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Tumeurs urologiques autres que prostatiques
Uralogical tumors except prostate cancer
● P. Beuzeboc*
es actualités 2004 ont été marquées par l’avènement,
dans les cancers du rein, des thérapeutiques ciblant le
récepteur du VEGF et, dans les cancers du testicule, par
le consensus européen sur la prise en charge des tumeurs germinales ainsi que par les résultats équivalents d’un cycle de carboplatine comparé à une radiothérapie conventionnelle dans les séminomes de stade I. Il faudra néanmoins s’assurer de l’absence de
rechute tardive avant que cela ne devienne un nouveau standard.
L
TUMEURS DE LA VESSIE
Biologie
● CDC91L1, un nouvel oncogène dans le cancer de la vessie.
Les données d’une étude réalisée au Johns Hopkins Hospital de
Baltimore (1) suggèrent que CDC91L1 (impliqué dans le système d’ancrage des protéines à la surface de la membrane cellulaire au moyen d’un groupe glucosyl-phosphatidyl-inositol) est
un nouvel oncogène dans le cancer de la vessie. Les auteurs ont
découvert, chez un patient atteint d’un cancer de la vessie, une
translocation germinale ponctuelle en 20q11, et ont reconnu le
gène CDC91L1 comme le seul dont l’expression était affectée
par la translocation. CDC91L1 est amplifié et surexprimé dans
environ un tiers des lignées cellulaires, ainsi que dans les cellules
primaires de cancer de la vessie et dans des cellules urothéliales
oncogéniques transformées par la protéine E7 de l’HPV.
CDC91L1 pourra-t-il servir de cible thérapeutique dans le futur ?
Statut de p53, de p21 et conservation vésicale dans les
cancers invasifs localisés. Garcia del Muro et al. (2) ont
conduit une étude dont le but était d’évaluer les niveaux
d’expression de p53, p21 et pRB comme facteurs prédictifs de
conservation vésicale et de survie chez 82 patients consécutifs
atteints d’un cancer de la vessie invasif localisé, et traités par
chimiothérapie néoadjuvante et radiothérapie dans un but
conservateur. La positivité en immunohistochimie de p53, p21
et pRB était respectivement de 47 %, 52 % et 67 %. En analyse
multivariée, la positivité de p53 et de p21 (et non de pRB),
notamment si elles sont toutes deux associées, est un paramètre
significatif de mauvais pronostic pour la survie avec conservation
vésicale. Il pourrait devenir important d’apprécier leur statut
dans les tentatives de conservation vésicale.
●
* Service d’oncologie du Pr Pierre Pouillart, Institut Curie, Paris.
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 6 - novembre-décembre 2004
P53, MIB-1 dans le cancer de la vessie N+. Dans l’expérience
de la Mayo Clinic (3), il n’a pas été retrouvé d’association entre p53,
MIB-1 et le pronostic des tumeurs N+. La chimiothérapie adjuvante
paraît aussi efficace quel que soit le statut de p 53. MIB-1 pourrait
être utile pour prédire la réponse à la chimiothérapie.
●
Dépistage
● Détection olfactive des cancers de la vessie par les chiens !
Une étude (4) a montré que des chiens peuvent être entraînés à
reconnaître les patients souffrant d’un cancer de la vessie sur la
base de l’odeur de leur urine. Six chiens ont été entraînés durant
sept mois à distinguer l’urine de 36 patients atteints d’un cancer
de la vessie de celle de 108 contrôles. Les chiens ont reconnu
correctement l’urine des patients atteints d’un cancer de la vessie
dans 22 cas sur 54, soit un taux de succès de 41 %, par rapport à
une valeur attendue de 14 % pour le simple hasard. L’analyse
multivariée suggère que la capacité du chien à reconnaître une
odeur caractéristique de cancer de la vessie est indépendante de
la présence dans l’urine d’autres composés chimiques détectables
classiquement par analyse d’urine.
Chirurgie
● Cystectomie immédiate ou différée dans les tumeurs pT1G3 ?
Les données rétrospectives de l’équipe de Studer (5) sur une série
de 92 patients confirment le concept d’approche conservatrice
possible par RTU et BCG, avec une préservation de la vessie dans
environ la moitié des cas de tumeur pT1G3. Les résultats sont
comparables pour les patients traités par cystectomie immédiate
ou cystectomie différée en termes de survie à cinq ans spécifique
(54 % versus 69 %) et globale (69 % versus 80 %).
● Qualité de la chirurgie. Influence des facteurs chirurgicaux
sur la survie des cancers de la vessie. La qualité de la
chirurgie est essentielle (6). À partir de l’essai de phase III
MVAC néoadjuvant du SWOG, une analyse multivariée (7) a
montré que les variables chirurgicales (marges négatives, curage
avec plus de dix ganglions), après ajustement à l’âge, au stade
pathologique et au statut ganglionnaire, influençaient la survie
postcystectomie, y compris après chimiothérapie néoadjuvante.
● Curage ganglionnaire extensif dans les cancers de la vessie.
Des études avaient montré une corrélation entre la survie et l’étendue
du curage ganglionnaire. Leissner et al. (8) se sont intéressés à la
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cartographie de l’envahissement ganglionnaire dans une série de
290 cystectomies avec curage extensif (moyenne de 43 ganglions
prélevés). Un envahissement ganglionnaire a été retrouvé dans
27,9 % des cas, le pourcentage décroissant de 14 % en obturateur à 2,9 % en latérocave droit au-dessus de la bifurcation aortique. Il n’a pas été identifié de ganglion sentinelle bien défini.
Chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante
● Méta-analyse de la chimiothérapie néoadjuvante dans les
cancers de la vessie urothéliaux. La méta-analyse de chimiothérapie néoadjuvante dans les stades II et III, réalisée à partir
de onze essais randomisés (2 605 patients) sur une totalité de
seize essais recensés (3 315 patients) et montrant un bénéfice
absolu en survie significatif de 6,5 % (p = 0,02) pour les
chimiothérapies à base de cisplatine, a été publiée dans le
Journal of Urology (9).
● Chimiothérapie adjuvante par paclitaxel/carboplatine
dans les cancers avancés de la vessie et du haut appareil.
Le Groupe coopérateur hellénique a rapporté l’expérience, après
cystectomie, d’une chimiothérapie adjuvante par quatre cycles
de paclitaxel (175 mg/m2) et de carboplatine (AUC 5) chez
92 patients présentant une tumeur à extension extravésicale
≥ pT3b (95 %) ou N+ (40 %) (10). La tolérance a été acceptable,
avec un taux de neutropénies grade 3/4 et de neutropénies fébriles
respectivement de 19 % et 7 %. Soixante-deux pour cent des
patients ont reçu la totalité de la dose prévue. Les résultats en
termes de survie globale, spécifique et sans récidive à cinq ans
apparaissent faibles, respectivement de 28,9 % (IC 95 : 14,8-43 %),
36,6 % (IC95 : 24,4-49,7 %) et 29 % (IC95 : 16,3-42,4 %). Mais
aucune conclusion ne peut être tirée de cette expérience, en dehors
de la faisabilité de cette association en postopératoire. Notons
que l’étude de phase III conduite par l’ECOG a dû être arrêtée
en raison d’un problème de recrutement.
Le même groupe a publié les données de cette association chez
32 patients opérés d’une tumeur avancée du haut appareil (11).
Avec un suivi médian de 40,6 mois, la survie médiane est de 52 %
(IC95 : 35 %-64,6 %), la survie sans récidive de 40,2 % (IC95 :
15,8 %-64,6 %) et le taux de récidive locale de 30 %.
Association radio-chimiothérapie
● Essai de phase I de chimio-radiothérapie concomitante
avec la gemcitabine. Vingt-trois patients atteints d’un
carcinome urothélial de la vessie ont été inclus dans un essai de
phase I (12) après résection transurétrale maximale de la
tumeur, pour recevoir une chimio-radiothérapie concomitante
délivrant 60 Gy en 30 séances, associée à deux injections
hebdomadaires de gemcitabine, par paliers successifs de 10, 20,
27, 30 et 33 mg/m2. La dose maximale tolérée de gemcitabine a
été de 27 mg/m2, avec une toxicité limitante systémique se
manifestant par une élévation des enzymes hépatiques, des
malaises et des œdèmes.
Formes métastatiques
● Le MVAC est plus efficace que l’association docétaxel/
cisplatine. Une étude de phase III du Groupe coopérateur grec
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(13) a comparé en première ligne, chez 220 patients atteints de
tumeurs urothéliales inopérables ou métastatiques, une
association docétaxel/ cisplatine au MVAC avec G-CSF. Le
MVAC s’est avéré significativement supérieur, avec un taux de
réponse de 54,2 % versus 37,4 % (p = 0,17), un délai sans
progression de 9,4 mois versus 6,1 mois (p = 0,003), et surtout
une survie de 14,2 mois versus 9,3 mois (p = 0,026).
Tumeurs rares
● Intérêt de la chimiothérapie première dans les carcinomes
à petites cellules de la vessie. Les données rétrospectives du
MD Anderson Cancer Center (14), évaluées sur 88 cas traités
entre 1985 et 2002, ont montré l’intérêt d’une chimiothérapie
préopératoire. Pour les patients traités par cystectomie, la médiane
de survie spécifique était de 23 mois, avec 36 % de survie sans
récidive à cinq ans. Pour les patients traités par chimiothérapie
première, la médiane de survie n’était pas atteinte, avec une survie
spécifique à cinq ans de 78 % ! Il faut relever que, pour les
sept patients traités par une chimiothérapie postcystectomie, la
survie n’était pas meilleure qu’avec la cystectomie seule.
TUMEURS DU TESTICULE
Biologie
● Tumorigenèse. Les tumeurs germinales du testicule dérivent
d’un précurseur commun, le carcinome in situ (CIS). L’analyse du
profil d’expression du carcinome testiculaire in situ par microarrays a permis de mettre en évidence l’expression forte de plus
de 200 gènes (en particulier NANOG, POU5F1), vérifiée par
RT-PCR semi-quantitative et hybridation in situ (15). L’étroite
similarité avec celui de cellules souches embryonnaires (50 %)
explique la pluripotentialité du CIS et rend compte d’une
origine prénatale très probable des tumeurs germinales,
suggérant l’importance de facteurs étiologiques agissant in utero.
Rôle de c-kit. Jusqu’à présent, la seule façon de prédire un
risque de cancer controlatéral (2-5 % des patients) était la
biopsie chirurgicale du testicule opposé. Dans l’étude
rétrospective d’une série de 224 tumeurs unilatérales et de
61 tumeurs bilatérales (16), il a été retrouvé qu’une mutation
somatique activatrice de c-kit (sur le codon 816) était
significativement associée au caractère bilatéral (93 % versus
1,3 % ; p < 0,0001). Cette mutation est impliquée dans le
développement de la néoplasie intratubulaire.
●
Un rationnel biologique en faveur de l’ablation de la
tumeur primitive dans les cancers du testicule. Une étude
rétrospective (17) a porté sur des tumeurs germinales,
séminomateuses ou non, ainsi que sur des lymphomes,
comparés à du tissu testiculaire normal. On retrouve, dans les
néovaisseaux tumoraux, une surexpression des pompes
responsables de l’efflux des cytotoxiques comme la P-gp, mais
aussi BRCP et MRP 1 et 2. Cela peut contribuer à des
résistances au niveau de la tumeur primitive, dont l’ablation est
justifiée, même en cas d’excellente réponse des métastases à la
chimiothérapie.
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Épidémiologie
● Risque familial et cancers du testicule : part de l’hérédité
et des facteurs environnementaux ? À partir du registre
national suédois (17) ont pu être colligés, entre 1961 et 2000,
4 082 patients avec tumeur testiculaire, parmi lesquels 68
avaient un parent au premier degré également atteint (1,67 %).
Le risque est multiplié par quatre en cas d’antécédent chez le
père et par neuf en cas d’atteinte chez un frère (le ratio dépend
de la différence d’âge entre les deux cas et atteint 10,81 en cas
de différence inférieure à cinq ans entre deux frères). On
retrouve également une association avec diverses tumeurs chez
les parents (côlon, pancréas, bronches, sein, lymphomes) et
dans la fratrie (mélanome). Il n’est pas possible de préciser si
l’augmentation du risque familial est liée à une prédisposition
génétique ou à une exposition à des facteurs environnementaux.
● Cancers du testicule bilatéraux : expérience de l’IGR.
C. Théodore (19) a rapporté les données de l’IGR sur 22 ans.
Quarante-cinq patients ont présenté une tumeur testiculaire
bilatérale (31 métachrones, 14 synchrones), survenant dans
61 % des cas plus de cinq ans après le diagnostic initial, pour
une incidence globale de 1,9 % (3,2 % pour les séminomes,
1,4 % pour les tumeurs germinales non séminomateuses
[TGNS]). Les principaux éléments associés étaient l’âge
inférieur à 30 ans, la stérilité et la suspicion de facteurs
génétiques. Le pronostic reste excellent. Ces données vont
contre la pratique d’une biopsie controlatérale systématique et
posent le problème, dans les tumeurs synchrones, de la
possibilité dans certains cas de discuter d’un éventuel
traitement conservateur.
Consensus thérapeutique
● Le consensus européen pour les tumeurs germinales.
Saluons la naissance d’un nouveau groupe, l’EGCCCG
(European Germ Cell Cancer Consensus Group), et son article
de consensus aux 244 références sur la prise en charge des
tumeurs germinales (20), fruit d’un imposant travail de
synthèse. Cette nouvelle “bible” fait le point sur le diagnostic,
l’histologie, la classification pronostique, les standards et
options thérapeutiques à tous les stades de la maladie, la place
du PET scan, la surveillance, etc. Indispensable pour la
pratique et les cours…
Séminome
● Résultats préliminaires de l’essai EORTC 30982. Un
cycle de carboplatine fait aussi bien que la radiothérapie
dans les séminomes de stade I. Oliver (21) a présenté à
l’ASCO les résultats d’un important essai d’équivalence
MRC/EORTC ayant inclus 1 447 patients opérés d’un
séminome de stade I pour recevoir un traitement adjuvant
comportant soit une cure unique de carboplatine AUC = 7
(n = 573), soit une radiothérapie délivrant 20 ou 30 Gy
(n = 904). Les deux groupes étaient bien équilibrés. Avec une
médiane de suivi de quatre ans, il n’existe, en intention de
traiter, aucune différence en termes de survie sans rechute.
Néanmoins, même si le cycle unique de carboplatine apparaît
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comme une alternative, il faudra s’assurer de l’absence de
rechute tardive avant d’en faire un standard.
● Étude multicentique SEMPET : le PET scan est le meilleur
examen pour évaluer la viabilité de la tumeur résiduelle
dans les séminomes après chimiothérapie. Cette étude
prospective (22) a porté sur 51 patients atteints de séminomes
purs métastatiques, chez qui 56 PET scans ont été analysés. La
spécificité, la sensibilité, les valeurs prédictives positive et
négative pour évaluer la viabilité tumorale de masses
résiduelles après chimiothérapie ont été respectivement de
100 %, 80 %, 100 % et 96 %.
Séminome métastatique, monothérapie par carboplatine
ou polychimiothérapie. Bokemeyer et al. (23) ont étudié le
rôle du carboplatine en monothérapie dans les séminomes
métastatiques en “poolant” les résultats de deux essais
randomisés représentant une population de 361 patients (184
traités par une combinaison à base de cisplatine, 177 par
carboplatine seul). Les patients traités par carboplatine ont une
diminution de la survie sans progression à cinq ans (72 %
versus 92 % ; p < 0,0001) et de la survie globale (89 % versus
94 % ; p = 0,009).
●
Tumeurs germinales non seminomateuses (TGNS)
● Prédiction de la nécrose tumorale dans les TGNS. Le
German Testicular Cancer Study Group (24, 25) a essayé de
développer un modèle mathématique prédictif de la nécrose
tumorale des masses rétropéritonéales résiduelles après
chimiothérapie dans une étude portant sur 232 patients
(39 séminomes, 193 TGNS). Parmi les patients porteurs d’un
séminome, un seul présentait un séminome actif. Pour les
TGNS, les résultats révélaient un tiers de nécroses, un tiers de
tératomes et un tiers de cancers viables résiduels. L’analyse
multiparamétrique après exclusion des séminomes a retrouvé
trois facteurs indépendants : le taux d’AFP inférieur à 20 ng/ml
avant chimiothérapie, ainsi que le volume tumoral avant et
après chimiothérapie. Mais ce modèle n’a pas d’intérêt clinique
pratique, les lésions résiduelles devant être enlevées dans la
mesure du possible.
Intérêt pronostique, dans les formes à mauvais pronostic,
de la prédiction de la normalisation des marqueurs à partir
de leur décroissance après un cycle. Dans une étude francoaméricaine (avec le MD Anderson), Fizazi et al. (26), à partir
de données rétrospectives sur la décroissance de l’AFP et des
HCG à J21 (après le premier cycle de chimiothérapie) chez
653 patients inclus dans des essais thérapeutiques (139 classés
“à mauvais pronostic”), ont pu montrer qu’un TTN favorable
(prédiction d’une normalisation des HCG après deux cycles et
des AFP après trois cycles selon une formule logarithmique)
était un facteur prédictif fort, indépendant en analyse
multiparamétrique pour la survie globale à quatre ans des
formes à mauvais pronostic de la classification internationale
(83 % versus 58 % ; p = 0,002).
Cet article a donné lieu à un éditorial de Toner (27), qui, en
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dehors de critiques méthodologiques à partir de données rétrospectives, reste plus attaché à un suivi des marqueurs sur
deux mois. Seules des données prospectives permettront de valider l’intérêt de ce TTN. Un essai est actuellement activé par le
GETUG dans les formes à mauvais pronostic avec, après un premier cycle de BEP, poursuite de la même chimiothérapie en cas
de TTN favorable, ou passage à une chimiothérapie intensive
dans le cas contraire.
Rechutes : rôle de la chimiothérapie intensive ? Les
chances de curabilité des patients en rechute ou en
progression après une chimiothérapie à base de platine sont
réduites, avec seulement 15 à 30 % de “longs survivants”
avec une chimiothérapie à doses conventionnelles. Le groupe
allemand (28) a fait le point sur son expérience en utilisant
une chimiothérapie de sauvetage à fortes doses (HD),
montrant, dans une étude comparative non contrôlée, une
amélioration en termes de récidive et de survie globale. La
chimiothérapie HD doit être administrée en cas de première
rechute avec des facteurs pronostiques défavorables, ou en
cas de seconde rechute (voire plus). Dans tous les cas doit y
être associée, dans la mesure du possible, la résection
chirurgicale complète des masses résiduelles.
●
Intérêt de l’oxaliplatine ? Dans une étude de phase II (29),
l’association de gemcitabine (1 000 mg/m 2 à J1 et J8) et
d’oxaliplatine (130 mg/m2 à J1) chez 35 patients présentant une
tumeur germinale gonadique (30), rétropéritonéale (4) ou
médiastinale (1), lourdement prétraitée (63 % des patients
évalués comme étant réfractaires au cisplatine) a permis
d’obtenir 3 RC, une RP avec marqueurs négatifs et 11 RP avec
marqueurs positifs, soit un taux de RO de 46 %. Quatre
patients sont non évolutifs à 16+, 12+, 4+ et 2+ mois.
L’intérêt de l’oxaliplatine a été discuté par Fizazi et al. à partir de
l’expérience des centres français (30). L’oxaliplatine est actuellement intégré dans une étude internationale de phase III chez
des patients à mauvais pronostic ayant une décroissance défavorable
des marqueurs après un cycle de BEP, randomisés entre poursuite du BEP ou chimiothérapie dose dense avec oxaliplatine.
●
● Rechutes tardives. Les rechutes tardives après deux ans,
suite à une première ligne de chimiothérapie avec résection
complète des masses résiduelles, sont rares (1-5 %). Le risque
est classiquement corrélé à la masse tumorale initiale et à la
présence de tératome dans la tumeur primitive. La deuxième
ligne de chimiothérapie n’est pas bien standardisée. L’équipe
de Kuczyk (31) a rapporté son expérience monocentrique sur
14 cas, sans retrouver de corrélation avec le stade clinique
initial et la présence d’une composante tératomateuse dans la
tumeur initiale.
Séquelles
● Leucémies secondaires après chimiothérapie intensive.
L’équipe d’Indianapolis (32) a rapporté trois cas de leucémie
myéloïde sur une série de 113 cas traités par de fortes doses d’étoposide et de carboplatine, avec un délai moyen de 16 mois (11 à
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21 mois) après allogreffe. Ce taux de 2,6 % n’est pas différent
de celui attendu chez des patients traités par chimiothérapie
standard de rattrapage.
● Impact du cancer du testicule et de ses traitements sur
l’intégrité de l’ADN du sperme. Dans une étude longitudinale
suédoise de l’index de fragmentation (DFI) de l’ADN du
sperme (33) réalisée chez 74 patients, le DFI (exprimé en
pourcentage/total) après orchidectomie était identique à celui
des témoins, alors que la radiothérapie en entraînait une
augmentation transitoire jusqu’à deux ans (18 % versus 13 % ;
p = 0,03) et que la chimiothérapie, à l’inverse, le diminuait
(7,3 % versus 11 % ; p = 0,028).
● Fertilité après traitement. Les données toulousaines
recueillies dans une série de 446 patients (34) ont montré que
67,1 % des patients désireux d’une paternité se révélaient
fertiles (contre 91,2 % avant le traitement). Les taux de
conception observés en cas de radiothérapie ont été inférieurs à
ceux notés en cas de chimiothérapie.
CANCER DU REIN
Petites tumeurs localisées
● Histoire naturelle des petites tumeurs rénales de
diagnostic fortuit ? La plupart des tumeurs rénales sont
découvertes de manière fortuite. Une équipe de Toronto (35) a
conduit une étude prospective de l’histoire naturelle d’une
série de 32 masses rénales inférieures à 4 cm, compatibles avec
un diagnostic de cancer du rein et retrouvées chez 29 patients
présentant un refus ou une contre-indication à la chirurgie.
Avec un suivi médian de 27,9 mois, approximativement un
tiers des lésions ont augmenté de volume. La croissance a été
nulle ou lente dans la majorité des cas, laissant la possibilité
d’une période de surveillance initiale chez des patients
sélectionnés, âgés ou fragiles, avec comorbidités importantes
notamment.
● Radiofréquence des tumeurs primitives. Hwang et al. (36)
ont publié les résultats précoces, avec une médiane de suivi de
un an, d’une série de 17 patients présentant 24 tumeurs
héréditaires de moins de 3 cm traitées par radiofréquence
percutanée ou laparoscopique. À un an, le diamètre tumoral
moyen avait diminué de 2,26 à 1,62 cm sur les scanners
successifs (p = 0,0013), et 23 tumeurs ne prenaient plus le
contraste. Il sera nécessaire d’attendre les résultats à distance
pour valider d’éventuelles approches conservatrices par ce type
de technique.
Néphrectomie partielle par laparoscopie. La néphrectomie
partielle par voie laparoscopique est une alternative pour les
tumeurs de moins de 4 cm. L’évaluation à long terme de
l’expérience de l’équipe du Johns Hopkins Hospital à
Baltimore (37) sur 48 patients a montré, avec un recul moyen
de trois ans, le maintien d’un très bon résultat (absence de
récidive : 95,8 %).
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● Intérêt du PET scan pour la détection du cancer du rein ?
Dans une série de 66 patients (38) présentant un carcinome rénal
à cellules claires, la sensibilité du PET scan pour la détection de
la tumeur primitive s’est révélée limitée, n’étant que de 60 %,
pour une spécificité de 100 % (versus respectivement 92 % et
100 % pour le scanner). Pour le diagnostic de métastases, la sensibilité est meilleure, de l’ordre de 75 %. Le seul intérêt du PET
scan est sa bonne spécificité qui le rend utile uniquement en cas
d’hyperfixation.
Traitement adjuvant
● Vaccin à base de cellules tumorales rénales autologues.
Une étude multicentrique allemande de phase III (39) a
montré que, après néphrectomie radicale, un traitement
adjuvant par un vaccin à base de cellules cancéreuses rénales
autologues semblait bénéfique, et pouvait être envisagé chez
les malades présentant un carcinome localisé de plus de
2,5 cm de diamètre. Cinq cent-cinquante huit patients
atteints de tumeurs de stade pT2-3b pN0-3 M0 ont été
randomisés avant la chirurgie entre vaccin et absence
de traitement adjuvant. À cinq ans et à 70 mois, les risques
de progression de la tumeur (hazard-ratio) étaient
respectivement de 1,58 et 1,59 en faveur du groupe vacciné ;
les taux de survie sans progression étaient respectivement de
77,4 % et 72 % dans le groupe vacciné, contre 67,8 % et
59,3 % dans le groupe contrôle. La vaccination a été bien
tolérée.
PRONOSTIC DES FORMES LOCALISÉES
Algorithmes prédictifs de rechute après néphrectomie
Frank et al. (40) ont construit des algorithmes de surveillance
personnalisés à partir de l’expérience de la Mayo Clinic reposant sur l’analyse de 1 864 patients néphrectomisés entre 1970
et 2000. Les sites de rechute, par ordre décroissant de fréquence, sont le thorax (16 %), l’abdomen (10 %), l’os (7 %) et
le cerveau (4 %). Les principaux facteurs indépendants de
rechute sont le stade TNM selon la classification de 2003, la
taille, le grade et la nécrose, auxquels il faut ajouter les marges
positives pour les rechutes abdominales.
Différence de valeur pronostique entre thrombose de la
veine rénale et thrombose de la veine cave inférieure ? La
signification pronostique du niveau d’atteinte veineuse est
controversée. Les données de 226 patients traités entre 1989
et 2001 par néphrectomie et thrombectomie tumorale (41),
117 avec atteinte de la veine rénale et 109 avec atteinte de la
veine cave inférieure, ont été revues et comparées à celles de
654 patients avec néphrectomie sans thrombus veineux.
Chez les patients N0M0, le risque de récidive était
significativement augmenté en cas de thrombus (p = 0,005),
mais la différence n’était pas significative en analyse
multivariée incluant le stade T, le grade de Führman et le PS
(ECOG). La survie spécifique était similaire chez les
patients avec thrombus tumoral de la veine rénale ou de la
veine cave inférieure sous-diaphragmatique (T3b, p = 0,53).
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En revanche, en analyse multivariée, les patients avec
thrombus au-dessus du diaphragme (T3c) ont un pronostic
plus défavorable (p = 0,020).
En conclusion, pour les patients pT3b, le stade et le grade sont
de meilleurs indicateurs pronostiques de l’atteinte veineuse.
Pronostic des formes métastatiques
● Facteurs pronostiques chez les patients traités pour un
cancer du rein métastatique. La survie médiane d’une série
rapportée par Motzer et al. (42) de 251 patients métastatiques
inclus dans 29 essais cliniques consécutifs est de 10,2 mois.
Elle augmente pour les patients pris en charge après 1990,
atteignant 12,7 mois. L’analyse des facteurs pronostiques
portant sur cette dernière population montre que sont associés à
un pronostic péjoratif un indice de Karnofsky bas, une anémie
ou une hypercalcémie. Si aucun de ces facteurs n’est présent,
la survie est de 22 mois, alors qu’elle n’est plus que de
5,4 mois si deux ou trois d’entre eux sont présents.
Algorithmes de prédiction de la survie des cancers
métastatiques traités par néphrectomie et immunothérapie.
Leibovich et al. (43) ont développé un algorithme capable
de stratifier la survie des cancers du rein métastatiques après
néphrectomie et traitement par IL-2. En analyse multivariée d’une
série de 173 patients, le statut ganglionnaire, la présence de signes
généraux, le site des métastases, le type sarcomatoïde et la valeur
de la TSH sont corrélés à la survie, permettant de créer un système de score pour stratifier les patients en trois groupes. Les
taux de survie à un, trois et cinq ans sont respectivement de 92 %,
61 % et 41 % pour le groupe à bas risque, de 66 %, 31 % et 19 %
pour le groupe intermédiaire et de 1 % à un an et 0 % à trois ans
pour le groupe à risque élevé.
Il est important d’avoir ces données à l’esprit pour interpréter les
résultats des essais cliniques.
●
Immunothérapie des formes métastatiques
● Supériorité des associations IL-2/IFN sur un schéma
IFN/ vinblastine. Cet essai prospectif randomisé (44) ayant
inclus 341 patients comparait deux bras d’une association IFNα
sous-cutané + IL-2 sous-cutanée + fluoro-uracile i.v., à laquelle
s’ajoutait un rétinoïde oral dans un des deux bras, à une
association IFN sous-cutané + vinblastine. La tolérance globale
de ces associations est satisfaisante. Les taux de réponse sont,
pour chaque bras, de 31 %, 26 % et 20 %. Surtout, les deux
bras associant IL-2 et IFN ont des survies de médianes de 25
et 27 mois, significativement supérieures à celle de 16 mois
observée dans le bras IFN/vinblastine.
● Valeur pronostique de l’interleukine 6, de l’interleukine 10
et du VEGF. Le Groupe français d’immunothérapie (45), à
partir de prélèvements réalisés avant traitement chez
138 patients traités dans l’étude randomisée comparant IL-2
i.v., IFNα s.c. et une combinaison d’IL-2 et d’IFNα, a montré
que l’IL-6 sérique était détectable dans 70 % des cas, et que
l’IL-10 et le VEGF étaient élevés dans 8 % et 71 % des cas.
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Aucun de ces facteurs circulants n’est corrélé à la réponse au
traitement. L’IL-10 n’est pas corrélée à la survie sans
progression et à la survie globale. En dépit d’une corrélation
significative avec la survie, le VEGF n’apparaît pas comme un
facteur pronostique indépendant en analyse multifactorielle, à
l’inverse de l’IL-6, facteur pronostique indépendant pour la
survie sans récidive et la survie globale.
● Interleukine 2 et interféron alpha sous-cutané. Tourani et
al. (46) ont rapporté les résultats finaux de l’étude de phase II
SCAPP III ayant inclus 122 patients traités par une association
sous-cutanée d’IL-2 et d’IFNα. À la fin de la période
d’induction de 12 semaines, le taux de réponse objective était
de 21 %. Vingt-sept pour cent des patients ont développé une
toxicité sévère nécessitant une réduction des doses, un retard
ou un arrêt du traitement. Les taux de survie à un, deux et
quatre ans étaient respectivement de 63 %, 38 % et 17 %. La
survie à trois ans était de 20 % pour les patients avec
deux facteurs de mauvais pronostic et de 37 % en l’absence
d’un tel facteur, ou avec un seul (p = 0,016).
Réintroduction de l’immunothérapie dans les cancers du
rein. Ravaud et al. (47) ont rapporté une expérience de
réintroduction de l’immunothérapie chez 35 patients prétraités
qui ont reçu un schéma associant IL-2 9 MU cinq jours par
semaine, une semaine sur deux, IFN 6 MU cinq jours par
semaine avec l’IL-2 et 5-FU 750 mg/m2 J1-J5 toutes les quatre
semaines. Le taux de réponse est de 5,7 % (stabilité 40 %), et
la survie de 14 mois. Les facteurs prédictifs étaient la réponse à
la première ligne, le PS et le délai jusqu’à la première rechute.
●
Traitements cibles
● CCI-779 : un agent actif dans le cancer du rein ? Cet
essai de phase II randomisé (48) a testé plusieurs dosages
du CCI-779 dans le cancer du rein métastatique en rechute.
Le CCI-779 est un inhibiteur de la kinase mTOR dont la
tolérance globale est relativement satisfaisante, avec les effet
secondaires de grade 3-4 suivants : hyperglycémie,
hypophosphatémie, anémie, hypertriglycéridémie. La toxicité
et l’efficacité ne semblent pas être dose-dépendantes. Le taux
de réponses objectives est de 7 %, avec un cas de réponse
complète, et des réponses mineures sont observées dans 26 %
des cas. La survie médiane est de 15 mois.
Thérapie ciblant l’EGF-R (Epidermal Growth Factor
Receptor). De multiples études (49) ont montré l’existence
très fréquente d’une surexpression de l’EGF-R. Rowinsky et
al. (50) ont rapporté les résultats d’une étude de phase II ayant
inclus 88 patients avec l’anticorps monoclonal ABX-EGF.
L’incidence de rashs sévères s’est avérée un peu plus importante qu’avec les autres inhibiteurs de l’EGF-R (90 % des
patients pour des doses ≥ 1,5 mg/kg). L’activité thérapeutique
a été limitée en termes de réponse objective (6,6 %) et de survie sans progression (100 jours). Ces résultats sont cohérents
avec les essais concernant le cetuximab ou d’autres inhibiteurs
de l’EGF-R.
●
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● Bortézomib. Les auteurs (51) ont rapporté avec le
bortézomib (Velcade®), un inhibiteur du protéasome, 4 RO
sur 37 patients évaluables (11 % ; IC 95 : 3-25 %), avec
respectivement, chez ces patients, des durées de réponse de 8,
8+, 15+ et 20+ mois. Ces résultats suggèrent que le bortézomib
peut avoir un effet antitumoral chez certains patients, mais le
faible pourcentage de répondeurs ne justifie pas son utilisation
en routine. Il est nécessaire de faire des efforts pour
caractériser le profil biologique associé à une réponse clinique.
● Antiangiogéniques. VEGF et son récepteur représentent une
cible privilégiée pour des traitements spécifiques dans les
cancers du rein. Chez les mutants VHL, il existe une
stabilisation d’HIF-1, véritable “chef d’orchestre” de gènes
activés par l’hypoxie. Il se fixe notamment sur la région
régulée par l’hypoxie des gènes VEGF et PDGF représentant la
base du traitement ciblé de molécules comme le SU 11248 et le
BAY 43-9006 qui ont pour substrat les tyrosines kinases des
récepteurs de VEGF et PDGF.
Trois études rapportées à l’ASCO 2004 ont démontré l’efficacité
d’une inhibition ciblée du VEGF ou :
– Motzer et al. (52) ont présenté les résultats d’une étude multicentrique de phase II ayant inclus 63 patients traités après échec
d’une première ligne d’immunothérapie par du SU 11248 oral à
la dose de 50 mg par jour selon un schéma de quatre semaines
de traitement suivi par deux semaines d’arrêt. Le SU 11248 est
un inhibiteur de tyrosine kinase présentant une activité à la fois
sur les récepteurs de VEGF, PDGF, KIT et FLT3. Ce traitement
s’est montré actif, avec un taux de réponse partielle de 33 % (plus
37 % de stabilisation supérieure à trois mois), et bien toléré en
dehors de l’asthénie. Il faut également insister sur un temps
médian jusqu’à progression de 8,3 mois, particulièrement élevé
en comparaison des contrôles historiques du MSKCC publiés
récemment (J Clin Oncol 2004;22:454). Pour confirmer son intérêt thérapeutique, une étude de phase III doit comparer en première ligne métastatique le SU 11248 à l’interféron ;
– la deuxième (53) concernait le BAY 43-9006 (sorafenib), un
nouvel inhibiteur de RAF kinase et de VEGF-R2. Sur les
63 patients évaluables présentant un cancer du rein métastatique,
le taux de RP a été de 39 % ;
– la troisième (54) évaluait, dans un essai de phase II, l’association de bevacizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines) et
d’erlotinib (Tarceva®, 150 mg/j) dans des cancers exclusivement
à cellules claires, en première ou en deuxième ligne métastatique.
Soixante-deux patients (68 % traités en première ligne) ont été
inclus. Le taux de réponse objective a été de 21 % (avec plus de
45 % de stabilité ou de réponse mineure). Avec une médiane de
suivi de onze mois, les survies sans progression à six mois et un
an étaient respectivement de 67 % et de 50 %. La tolérance a été
globalement bonne. Les effets indésirables ont été essentiellement de grade 1/2 : effets indésirables cutanés (rash 89 %) ou
digestifs (diarrhées 71 %, nausées/vomissements 32 %) et hypertension (27 %). Il faut relever seulement 5 % d’hémorragies de
grade 3/4.
Par ailleurs, une étude randomisée (55) portant sur 353 patients
a montré que l’addition de thalidomide (escalade de dose de
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200 mg/j à 1 000 mg/j maximum) à de l’interféron à faible dose
(1 MU x 2 par jour) augmente de façon modeste la survie sans
progression (3,8 mois versus 2,8 mois ; p = 0,04), mais pas la
survie globale (10,8 mois versus 12,2 mois ; p = 0,93). Elle diminue, en revanche, la qualité de vie.
Formes particulières
● Le cancer du rein à cellules chromophobes (CRCC). La
série de 61 cas publiée par Peyromaure et al. (56) permet de
faire le point sur cette tumeur, qui représente environ 4 % des
cancers du rein. La découverte est essentiellement fortuite
(68,8 % des cas), et sans syndrome paranéoplasique (fièvre,
anémie, polycythémie, etc.). L’âge moyen est de 58 ans, la
taille tumorale de 6,9 cm. L’imagerie montre une tumeur
solide homogène, parfois kystique et calcifiée. Toutes les
tumeurs sont N0M0 ; le grade nucléaire est bas (1 ou 2) dans
88,5 % des cas. La coloration au fer colloïdal est toujours positive. Le pronostic est excellent, sans aucun décès spécifique
ni rechute, avec un suivi médian de 49,5 mois.
● Tumeurs sarcomatoïdes. La composante sarcomatoïde est
définie par la présence de cellules fusiformes. Sur une série
de plus de 2 800 tumeurs (57), 5 % présentent une telle
composante, qui semble préférentiellement associée aux
formes à cellules claires plutôt que papillaires. La
composante sarcomatoïde est significativement associée à un
très mauvais pronostic (médiane de survie de huit mois).
Cette gravité fait que ces formes justifient des études
spécifiques.
Nanus et al. (58), dans une étude de phase II réalisée sur
18 patients présentant une tumeur sarcomatoïde ou rapidement
évolutive et recevant une combinaison de doxorubicine
(50 mg/m2) et de gemcitabine (1 500 à 2 000 mg/m2) toutes les
deux ou trois semaines avec un support de G-CSF, ont rapporté
7 RO (2 RC, 5 RP), avec une durée de réponse de cinq mois.
CANCER DU PÉNIS
Suivi à long terme des cancers du pénis traités chirurgicalement
D’Ancona et al. (59) ont rapporté les résultats d’une série de
26 patients atteints de cancer du pénis épidermoïde, tous traités par pénectomie et curage inguinal bilatéral modifié, un
examen extemporané conduisant à un curage complet en cas
d’envahissement ganglionnaire. Les taux de complications ont
été respectivement de 39 % et 87 % pour les curages modifiés
et complets. Deux patients sur 18 N- ont rechuté en locorégional dans les deux ans suivant la chirurgie.
Complications du curage inguinal dans les cancers péniens
Une autre série (60) a évalué les complications du curage
inguinal, chez 41 patients traités sur 10 ans, d’un cancer épidermoïde du pénis. Vingt-deux patients ont subi un curage
inguinal bilatéral. Les principales complications observées
ont été le lymphocèle (12 %) le lymphœdème (10 %), les
infections (7 %) et, plus tardivement, la nécrose (2 %).
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Comme dans l’étude précédente, l’idée semble se dégager que
le curage inguinal pratiqué dans le même temps opératoire
que la chirurgie pénienne représente une option chirurgicale
raisonnable.
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