Quelle place pour un traitement adjuvant après

En dépit de la satisfaction que peut ressentir le chirurgien
urologue après l’exérèse d’apparence complète d’un CCR, les
statistiques montrent que la chirurgie ne guérie que 60% des
patients. Le cancer du rein est en effet le plus létal des cancers
urologiques. Lors du diagnostic 70% des cancers sont localisés
ou localement avancé, et 30% déjà métastatiques [1]. 40% des
patients vont décéder de leur cancer du rein, contre 20% des
patients atteints de cancer de prostate ou de vessie [2]. La
survie à 5 ans des patients N+ n’excède pas 20% [3]. Le taux
de réponse des M+ à l’immunothérapie n’est que de 15% à 25%
[3].
Cependant la chirurgie reste le traitement de première intention
dans plus de 95% des cas. Plus le volume tumoral est important
plus le taux de récidive métastatique est élevé et plus la médiane
de survie diminue [4] (Figure 1). La réduction du volume
tumoral constitue une part essentielle de la prise en charge
thérapeutique. Mais une stratégie de thérapeutique adjuvante
devait être développée.
La première étape de cette stratégie a consisté à identifier les
patients à haut risque. Les scores UISS [5] et SSIGN [6] ont
été développés et validés dans cet objectif.
LA SECONDE ÉTAPE A ÉTÉ DE TESTER
DIFFÉRENTES THÉRAPEUTIQUES.
-L’embolisation tumorale néo-adjuvante a été utilisée dans
le but d’induire une nécrose ischémique. La nécrose ainsi
créée aurait permis la libération massive d’antigènes
tumoraux susceptibles d’induire une réaction immunitaire
contre la tumeur.Zielinski et al ont rapporté une efficacité
de ce type de traitement sur la survie à 5 ans et 10 ans chez
474 patients [7]. Cependant aucun résultat d’essai randomisé
n’a confirmé ces résultats.
-Le bénéfice d’une radiothérapie adjuvante a été rapporté par
Riches et al. chez 1746 patients [8]. Cependant il ne s’agissait
pas d’une étude randomisée. Kjaer et al ont rapporté la
seule étude randomisée sur ce sujet [9]. 72 patients ont été
inclus. L’absence de bénéfice et l’importante toxicité décrite
par ces auteurs ont conduit à l’abandon de ce traitement
adjuvant.
-L’hormonothérapie adjuvante a été proposée en raison d’un
possible blocage des récepteurs au glucocorticoïde par
l’acétate de médroxyprogestérone (MDA). L’expérience
rapportée par Pizzocaro et al sur 136 patients n’a pas mis
en évidence d’efficacité significative [10].
-L’immunothérapie avait pour rationnel le renforcement des
fonctions immunitaires anti-tumorales cellulaires par une
stimulation par cytokines après chirurgie de réduction
maximale de la masse tumorale [11]. Trois essais adjuvants
utilisant l’interferon alpha ont été mené et n’ont pas montré
d’efficacité significative en terme de survie et de récidive
[12, 13, 14]. L’étude de phase III utilisant des bolus de 600
000 UI/kg rapporté par Clark et al. [15] et l’étude
GCRCCCG portant sur 203 patients et associant interféron
alpha, interleukine 2 (IL-2) et 5 fluoro-uracile (5-FU) [16]
n’ont également pas montré d’efficacité. Les études
multicentriques, randomisées Percy Quattro ont
respectivement montré que l’efficacité de l’immunothérapie
est limitée au groupe des patients de bon pronostic et que
l’administration intra-veineuse est plus toxique sans être plus
efficace [22]. Au terme de ces études les indications de
l’immunothérapie ont été restreintes aux patients du groupe
de bon pronostique.
-La vaccination anti-tumorale est une thérapeutique basée
sur la présence d’antigènes immuns à la surface des cellules
tumorales capables d’engendrer contre eux une réponse
immunitaire cellulaire cytotoxique. L’étude de Jocham D
et al. a montré de bons résultats (survie sans progression
Progrès en Urologie (2007), 17 148-149
Quelle place pour un traitement adjuvant
après néphrectomie ?
Thierry LEBRET
148
y
17 mois40%T3
38 mois7%T1
MédianeRécidive
17 mois40%T3
38 mois7%T1
MédianeRécidive
Figure 1 : Taux de récidive et médiane de survie observée en fonction
du stade selon Levy et al. [4].

de77,4% versus 67,8%, p = 0,02). Cependant les 32% de
perdu de vue rapporté dans cette étude font mettre en cause
la validité de ces résultats [17].
-Les Heat Shock Proteins sont des protéines ubiquitaires
impliquées à la fois dans la réponse immunitaire (en jouant
un rôle dans l’expression membranaire d’antigènes intra-
cellulaires) et l’inhibition de l’apoptose (en complexant les
molécules impliquées dans ce mécanisme de mort cellulaire
programmée). Leur sur-expression au sein des cellules
cancéreuses constitue un facteur de bon pronostic [18].
Leurs propriétés immunitaires sont le rationnel de leur
utilisation dans les protocoles de vaccination anti-tumorale
[19] et ont été utilisé en thérapeutique lors d’étude de phase
III « Oncophage » dont les résultats n’ont pas montré
d’efficacité significative. Elles ont également été proposées
pour potentialiser l’effet de l’IL-2 [20].
- L’utilisation d’anticorps monoclonaux, dirigé contre des
antigènes tumoraux a été expérimentée. Le Rencarex® ou
cG250, anticorps monoclonal IgG1 dirigé contre un antigène
présent dans 95% des CCR, a montré un résultat en terme
de réponse au traitement dans 42% des cas chez 26 patients
[21]. Les résultats sur la survie ne sont pas connus et les
résultats d’une étude plus vaste (ARISER), portant sur 612
patients, sont en attente.
Au total il n’existe actuellement aucun traitement adjuvant
efficace dans le cancer du rein de risque intermédiaire et haut.
Cependant les urologues disposent aujourd’hui de nouveaux
outils anti-angiogéniques. Leur efficacité en traitement adjuvant
de première ligne doit être déterminée par l’étude Sorce, étude
de phase III qui inclura 1656 patients randomisés entre un
traitement par Nexavar® de 3 ans, un traitement par Nexavar®
d’un an puis par placébo 2 ans ou un traitement par palcébo 3
ans. Le rôle des urologues dans l’inclusion des patients y sera
déterminant.
En conclusion il nous faut prendre en considération la place
que va prendre le traitement adjuvant du cancer du rein. Le rôle
de l’urologue ne doit pas se limiter à la réalisation de la
néphrectomie mais doit comprendre l’inclusion de ces patients
dans des essais cliniques afin de nous investir dans la prise en
charge globale de leur cancer.
RÉFÉRENCES
1. LAM JS, LEPPERT JT, FIGLIN RA, BELLDEGRUN AS. Surveillance
following radical or partial nephrectomy for renal cell carcinoma. Curr Urol
Rep. 2005;6:7-18
2. JEMALA, MURRAY T, WARD E, SAMUELS A, TIWARI RC, GHAFOOR
A, FEUER EJ, THUN MJ. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin.
2005;55:10-30
3. LAM JS, BELLDEGRUN AS, FIGLIN RA. Advances in immune-based
therapies of renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2004;4:1081-
96
4. LEVY DA, SLATON JW, SWANSON DA, DINNEY CP. Stage specific
guidelines for surveillance after radical nephrectomy for local renal cell
carcinoma. J Urol. 1998;159:1163-7.
5. ZISMAN A, PANTUCK AJ, DOREY F, CHAO DH, GITLITZ BJ,
MOLDAWER N, LAZAROVICI D, DEKERNION JB, FIGLIN RA,
BELLDEGRUN AS. Mathematical model to predict individual survival for
patients with renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2002;20:1368-74
6. FRANK I, BLUTE ML, CHEVILLE JC, LOHSE CM, WEAVER AL,
ZINCKE H. An outcome prediction model for patients with clear cell renal
cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size,
grade and necrosis: the SSIGN score. J Urol. 2002;168:2395-400
7. ZIELINSKI H, SZMIGIELSKI S, PETROVICH Z. Comparison of
preoperative embolization followed by radical nephrectomy with radical
nephrectomy alone for renal cell carcinoma. Am J Clin Oncol. 2000;23:6-12
8. RICHES EW, Irradiation therapy in urology: the kidney. Br J Urol.
1954;26:319-25
9. KJAER M, IVERSEN P, HVIDT V, BRUUN E, SKAARUP P, BECH
HANSEN J, FREDERIKSEN PL. A randomized trial of postoperative
radiotherapy versus observation in stage II and III renal adenocarcinoma. A
study by the Copenhagen Renal Cancer Study Group. Scand J Urol Nephrol.
1987;21(4):285-9
10. PIZZOCARO G, PIVA L, DI FRONZO G, GIONGO A, COZZOLI A,
DORMIA E, MINERVINI S, ZANOLLO A, FONTANELLA U, LONGO G.
Adjuvant medroxyprogesterone acetate to radical nephrectomy in renal cancer:
5-year results of a prospective randomized study. J Urol. 1987;138:1379-81
11. FUJIKAWA K, MATSUI Y, MIURA K, KOBAYASHI T, OKA H,
FUKUZAWA S, TAKEUCHI H. Serum immunosuppressive acidic protein
and natural killer cell activity in patients with metastatic renal cell carcinoma
before and after nephrectomy. J Urol. 2000;164:673-5
12. MESSING EM, MANOLA J, WILDING G, PROPERT K, FLEISCHMANN
J, CRAWFORD ED, PONTES JE, HAHN R, TRUMP D; Eastern Cooperative
Oncology Group/Intergroup trial. Phase III study of interferon alfa-NL as
adjuvant treatment for resectable renal cell carcinoma: an Eastern Cooperative
Oncology Group/Intergroup trial. J Clin Oncol. 2003;21:1214-22
13. PIZZOCARO G, PIVA L, COLAVITA M, FERRI S, ARTUSI R, BORACCHI
P, PARMIANI G, MARUBINI E. Interferon adjuvant to radical nephrectomy
in Robson stages II and III renal cell carcinoma: a multicentric randomized
study. J Clin Oncol. 2001;19:425-31.
14. PORZSOLT F, MESSERER D, HAUTMANN R, GOTTWALD A,
SPARWASSER H, STOCKAMP K, AULITZKY W, MOORMANN JG,
SCHUMACHER K, RASCHE H. Treatment of advanced renal cell cancer
with recombinant interferon alpha as a single agent and in combination with
medroxyprogesterone acetate. A randomized multicenter trial. J Cancer Res
Clin Oncol. 1988;114:95-100.
15. CLARK JI, ATKINS MB, URBA WJ, CREECH S, FIGLIN RA, DUTCHER
JP,FLAHERTY L, SOSMAN JA, LOGAN TF,WHITE R, WEISS GR,
REDMAN BG, TRETTER CP, MCDERMOTT D, SMITH JW, GORDON
MS, MARGOLIN KA. Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for patients
with high-risk renal cell carcinoma: a cytokine working group randomized
trial. J Clin Oncol. 2003;21:3133-40
16. ATZPODIEN J, SCHMITT E, GERTENBACH U, FORNARA P,
HEYNEMANN H, MASKOW A, ECKE M, WOLTJEN HH, JENTSCH H,
WIELAND W, WANDERT T, REITZ M; GERMAN Cooperative Renal
Carcinoma Chemo-Immunotherapy Trials Group (DGCIN). Adjuvant treatment
with interleukin-2- and interferon-alpha2a-based chemoimmunotherapy in renal
cell carcinoma post tumour nephrectomy: results of a prospectively randomised
trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy
Group (DGCIN). Br J Cancer. 2005;92:843-6
17. JOCHAM D, RICHTER A, HOFFMANN L, IWIG K, FAHLENKAMP D,
ZAKRZEWSKI G, SCHMITT E, DANNENBERG T, LEHMACHER W,
VON WIETERSHEIM J, DOEHN C. Adjuvant autologous renal tumour cell
vaccine and risk of tumour progression in patients with renal-cell carcinoma
after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial. Lancet.
2004;363:594-9
18. ROIGAS J, W
ALLEN ES, LOENING SA, MOSELEY PL. Heat shock protein
(HSP72) surface expression enhances the lysis of a human renal cell carcinoma
by IL-2 stimulated NK cells. Adv Exp Med Biol. 1998;451:225-9
19. SRIVASTAVA PK. Immunotherapy of human cancer: lessons from mice. Nat
Immunol. 2000;1:363-6
20. LEBRET T, WATSON RW, FITZPATRICK JM. Heat shock proteins: their
role in urological tumors. J Urol. 2003;169:338-46
21. OOSTERWIJK E, BROUWERS A, BOERMAN OC, LARSON SM, OLD
LJ, MULDERS P, DIVGI CR. Monoclonal antibody therapy of kidney cancer.
Cancer Treat Res. 2003;116:199-212
22. NEGRIER S. Asco 2005, abstract 4536
149