensus, dont les plus connues
sont celles de Saint-Gallen (15), Nice-Saint-Paulde-Vence (16), ou le National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) [www.nccn.org] fournissent régulièrement des recommandations sur la prise en charge
adjuvante des cancers du sein. Les experts de NiceSaint-Paul-de-Vence préconisent la chimiothérapie si
elle permet une amélioration de la survie sans rechute
à 10 ans d’au moins 5 % en valeur absolue, et l’hormonothérapie pour un taux d’au moins 2 %. Le logiciel
Adjuvant! Online indique, en fonction des différents
facteurs pronostiques et des comorbidités, le bénéfice
attendu avec la chimiothérapie et/ou l’hormonothérapie. Ainsi, pour une femme de 50 ans avec une
tumeur de moins de 1 cm, de grade 2, sans récepteurs
hormonaux et sans atteinte ganglionnaire axillaire,
le risque de rechute à 10 ans est de 19 %, le bénéfice
absolu apporté par la chimiothérapie est de 5,7 %, ce
qui, selon les recommandations de Nice-Saint-Paul
2009, justifie une chimiothérapie adjuvante (figure
3). En revanche, les tumeurs infracentimétriques RH+
et N– après 50 ans ne requièrent pas, toujours selon
Adjuvant! Online, l’addition de la chimiothérapie à
l’hormonothérapie. Rappelons cependant qu’Adjuvant! Online ne considère ni les emboles vasculaires
ni HER2, dont la surexpression est, d’une part, un
Figure 3. Indication de chimiothérapie adjuvante en fonction des paramètres analysés par Adjuvant! Online.
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DOSSIER THÉMATIQUE
facteur de mauvais pronostic et, d’autre part, prédictive de réponse au trastuzumab dont la prescription
est fortement liée à celle de la chimiothérapie. La
notion de risque semble jouer un rôle plus important dans les recommandations de Saint-Paul-deVence que dans celles de Saint-Gallen, pour laquelle
les facteurs prédictifs sont prépondérants et/ou qui
recommande la chimiothérapie un peu moins souvent
en cas d’expression des récepteurs hormonaux.
Néanmoins, à Saint-Gallen et à Nice, les tumeurs
T1a-b N– sont traitées “à part” et n’entrent pas dans
les organigrammes décisionnels ou dans les tables
de recommandations proposées pour l’ensemble
des cancers du sein, ce qui témoigne du statut
particulier des petites tumeurs, statut lié à leur bon
pronostic global et à l’absence de données définitives
quant aux indications des traitements adjuvants.
Du fait de la seule taille tumorale, ces tumeurs
sont en effet considérées pour la plupart comme
d’excellent pronostic, ne justifiant pas le traitement
adjuvant systémique. Le NCCN, en revanche, inclut
les tumeurs infracentimétriques dans ses organigrammes décisionnels (figure 4).
En pratique, seules les tumeurs classées T1a N– font
l’objet d’un consensus. Quelles que soient leurs caractéristiques par ailleurs, il n’y a pas d’indication à un
traitement systémique adjuvant. Une nette tendance
en faveur de la chimiothérapie apparaît en revanche
pour les tumeurs T1b N– RH– HER2– (sauf histologie
particulière telles les tumeurs médullaires, apocrines
et adénoïdes kystiques) et en faveur de l’association chimiothérapie + trastuzumab pour toutes les
tumeurs T1b HER2+ avec hormonothérapie en cas de
RH+. Du fait d’un index thérapeutique faible dans ce
sous-groupe et de la cardiotoxicité des associations
anthracycline-trastuzumab, certains proposent une
chimiothérapie sans anthracycline, type docétaxel,
en monothérapie avec le trastuzumab. Les données
sont actuellement insuffisantes pour le trastuzumab
sans chimiothérapie, même s’il existe des arguments
pour l’association à l’hormonothérapie.
La situation est plus floue pour les lésions T1b N–
RH+ HER2–, à risque faible ou modéré, donc hormonosensibles et ne requérant pas de trastuzumab.
La chimiothérapie n’est le plus souvent pas recommandée. Néanmoins, elle peut être prescrite, et ce en
dehors de toute recommandation formelle, lorsqu’un
ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic sont
associés, comme des emboles vasculaires, un grade
3 ou un index de prolifération élevé (15, NCCN).
L’hormonothérapie est également très discutée. Le
bénéfice absolu est faible et les effets indésirables
ne sont pas négligeables, tant pour le tamoxifène
RH– et HER2+++
Traitement adjuvant
systémique
Histologie :
– ductale
– lobulaire
– mixte
– métaplasique
RH–
T1, pT2 ou pT3
pN0 ou pN1MI
(métastases
ganglionnaires
axillaires ≤ 2 mm)
HER2+
yTumeur ≤ 0,5 cm
you micro-invasive
you de 0,6 à 1 cm,
grade 1
pN0
Pas de thérapie adjuvante
pN1mi
Chimiothérapie envisagée
± trastuzumab (catégorie 3)
yTumeur de 0,6 à 1 cm,
grade 2 ou 3, caractéristique
défavorable
Chimiothérapie envisagée
(catégorie 1) ± trastuzumab
(catégorie 3)
yTumeur > 1 cm
Chimiothérapie adjuvante
(catégorie 1) + trastuzumab
(catégorie 1)
Envahissement ganglionnaire
(de 1 ou plusieurs métastases > 2 mm
à 1 ou plusieurs ganglions lymphatiques
axillaires ipsilatéraux)
Chimiothérapie adjuvante
+ trastuzumab (catégorie 1)
Figure 4. Recommandations du NCCN en cas de RH– et HER2.
que pour les antiaromatases. Les experts de SaintGallen préconisent une hormonothérapie pour tous
les cancers exprimant les récepteurs hormonaux,
et ce quel que soit le niveau d’expression, avec une
chimiothérapie en cas de facteur de risque associé
(grade 3, emboles). Le NCCN ne recommande pas de
traitement adjuvant systémique pour les cancers T1b
N– de grade 1 mais conseille une hormonothérapie,
voire une chimiothérapie, en cas de grade 2 ou 3
ou autre facteur de risque associé tels des emboles
vasculaires ou un haut grade nucléaire. Quant au
choix de l’hormonothérapie après la ménopause,
en l’absence de données spécifiques sur les petites
tumeurs, il n’y a pas de raison, a priori, pour ne pas
préférer les antiaromatases au tamoxifène, même
si le bénéfice lié à cette classe de molécules semble
moins important pour les cancers de bon pronostic.
Conclusion
Les tumeurs infracentimétriques, quelles que soient
leurs caractéristiques, ont longtemps été considérées comme des “minimal breast cancers” ne nécessitant pas de traitement adjuvant systémique. Si 5 %
des patientes avec une tumeur infracentimétrique
décèdent de leur cancer du sein, l’âge, le grade SBR,
les emboles vasculaires, le caractère triple-négatif
et la surexpression de HER2 restent des facteurs de
mauvais pronostic. Les tumeurs de moins de 5 mm ne
justifient pas de traitement autre que locorégional,
mais un consensus semble se dégager pour le traitement adjuvant des tumeurs T1b triple-négatives
(chimiothérapie) ou surexprimant HER2 (chimiothérapie + trastuzumab). Pour les autres lésions
(T1b RH+ HER2–), une hormonothérapie, voire une
chimiothérapie, peuvent être préconisées en cas de
facteur de mauvais pronostic asssocié.
■
Références
bibliographiques
12. Fisher B, Bryant J, Dignam JJ et
al. Tamoxifen, radiation therapy,
or both for prevention of ipsilateral breast tumor recurrence
after lumpectomy in women
with invasive breast cancers of
one centimeter or less. J Clin
Oncol 2002;20:4141-9.
13. Piccart-Gebhart MJ,
Procter M, Leyland-Jones B et
al. Trastuzumab after adjuvant
chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med
2005;353:1659-72.
14. Rodrigues MJ, Wassermann J,
Albiges-Sauvin L et al. Treatment
of node-negative infra-centimetric HER2+ invasive breast carcinomas: a joint AERIO/REMAGUS
study. J Clin Oncol 2009;27:15s
(ASCO abstract 517).
15. Goldhirsch A, Ingle JN,
Gelber RD et al. Thresholds for
therapies: highlights of the St
Gallen International Expert
Consensus on the primary therapy
of early breast cancer 2009. Ann
Oncol 2009;20:1319-29.
16. Recommandations pour la
pratique clinique : Nice-SaintPaul-de-Vence 2009. Cancers du
sein et "soins de support". Oncologie 2009;11:497-505.
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