L’

R
É
T
R
O
S
P
E
C
T
I
V
E
2
0
0
5
Tumeurs uro-génitales non prostatiques
Urogenital tumors except prostate tumors
● P. Beuzeboc*
année 2005 a été marquée, en ce qui concerne les
tumeurs uro-génitales non prostatiques, par l’avènement des inhibiteurs multicibles de tyrosines
kinases de VEGF-R dans la thérapeutique des cancers du rein
métastatiques, ouvrant une ère nouvelle dans le traitement
d’une tumeur réputée résistante aux traitements médicaux.
L’
CANCER DU TESTICULE
Biologie
● Résistance au cisplatine
Trois articles s’intéressant aux bases biologiques de la résistance au cisplatine sont à relever :
✓ dans le premier (1), celle-ci était associée à une downregulation de la protéine kinase SRPK1 (sérine/arginine-rich proteinspecific kinase 1) dépendant d’un gène sensible au cisplatine
dont l’inactivation conduit à une résistance. Chez les mammifères, l’expression de SRPK1 est élevée préférentiellement au
niveau des testicules. Il a été retrouvé, dans une série de
tumeurs réfractaires (n = 20) et de mauvais pronostic (n = 11),
une plus faible expression de SRPK1 que dans une série de
tumeurs sensibles laissant supposer que l’étude de l’expression
de SRPK1 pourrait servir d’indicateur de chimiosensibilité ;
✓ dans le deuxième (2), elle était associée à une instabilité de
microsatellites ;
✓ dans le troisième, par la technique de CGH (comparative
genomic hybridization), à une surexpression de gènes en 16q
dans des lignées cellulaires de tumeurs germinales (3).
Mais ce sont là autant de pistes pour encore peu de certitudes...
Épidémiologie
● Les présentations ont changé en trente ans
L’incidence des tumeurs germinales du testicule augmente. En
divisant les années 1983-2002 en trois périodes, T.B. Powles et
al. (4) ont trouvé une augmentation significative de la proportion de tumeurs de stade I (de 59 % à 78 %) et de séminomes
(de 43 % à 58 %) en particulier. Il y a aussi une réduction de la
taille tumorale (de 5 cm à 4 cm).
* Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.
300
● Augmentation de l’incidence des tumeurs germinales du
testicule chez les Noirs aux États-Unis
Les données du programme SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) pour les années 1973-2001 ont montré une augmentation de 100 % chez les Noirs (et non chez
les Blancs) entre les périodes 1988-1992 et 1993-1997, avec
une incidence des séminomes augmentant deux fois plus
vite que celle des tumeurs germinales non séminomateuses
(TGNS) (124,4 % versus 64,3 %). Les raisons n’en sont pas
claires en ce qui concerne les facteurs périnataux aussi bien
que les facteurs postnataux (5).
Tumeurs de stade I
● Étude de phase III comparant 20 Gy à 30 Gy dans les
séminomes de stade I
Cet essai MRC/EORTC (6) conduit entre 1995 et 1998 a randomisé 625 patients. Avec un suivi médian de 61 mois, il a été
noté respectivement 11 et 10 rechutes dans les groupes 20 Gy
et 30 Gy (HR = 1,11, IC90 : 0,54-2,28). La différence absolue à
2 ans est de 0,7 %, avec une limite inférieure de l’IC90 à 2,9 %,
ceci justifiant, étant donné la plus faible morbidité, la recommandation en pratique d’une dose de 20 Gy.
● Radiothérapie versus un seul cycle de carboplatine dans
les séminomes de stade I
R.T. Oliver a publié dans le Lancet (7) les résultats préliminaires de la large étude ayant randomisé, entre 1996 et 2001,
1 477 patients de 70 hôpitaux et 14 pays pour recevoir soit une
radiothérapie (n = 904), soit un seul cycle de carboplatine
ASC = 7 (n = 573). Avec une médiane de suivi de 4 ans, les
taux de survie sans récidive étaient similaires (respectivement
96,7 % versus 97,7 % à 2 ans et 95,9 % versus 94,8 % à 3 ans).
Ces résultats nécessitent une validation à distance pour en faire
un standard.
● Efficacité à long terme de 2 cycles de BEP dans les
TGNS de stade I à haut risque
Dans une série de 40 cas traités entre 1987 et 1997, rapportée
par C. Chevreau (8), il n’a été noté aucune rechute avec un
recul médian de 113 mois (63-189 mois) ; par ailleurs, deux
patients ont présenté une tumeur controlatérale.
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
C
A
N
C
E
R
S
B
R
● Modélisation du coût de la prise en charge des TGNS de
stade I
Afin de renforcer nos pratiques et nos convictions, il est réconfortant, à partir de ce travail réalisé au Johns Hopkins Hospital
(9), de constater qu’un curage ganglionnaire premier n’est pas
non plus “avantageux” en termes de coût et qu’une chimiothérapie adjuvante l’est, en revanche, si la probabilité de récidive
au cours de la surveillance est supérieure à 46 %.
Chirurgie des métastases
● Rôle de la chirurgie postchimiothérapie dans les métastases hépatiques
J.T. Hartmann et al. (10) ont rapporté leur expérience concernant une série de 43 patients ayant eu une chirurgie de métastases hépatiques après une chimiothérapie d’induction suivant
différents protocoles multicentriques en cours entre 1990 et
1999. Trente-cinq patients (81 %) présentaient des métastases
hépatiques au moment du diagnostic, 8 (19 %) des métastases
métachrones après un intervalle médian de 16 mois (6103 mois). Douze (28 %) ne présentaient plus que des métastases hépatiques après chimiothérapie, 31 (72 %) avaient
d’autres masses résiduelles. La majorité des patients n’a eu que
des métastasectomies ou une segmentectomie (74 %). Les données histologiques postopératoires montraient de la nécrose
dans 67 % des cas, du tératome dans 12 % des cas, de la
tumeur viable dans 21 % des cas (pour seulement 10 % dans
les autres sites). Chez 39 % des patients, les résultats histologiques différaient entre les lésions hépatiques et extrahépatiques. Les tumeurs réfractaires à la chimiothérapie ont été
associées à une survie courte après chirurgie.
Rechutes
● Sites de rechutes après une première ligne
A. Flechon et al. (11) ont analysé rétrospectivement les localisations d’une série de 96 patients en récidive traités entre 1986
et 1998 à l’IGR et au centre Léon-Bérard (ces patients représentant 17,5 % de l’ensemble des patients traités dans la même
période). Trente-cinq (36,4 %) avaient des marqueurs et des
lacticodéshydrogénases (LDH) normales. Les sites de rechute
ont été les suivants : 47 abdominaux (49 %), 17 thoraciques
(17,7 %), 15 thoraco-abdominaux (15,6 %), 8 cérébraux
(8,3 %), 1 sus-claviculaire (1 %), 1 osseux (1 %). Il s’agissait
dans sept cas d’une élévation isolée de marqueurs (7,3 %).
Quatre-vingt-cinq pour cent des rechutes sont survenues dans
les 18 mois. Ces résultats permettent de recommander une surveillance étroite les deux premières années par scanner du
corps entier et marqueurs, cette surveillance se faisant moins
stricte ensuite.
● Traitements de rattrapage
L’équipe du MSKCC de New York (12) a rapporté son expérience avec le TIP (paclitaxel + ifosfamide + cisplatine) en
deuxième ligne. Avec 4 cycles, 32 patients sur 46 (70 %) ont
été mis en rémission complète, avec 63 % de rémissions complètes (RC) durables pour un temps médian de suivi de
69 mois. Ce taux de RC paraît supérieur à celui du schéma
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
O
N
C
H
I
Q
U
E
S
vinblastine + ifosfamide + cisplatine (VeIP), mais un des facteurs contribuant à expliquer ce très bon résultat repose sur des
critères de sélection utilisés pour prospectivement identifier
une population plus à même de bénéficier d’une seconde ligne
de chimiothérapie à doses conventionnelles.
La même équipe (13) a réalisé une étude sur l’incidence et le
pronostic des récidives tardives (> 2 ans après la fin de la chimiothérapie). Les récidives tardives sont de mauvais pronostic,
rares (1-4 % après une chimiothérapie de première ligne pour
tumeur avancée) avec prédominance histologique de yolk sac,
d’élévation d’αFP et transformation maligne de tératome
mature. La chirurgie de sauvetage a une place essentielle.
L’expérience du MSKCC a été analysée sous deux perspectives : la première par une analyse rétrospective de 29 patients
identifiés sur 246 traités dans 9 protocoles de chimiothérapie
de rattrapage incluant le TIP et des protocoles d’intensification,
la seconde à partir de l’analyse rétrospective de 551 patients en
RC après chimiothérapie de première ligne.
Pour les 29 patients ayant eu un traitement de rattrapage, la
médiane de survie était de 23,9 mois (9 survivants avec un
suivi médian de 50,6 mois). Sept des 14 patients (50 %) traités
par TIP continuent à être en RC. Parmi les 551 patients de la
seconde population, 17 (3 %) ont présenté une rechute tardive
(3 %), avec un temps médian de récidive de 7,8 ans.
● Étude IT 94 : absence d’efficacité d’une intensification
terminale
Cet essai de phase III européen GETUG/EGBMT (European
Group for Blood and Marrow Transplantation) a randomisé
280 patients en réponse incomplète ou en première rechute
entre 4 cycles d’étoposide, ifosfamide et cisplatine (VIP)
[bras A] ou VeIP et 3 cycles du même protocole suivi d’une
intensification terminale par le protocole carboplatine, étoposide et cyclophosphamide (CarboPEC) [bras B]. Il n’y a aucun
bénéfice significatif en termes de survie sans récidive à 3 ans
(35 % versus 42 %, p = 0,16) et de survie globale (53 %, IC95 :
46-59 %) [14].
● Chimiothérapie à hautes doses (HD) séquentielles dans
les rechutes à mauvais pronostic : résultats de l’étude de
phase II TAXIF
Dans cette étude multicentrique française (15), 45 patients ont
été inclus et ont reçu un traitement combinant 2 cycles d’une
association de paclitaxel + épirubicine, suivis de 3 cycles successifs de chimiothérapie HD avec support de cellules souches
(un cycle de cyclophosphamide 3 g/m2 + thiotépa 400 mg/m2
suivi de deux cycles ICE : ifosfamide 10 g/m2, carboplatine
ASC 20, étoposide 1 500 mg/m2). Le taux de réponse a été de
37,7 % avec 8,9 % de RC, la médiane de survie globale étant
quant à elle de 11,8 mois. Les taux de survie sans progression à
3 ans étaient de 23,5 % (plateau à partir de 17 mois). Aucun
patient présentant un score pronostique de Beyer supérieur à 2
n’a survécu. Ce protocole s’avère très toxique, comportant un
taux de décès toxiques de 11 % (n = 5). Une meilleure sélection des patients s’impose avec, sans doute, un rôle de la chirurgie à mieux préciser.
301
R
É
T
R
O
S
P
E
Complications et séquelles
● Risque thromboembolique ?
A.C. Piketty et al. (16) ont rapporté, dans une étude comparative avec un groupe contrôle de sujets appariés recevant une
chimiothérapie par cisplatine pour un autre type de tumeur, que
le risque thromboembolique était augmenté dans les tumeurs
germinales et prédit par le taux de lacticodéshydrogénases
(LDH) sériques et la surface corporelle.
● Cryopréservation de sperme : qui l’utilise ?
Toujours les Norvégiens, pour faire des enquêtes à large
échelle. Dans une série de 422 patients (17) ayant eu un prélèvement de sperme entre 1983 et 2002, sur 1 388 patients (pourcentage pouvant nous paraître très faible par rapport à nos pratiques, même s’il est d’environ 43 % depuis 1994…), 29 (7 %)
se sont servi de leur sperme congelé pour une reproduction
assistée, suivie d’une grossesse chez 16 partenaires (dont
2 fausses couches). Même si en pratique l’utilisation de sperme
congelé reste faible, il est nécessaire de proposer systématiquement à ces patients la possibilité d’une cryopréservation.
● Paternité après traitement
Mille huit cent quatorze hommes traités pour cancer unilatéral
du testicule en Norvège entre 1980 et 1994 ont été invités à participer à une enquête de suivi qui s’est déroulée de 1998 à 2002
(827 étaient pères avant leur traitement). Les essais de conception post-traitement ont concerné 554 hommes, parmi lesquels
le taux de paternité à 15 ans a été de 71 % (IC95 : 66-75 %) sans
recours à la cryoconservation du sperme. Ce taux varie de 48 %
(IC95 : 30 %-69 %) dans le groupe chimiothérapie fortes doses à
92 % (IC95 : 78 %-98 %) dans le groupe surveillance. Vingtdeux pour cent des couples essayant de concevoir un enfant ont
utilisé des techniques de reproduction assistée (18).
● Qualité de vie et séquelles à distance
Beaucoup de travaux s’intéressent au devenir tardif des cancers
du testicule traités par chimiothérapie et guéris.
Les données sur la qualité de vie à distance ne montrent en
règle générale que peu de retentissement même s’il peut persister un certain niveau d’anxiété (19, 20).
H. Sagstuen et al. (21) ont rapporté l’index de masse corporelle
(IMC) dans une enquête norvégienne où 1 814 patients traités il
y a de 5 à 20 ans pour un cancer du testicule unilatéral ont été
sollicités pour participer à une étude de suivi (1998-2002)
incluant la mesure de la TA systolique et diastolique. Les
patients étaient répartis en 4 groupes : 242 traités par chirurgie
seule, 547 par radiothérapie, 402 par chimiothérapie avec doses
totales de cisplatine inférieures à 850 mg, 98 avec doses totales
supérieures à 850 mg. Avec un suivi médian de 11,2 ans, les
TA systoliques et diastoliques ajustées à l’âge étaient significativement plus élevées en cas de chimiothérapie, notamment
dans le groupe cisplatine à doses supérieures à 850 mg, groupe
pour lequel l’IMC à 10 ans était significativement plus important, avec une prévalence d’obésité plus élevée.
Une autre étude, celle-là néerlandaise (22), s’est intéressée aux
perturbations métaboliques et hormonales d’une série de
302
C
T
I
V
E
2
0
0
5
86 patients traités par chimiothérapie avec un suivi médian de
7 ans, patients comparés à 46 autres de stade I et 47 contrôles.
Les patients traités par chimiothérapie qui présentaient un
metabolic syndrome (n = 22, 26 %) avaient, avant traitement,
un IMC plus important ; au cours du suivi, on constatait une
augmentation de leur IMC, une testostéronémie plus basse et
des métabolites urinaires du cortisol plus élevés. Les auteurs
ont soulevé l’hypothèse d’une implication de la testostérone
dans le développement de ces troubles métaboliques.
Risque de tumeur controlatérale, second cancer et leucémie
● Risque de tumeur controlatérale et pronostic
Une vaste étude rapportée à partir des données du SEER
recueillies au sein d’une cohorte de 29 515 patients âgés de
moins de 55 ans et enregistrées entre 1973 et 2001 (23) a
retrouvé 175 cas de cancers synchrones et 287 cas de cancers
métachrones, soit un risque cumulé à 15 ans de 1,9 % (IC95 :
1,7 %-2,1 %). Ce faible taux justifie le consensus habituel quant
à la non-pertinence d’une biopsie controlatérale systématique.
En analyse multivariée, seules les TGNS sont associées à une
diminution du risque de tumeurs métachrones (HR = 0,6, IC95 :
0,46-0,79 ; p < 0,001). Le taux de survie globale à 10 ans est de
93 % (IC95 : 88 %-96 %) en cas de tumeurs métachrones et de
85 % (IC95 : 78 %-90 %) en cas de tumeurs synchrones.
● Risque de seconds cancers
L’analyse de données concernant 40 576 patients longs survivants – analyse réalisée à partir de 14 registres européens et
nord-américains (1943-2001) [24] – a retrouvé 2 285 seconds
cancers. Chez les survivants à 10 ans atteints d’un cancer du
testicule à l’âge de 35 ans, il existe une augmentation du risque
de tumeur solide (RR = 1,9, IC95 : 1,8-2,1). Ce risque reste statistiquement significatif à 35 ans (RR = 1,7, IC 95 : 1,5-2 ;
p < 0,01) avec, de façon étonnante, une augmentation des mésothéliomes (RR = 3,4, IC95 : 1,7-5,9), mais aussi des cancers de
l’œsophage (RR = 1,7, IC95 : 1-2,5), du poumon (RR = 1,5,
IC95 : 1,2-1,7), du côlon (RR = 2, IC95 : 1,7-2,5), de la vessie
(RR = 2,7, IC95 : 2,2-3,1), du pancréas (RR = 3,6, IC95 : 2,84,6), de l’estomac (RR = 4, IC95 : 3,2-4,8), qui comptent pour
60 % du total. Les risques sont similaires pour les séminomes
et les TGNS (sauf celles traitées après 1975). Une augmentation significative a été observée pour les patients traités par
radiothérapie seule (RR = 2, IC95 : 1,9-2,2) ou par chimiothérapie seule (RR = 1,8, IC95 : 1,3-2,5) ou les deux (RR = 1,8, IC95 :
1,3-2,5). Pour les patients traités à l’âge de 35 ans d’un séminome ou d’une TGNS, les risques cumulés 40 ans plus tard
(jusqu’à l’âge de 75 ans) sont de 36 % et 31 % respectivement,
versus 23 % pour la population générale.
● Risque de leucémies secondaires après chimiothérapie
intensive de première ligne
Dans l’expérience multicentrique allemande publiée par
J. Wierecky (25), il n’est rapporté, avec un suivi de 36 mois,
qu’un cas de leucémie secondaire myéloïde avec une translocation t (11;19) (q23;p13.3) dans une série de 323 patients traités
dans deux essais prospectifs de phase II (221 par VIP à fortes
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
C
A
N
C
E
R
S
B
R
doses, 102 par paclitaxel-VIP hautes doses). Les patients ont
reçu une dose cumulative médiane d’étoposide de 4,9 g/m2 (29,4 g/m2). Étant donné cette faible incidence (0,48 %, IC 01,2), le risque de leucémie secondaire à une chimiothérapie
avec fortes doses d’étoposide paraît acceptable dans les formes
à mauvais pronostic.
CANCER DU REIN
Facteurs pronostiques
● Impact de la taille sur la survie à long terme des cancers
localisés
La nouvelle classification TNM divise les T1 (tumeur inférieure à 7 cm) à partir d’une taille de 4 cm en T1a et T1b.
M. Kuczyk et al. (26) ont cherché la limite de taille qui distinguait le mieux les patients à faible et mauvais risque de progression en analyse univariée (log-rank test) et multivariée
(cox) dans une série de 652 patients néphrectomisés entre 1981
et 2000. Les tumeurs étaient séparées en différentes catégories
de 2 cm en 2 cm (de 1 à 8 cm). La valeur pronostisque du cutoff à 4 cm a été confirmée en identifiant en analyse multivariée
le risque relatif le plus élevé de mortalité spécifique pour les
tumeurs de plus de 5 cm (RR = 2,93).
● Nomogramme pronostique postopératoire prédictif de
récidive dans les carcinomes à cellules claires
L’équipe du MSKCC de New York (27) a développé un nomogramme pronostisque à partir d’une base de données de
833 néphrectomies réalisées entre 1989 et 2002 pour un carcinome à cellules claires. Après exclusion des formes métastatiques ganglionnaires ou systémiques, des tumeurs synchrones,
des syndromes von Hippel-Lindau (VHL), l’étude a porté sur
701 patients, parmi lesquels 72 ont rechuté. Les variables du
nomogramme incluent le stade histologique, le grade de Fuhrmann, la taille tumorale, la nécrose, l’invasion vasculaire et la
présentation clinique (asymptomatique, symptomatique localement, symptomatique à distance). Ce nomogramme peut aider
à prédire la probabilité de survie sans récidive à 5 ans et donc
être utile à l’information pouvant être délivrée au patient.
● Reproductibilité du grade de Fuhrmann
V. Ficarra et al. (28) ont pu montrer, dans une étude de relecture à l’aveugle d’une série de 388 cancers du rein, que la
reproductibilité interobservateur était modérée.
● Valeur pronostique des sous-types histologiques
J.J. Patard et al. (29) ont analysé la valeur pronostique des
sous-types histologiques à partir d’une expérience multicentrique internationale basée sur 4 204 cas, dont 3 564 cancers à
cellules claires (87,7 %), 396 carcinomes papillaires (9,7 %) et
103 carcinomes chromophobes (2,5 %) représentaient les trois
principales formes histologiques. Les survies à 5 ans pour les
formes localisées étaient respectivement de 73,2 %, 79,4 % et
87,9 %. En analyse multivariée, la stratification en ces trois
sous-types définis en 1997 par le consensus UICC/American
Joint Committee n’apparaît pas comme une variable indépenLa Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
O
N
C
H
I
Q
U
E
S
dante et ne peut être considérée comme une variable majeure
au même titre que le stade TNM, le grade de Fuhrmann et le
PS (ECOG), qui sont reconnus comme les principaux paramètres pronostiques confirmés dans cette étude.
De nouvelles caractéristiques biologiques devraient s’intégrer
dans de nouveaux systèmes de stadification, le champ du cancer du rein connaissant une révolution des marqueurs biologiques et du ciblage thérapeutique (30).
● Valeur pronostique du bFGF
M. Horstmann et al. (31) ont évalué la valeur pronostique de
l’expression de bFGF en immunohistochimie et en microarrays dans une série de 259 patients traités chirurgicalement
pour un cancer du rein, 88 étant décédés de progression tumorale. Pour chaque patient, l’étude concernait un prélèvement de
la tumeur primaire, du front d’invasion et du tissu rénal normal
(soit 777 prélèvements au total). En analyse multivariée,
l’atteinte ganglionnaire (p < 0,01), le grading histologique
(p < 0,01) et l’augmentation d’expression de bFGF dans le
front d’invasion (et non dans la tumeur primaire) (p = 0,04)
étaient des facteurs pronostiques indépendants. En parallèle,
les taux sériques de bFGF ont été mesurés par le test Elisa chez
74 patients avec un cancer du rein, 37 avec une maladie
bénigne urologique et 39 volontaires sains. Les patients métastatiques avaient des taux plus élevés que ceux présentant une
tumeur localisée. Néanmoins, la valeur de ces taux sériques
comme indicateurs de dissémination systémique reste à confirmer.
● Facteurs pronostiques de réponse ou d’échec aux traite-
ments par cytokines : données du Groupe français d’immunothérapie
À partir de l’analyse de 782 patients métastatiques enrôlés dans
des essais d’immunothérapie successifs en 6 ans, S. Négrier et
al. (32) ont retrouvé deux facteurs prédictifs de réponse : la
présence d’un seul site métastatique et un traitement par une
combinaison de cytokines. Il a été identifié à l’inverse quatre
facteurs indépendants de progression rapide sous traitement : la
présence de métastases hépatiques, un intervalle libre avec le
traitement de la tumeur primitive de moins d’un an, l’existence
de plus d’un site métastatique et un chiffre élevé de polynucléaires neutrophiles.
● Validation et extension du modèle pronostique du
MSKCC dans les formes métastatiques
L’équipe de Cleveland (33) a validé, à partir d’une série de
353 cancers du rein métastatiques, le modèle pronostique du
MSKCC fondé sur cinq facteurs (indice de Karnofsky, intervalle libre avec le traitement de la tumeur primitive, taux de
LDH, calcium corrigé et hémoglobine) et l’a affiné en introduisant deux autres variables : un traitement antérieur par radiothérapie et la présence de métastases hépatiques, pulmonaires
et/ou rétropéritonéales (ou alternativement le nombre de sites
métastatiques). Il n’est pas sûr que ces modèles validés avec
des traitements de type immunothérapie conservent leur pertinence avec les traitements ciblés anti-angiogéniques.
303
R
É
T
R
O
S
P
E
Immunothérapies
On constate une absence d’efficacité d’une radio-immunothérapie par l’anticorps chimérique I131-cG250 dans les cancers
métastatiques, comme le montre l’absence de réponse objective dans deux essais de traitements séquentiels à fortes doses
(34). L’antigène G250 est une glycoprotéine transmembranaire
exprimée à la surface de la majorité des cancers à cellules
claires du rein.
● L’association interféron (IFN)/acide 13-cis-rétinoïque
(13-CRA) est plus efficace que l’interféron seul
L’étude de phase III EORTC 30951 (35) a randomisé
320 patients métastatiques entre IFNα2 et IFNα2 plus 13-CRA
(1 mg/kg/jour). Avec la combinaison, le temps médian jusqu’à
progression a été de 5,1 mois versus 3,4 mois (p = 0,008), avec
un taux de survie sans progression à 6 mois de 43 % versus
30 %. Les médianes de survie étaient respectivement de
17,3 mois et 13,2 mois (p = 0,048). Il faut noter que 22 % des
patients ont interrompu le traitement du fait de toxicités dans le
bras avec 13-CRA, contre 16 % dans le bras IFN seul.
● Résultats de l’étude Quattro comparant interféron,
interleukine, l’association des 2 et progestatif dans les cancers métastatiques de pronostic intermédiaire
S. Negrier a rapporté ces résultats à l’ASCO (36). Dans les cancers du rein métastatiques, le groupe à risque intermédiaire défini
à partir de l’étude CRECY représente environ 55 % des patients
ayant une probabilité de réponse à l’association des deux cytokines de l’ordre de 5-25 %. Les patients ont été randomisés entre
acétate de médroxyprogestérone (200 mg/jour), interféron alpha
par voie sous-cutanée (IFN : 9 000 000 UI x 3/semaine), interleukine 2 s.c. (IL-2 : 18 000 000 UI, 5 jours/semaine pour deux
cycles de 4 semaines) ou l’association des deux cytokines. Quatre
cent quatre-vingt-douze patients ont été inclus (456 patients prévus). Avec un suivi médian de 29 mois, la médiane de survie est
de 15,3 mois (IC95 : 14,5-17,5), il n’ y a pas de différence entre
les quatre groupes. Avec ces résultats négatifs, la page de
l’immunothérapie par cytokines seules est tournée.
● Allogreffes non myélo-ablatives : expérience de l’univer-
sité de Chicago (37)
Aucun des dix-huit patients traités n’a été mis en rémission
complète. Parmi les 4 réponses objectives, la médiane de
réponse a été de 609 jours (107-926). La médiane de survie a
été de 14 mois. Il faut relever 5 décès toxiques (4 précoces et
1 tardif). Cela se passe de commentaires à l’heure des traitements ciblés.
Traitements ciblés
● Thérapeutiques ciblées anti-angiogéniques
Le développement de traitements ciblant le VEGF et son
récepteur va modifier la prise en charge des cancers du rein
métastatiques (38). B.I. Rini et E.J. Small ont publié une excellente revue de synthèse sur la biologie, le développement clinique des traitements ciblant le VEGF (39), l’interaction avec
l’inactivation du gène suppresseur VHL.
304
C
T
I
V
E
2
0
0
5
Au congrès de l’ASCO 2005, trois communications orales ont
concerné des inhibiteurs oraux de VEGFR :
✓ R. Motzer (Abstract 4508) a rapporté les résultats d’un
deuxième essai de phase II du SU11248 ; ces résultats, comparés à ceux communiqués l’année précédente, confirment l’activité antitumorale du SU11248 en deuxième ligne après immunothérapie dans les formes métastatiques (40). Le SU11248,
inhibiteur “multicibles” de récepteurs à tyrosine kinase
(VEGFR, PDGFR, cKIT, FLT3) était utilisé à la dose de
50 mg/jour, 4 semaines sur 6. Les doses pouvaient être diminuées à 37,5 mg et 25 mg en cas de toxicité de grade 3 ou 4.
Dans le premier essai, 63 patients ont été inclus, et 106 dans le
deuxième. Les taux de réponses objectives ont été de 40 % et
39 % (tableau I).
Tableau I. SU 11248. Essais de phase II.
Réponse RECIST
Patients
Réponse objective
complète
partielle
Stabilisation ≥ 3 mois
Progression ou stabilisation < 3 mois
Non évaluable
Essai 1
n = 63
25 (40 %)
0
25 (40 %)
18 (28 %)
16 (25 %)
4 (6 %)
Essai 2
n = 106
41 (39 %)
1 (1 %)
40 (38 %)
25 (23 %)
33 (31 %)
7 (7 %)
Les principaux effets secondaires ont été la fatigue, les troubles
digestifs tels que des diarrhées, des nausées ou une stomatite,
une dermatite, une baisse de la FEV, une hypertension artérielle. Sur le plan biologique, il a été constaté des neutropénies,
des anémies, des augmentations des enzymes pancréatiques.
Les doses ont dû être réduites chez 35 % des patients dans
l’essai 1 et chez 23 % dans le second. Les durées médianes de
traitement ont été de 9 mois et de 5 mois. Dans la première
étude, le temps médian jusqu’à progression (TTP) était de
8,7 mois (IC95 : 5,5-10,7 mois), la médiane de survie globale de
16,4 mois (IC 95 : 10,8-NA [non atteinte]). Elle n’était pas
atteinte dans la seconde.
Le SU11248 fait actuellement en première ligne l’objet d’une
étude de phase III versus interféron (690 patients prévus,
100 sites internationaux).
✓ B. Rini (41) a rapporté les résultats d’une étude de phase II
avec l’AG-013736 (un autre inhibiteur multicible), ayant inclus
52 patients en échec d’une immunothérapie et traités à la dose
de 5 mg x 2/jour poursuivie jusqu’à progression ou toxicité. Le
taux de réponse, critère de jugement principal, a été de 46 %
(IC 95 : 32-60 %), et le taux de stabilisation de 40 %. La
médiane de temps jusqu’à progression n’était toujours pas
atteinte après 12 à 18 mois de suivi pour tous les patients. Les
toxicités étaient assez semblables à celles du SU11248 ;
✓B. Escudier (42) a présenté les résultats d’une étude internationale de phase III comparant le sorafinib (BAY 43-9006) à la
dose de 400 mg x 2/jour à un placebo. Identifié au départ par
ses propriétés d’inhibition de Raf-1, une sérine/thréonine
kinase, le sorafinib, a montré ensuite une activité contre
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
C
A
N
C
E
R
S
B
R
d’autres récepteurs à tyrosine kinases comme le VEGFR-2,
PDGFR, FLT-3 et c-KIT. Neuf cent cinq patients présentant un
carcinome à cellules claires métastatiques (à l’exclusion du
groupe à mauvais pronostic de Motzer) ont été randomisés et
stratifiés en fonction des groupes de Motzer et des pays. Les
résultats sur 769 patients ont montré un taux plus élevé de stabilisation (78 % versus 55 %) ; il y a seulement 2 % de RO. La
médiane de survie sans progression était très significativement
en faveur du sorafinib : 24 semaines versus 12 semaines,
p < 0,000001. Ce bénéfice a été constaté quel que soit le sousgroupe ;
✓ les données actualisées de l’association de bevacizumab
10 mg/kg/2 semaines i.v. et d’erlotinib 150 mg/jour p.o. (43,
44) ont montré, chez 59 patients métastatiques évaluables avec
un recul médian de 16 mois, 15 réponses objectives (1 RC,
14 RP) (25 %) et 36 stabilisations (61 %). La durée médiane de
traitement a été de 8 mois, 26 patients l’ayant reçu plus d’un an.
La médiane de survie n’a pas été encore atteinte, 78 % et 60 %
des patients étant vivants à 12 et 18 mois. Les toxicités de
grade 3 ont été cutanées (rashes : 13 %, prurit : 3 %), digestives
(diarrhées : 13 %, nausées/vomissements : 10 %), une hypertension (8 %), des saignements (6 %), une protéinurie (6 %).
● IRM dynamique dans la surveillance des lésions métasta-
tiques traitées par anti-angiogéniques
L’IRM dynamique devrait, à l’avenir, aider à mieux apprécier
les réponses sous traitement anti-angiogénique, comme l’ont
rapporté G. Liu dans le Journal of Clinical Oncology (45) et
certaines présentations à l’ASCO (46).
● Étude de phase II du gefitinib
Il existe une surexpression de l’EGFR dans 75 % à 90 % des
cancers du rein. Dans une étude de phase II utilisant le gefitinib à la dose de 500 mg/jour (dose pouvant être réduite à
250 mg/jour en cas de toxicité), N.A. Dawson et al. (47) n’ont
pas retrouvé d’efficacité thérapeutique : 8 stabilisations sur
21 patients métastatiques ou en récidive inclus, avec une
médiane de survie sans progression de 2,7 mois.
Formes histologiques plus rares
● Carcinomes chromophobes
Dans une étude rétrospective à partir des bases de données
entre 1986 et 2002 de 6 centres européens (48), les carcinomes
chromophobes représentaient 3,2 % des cancers du rein
(104/3 228 patients). L’âge médian était de 57,6 ans au diagnostic, avec un sex-ratio hommes/femmes équilibré (49 %/
51 %). Dans 61,5 % des cas, la découverte était accidentelle.
Une néphrectomie a été pratiquée dans 85 % des cas. Avec un
suivi médian de 38 mois, aucune récidive locale n’a été observée. La survie à 5 ans était de 81 %. Toutes ces données confirment le bon pronostic, la faible agressivité locale et le peu de
propension à la progression tumorale.
Les carcinomes chromophobes classiques ou à variante éosinophile (d’aspect proche des oncocytomes) ont des pertes fréquentes similaires des chromosomes 1, 2, 10, 17 que l’on ne
retrouve pas dans les oncocytomes (49).
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
O
N
C
H
I
Q
U
E
S
CANCER DE VESSIE
Biologie
● Valeur pronostique du statut de p53 dans les cancers de
vessie. Revue de la littérature et méta-analyse
N. Muriats et al. (50) ont revu 168 publications concernant
117 études sur anomalies de la p53 et prédiction de la récidive,
de la progression, de la mortalité des cancers de vessie. Dans
les études utilisant le modèle de Cox, le risque global de récidive était de 1,6 (IC95 : 1,2-2,1), de progression de 3,1 (1,94,9), de mortalité de 1,4 (1,2-1,7). Après 10 ans de recherche,
les données ne semblent toujours pas suffisamment robustes
pour conclure, ces résultats pouvant être surestimés du fait des
biais de sélection et de publication.
● Des polymorphismes des gènes de l’inflammation sont
associés au risque, à la réponse thérapeutique et à la survie
Une inflammation chronique pouvant contribuer à la tumorigenèse,
D. Leibovici et al. (51) ont émis l’hypothèse que le risque et l’évolution des cancers de vessie pourraient être modulés par des variations de gènes de l’inflammation comme l’IL-6, l’IL-8, le TNF, le
PPARG (peroxisome proliferator-activated receptor γ). Le génotype variant IL-6 est associé dans leur étude avec une augmentation
du risque (OR : 1,77 ; IC95 : 1,25-2,51), une augmentation du risque
de progression en cas de BCG thérapie et une amélioration de la
survie globale ainsi que sans récidive en cas de tumeur invasive. Le
variant du génotype PPARG est associé à une diminution du risque
de récidive dans les tumeurs superficielles non traitées par BCG.
● L’instabilité de microsatellites (IMS), facteur prédictif
dans les tumeurs urothéliales du haut appareil
M. Roupret et al. (52) ont rapporté à partir d’une série de
80 patients traités entre 1990 et 2002 qu’en analyse univariée,
l’âge, le stade, le grade, une IMS élevée (présente dans environ
20 % des cas) et la perte de l’expression de la protéine MSH2
étaient des facteurs pronostiques de la survie globale des
tumeurs du haut appareil. En analyse multivariée, seuls le
stade, l’âge, l’IMS restaient significatifs (p < 0,05). Une IMS
élevée est un indicateur de meilleur pronostic.
● Rôle du polymorphisme des gènes métaboliques
Le risque de cancer de vessie est associé avec les amines aromatiques liées aux expositions professionnelles et au tabagisme, d’où l’intérêt porté aux polymorphismes des enzymes
des voies métaboliques des amines telles la GSTM1 (glutathion S-transférase M1) et la NAT2 (N-acétyltransférase 2).
L’étude de M. Garcia-Closas (53) a montré une augmentation
significative du risque en cas de génotype GSTM1 nul ou
d’acétylation lente de NAT2. Ces résultats sont renforcés par
des données poolées d’études et de méta-analyses.
Morbidités des traitements
● Manifestations articulaires réactionnelles à la BCG-thérapie
E. Tinazzi (54) a publié une revue générale de la littérature (à
partir de 48 articles) sur les arthralgies et arthrites réactionnelles au BCG intravésical, complications rares mais clas305
R
É
T
R
O
S
P
E
siques qui peuvent évoluer rarement vers la chronicité et sont
en règle bien contrôlées par l’arrêt du traitement et l’adjonction
d’anti-inflammatoires.
● Cystectomie chez les sujets âgés
L’équipe de P.E. Clark (55) a revu rétrospectivement les données de 1 054 cystectomies réalisées entre 1971 et 1997.
Quatre groupes d’âge ont été comparés : < 60 ans (n = 310),
60-69 ans (n = 381), 70-79 ans (n = 313) et > 80 ans (n = 50).
Il a été constaté, avec l’âge, davantage d’extensions extravésicales, respectivement 45 %, 49 %, 51 %, 72 % (p = 0,004), et
des différences en pourcentages de patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante : 26 %, 26 %, 15 %, 6 % (p < 0,001).
Les survies globales à 5 ans ont été de 72 %, 58 %, 54 % et
33 % (p < 0,001) et les survies sans récidive de 72 %, 65 %,
68 % et 45 % (p = 0,003).
● Identification des facteurs de risque de complications
potentiellement évitables après cystectomie radicale
Les données collectées par le NSQIP (National Surgical Quality Improvement Program) sur 2 538 cystectomies enregistrées
depuis 1991 ont permis d’identifier des facteurs de risque spécifiques et des mesures périopératoires associées à la morbidité
postopératoire (56). Sept cent soixante-quatorze patients
(30,5 %) ont présenté au moins une complication, la plus fréquente étant l’iléus (10 %). Parmi les facteurs associés à ces
complications, il faut relever l’âge, le statut de dépendance, la
dyspnée et l’insuffisance rénale préopératoire, l’utilisation
chronique de stéroïdes, la consommation d’alcool, le score
ASA, l’anesthésie générale, le temps opératoire, la quantité de
sang transfusé nécessaire, l’expérience du chirurgien, etc.
Paramètres pronostiques
● Pronostic des patients avec découverte fortuite d’un cancer
de prostate sur la pièce de cystoprostatectomie pour carcinome urothélial de vessie
Dans une série observée à l’hôpital Cochin de 141 cystoprostatectomies réalisées entre 1995 et 2000 et qui ne comportait
aucun patient présentant une suspicion clinique de cancer de
prostate, 20 patients (14,2 %) avaient un carcinome prostatique
sur la pièce opératoire (6 microfocaux, 10 pT2a, 2 pT2b, 2 pT3a
avec un score de Gleason < 5 chez 5, égal à 6 dans 13 cas, égal
à 7 dans 2 cas). Cette découverte n’a pas eu de conséquence
pronostique, aucun patient n’ayant présenté de récidive du cancer de prostate avec un suivi médian de 64,5 mois (57).
● L’envahissement lympho-vasculaire est un facteur pronostique indépendant dans les cancers N- traités par cystectomie
Un groupe multicentrique (58), étudiant rétrospectivement
958 tumeurs infiltrantes traitées entre 1984 et 2003 par cystectomies et N-, a montré dans une analyse multivariée incluant l’âge,
le stade, le grade et le nombre de ganglions enlevés que la présence d’emboles vasculaires (273/750 tumeurs, 36,4 %) était un
facteur pronostique indépendant de récidive locale (HR = 2,03,
p = 0,049), de récidive à distance (HR = 2,60, p = 0,0011), de
survie globale (HR = 1,84, p = 0,0002) et de survie spécifique
306
C
T
I
V
E
2
0
0
5
(HR = 2,07, p = 0,0012). La prévalence des emboles augmente
avec le stade (9 %, 23 %, 60 % et 78 % respectivement pour les
T1, T2, T3 et T4). Ces patients représentent un groupe à haut
risque qui pourrait bénéficier d’une chimiothérapie adjuvante.
● L’atteinte ganglionnaire extracapsulaire des adénopa-
thies pelviennes
Elle s’est révélée être le facteur indépendant du pronostic le
plus fort (p = 0,019) dans une étude multifactorielle de
507 cystectomies réalisées par l’équipe de A. Fleischmann
pour tumeurs classées N0M0 dont le curage bilatéral a révélé
un envahissement ganglionnaire dans 101 cas. Une médiane de
22 ganglions était examinée (59).
● Récidive urétrale après cystectomie – Caractéristiques
cliniques et anatomopathologiques
Cette évaluation (60) a été réalisée à partir d’une série de
768 hommes cystectomisés ayant une dérivation orthotopique
(51 %) ou une dérivation cutanée (49 %) avec un suivi médian
de 13 ans. Quarante-cinq patients au total (6 %) ont présenté
une rechute urétrale, avec une médiane de 2 ans (0,2-13,6 ans).
L’envahissement prostatique est significativement associé à
une augmentation du risque de récidive urétrale (p = 0,01). Le
risque apparaît moins élevé en cas de néovessie (p = 0,02). Ces
deux facteurs conservent leur signification pronostique en analyse multivariée.
Traitements adjuvants
● Étude de phase III (AUO-AB 05/95) comparant en situation adjuvante méthotrexate + cisplatine à MVEC dans les
cancers de vessie localement avancés après cystectomie
Dans cette étude multicentrique allemande (61), 327 patients ont
été randomisés entre cisplatine (70 mg/m2) + méthotrexate
(40 mg/m2 J8 et J15) 3 cycles tous les 21 jours et 3 cycles de
MVEC (méthotrexate 30 mg/m2 J1, J15, J22, vinblastine 3 mg/m2
J2, J15, J22, épirubicine 45 mg/m2 J2, cisplatine 70 mg/m2 J2)
tous les 28 jours. Les survies sans progression, spécifique et globale ont été respectivement, pour CM versus MVEC, de 43,3 % ±
4,6 % versus 48,8 % ± 4,5 %, 52 % ± 4,6 % versus 52,3 % ±
4,8 % et 46,1 % ± 4,3 % versus 45,1 % ± 4,6 %. Le protocole CM
ne peut pas être considéré comme inférieur au MVEC.
Une méta-analyse des études adjuvantes a été publiée (62), insistant sur les insuffisances des effectifs (analyses fondées sur
491 patients seulement) pour pouvoir apporter des conclusions
formelles. Les résultats suggèrent une réduction relative de 25 %
du risque de décès (HR = 0,75, IC95 : 0,6-0,96, p = 0,019). Cette
méta-analyse est suivie dans le même numéro d’une discussion
insistant sur l’importance de l’étude en cours EORTC-30994.
Chimiothérapies des formes avancées
● Résultats à long terme de l’étude de phase III comparant
gemcitabine + cisplatine (GC) à MVAC dans les cancers de
vessie avancés
Les données avec une médiane de suivi de 14 mois pour GC et
de 15,2 mois pour MVAC montrent que la survie à long terme
(OS à 5 ans respectivement de 13 % et 15,2 %, p = 0,53) et la
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
C
A
N
C
E
R
S
B
R
survie sans progression (SSP à 5 ans : 9,8 % et 11,3 %,
p = 0,63) sont similaires (63). Elles renforcent la place de
l’association GC comme le standard des formes avancées, vu
sa moindre morbidité.
L’actualisation à 7 ans de l’étude randomisée de l’EORTC ayant
comparé, chez 263 patients présentant une tumeur avancée, le
MVAC au MVAC intensifié (méthotrexate 30 mg/m2 J1 + vinblastine 3 mg/m2 J2 + adriamycine 30 mg/m2 J2 + cisplatine
70 mg/m2 à J2 toutes les deux semaines avec GCSF de J3 à J7) a
confirmé les résultats initiaux, avec un avantage à la limite de la
signification dans le risque de progression et de décès (64). Avec
un recul médian de 7,3 ans, 24,6 % des patients étaient vivants
dans le bras MVAC HD, versus 13,2 % dans le bras MVAC. En
analyse en intention de traitement, la médiane de survie sans progression était de 9,5 mois versus 8,1 mois (p = 0,017, HR = 0,73).
● Paclitaxel et gemcitabine hebdomadaire en première
ligne de tumeur métastatique ou non résécable : une étude
de phase II du Hoosier Oncology Group
Initialement, dans cette étude (65), les patients ont été traités
avec des doses hebdomadaires (J1, J8, J15/28 jours) de paclitaxel (110 mg/m2) et de gemcitabine (1 000 mg/m2) pour un
maximum de 6 cycles. Les doses ont été réduites chez les
12 derniers patients, passant respectivement à 90 mg/m 2 et
800 mg/m2, en raison de l’incidence de complications pulmonaires chez les 24 premiers patients. Malgré un taux de réponse
élevé : 69,4 % (25/36), dont 41,7 % de RC (15/36), et une survie médiane à 15,8 mois, les auteurs ne recommandent pas l’utilisation de ce protocole du fait de la toxicité pulmonaire (1 de
grade 3, 2 de grade 4 et 2 de grade 5, soit 13,9 % de grade 3-5).
● Traitement des formes avancées des sujets unfit ou âgés
Dans une cohorte consécutive de 45 patients sur 2 ans présentant
une tumeur urothéliale avancée (66), 31 ont été classés unfit pour
être traités par un protocole gemcitabine + cisplatine ou carboplatine classique. Seize (52 %) avaient un PS > 2, 23 (74 %) une clairance de la créatinine < 60 ml/mn et 20 (65 %) une cardiopathie
sous-jacente. Avec une association de gemcitabine (1 200 mg/m2) +
oxaliplatine (85 mg/m2) toutes les deux semaines, aucune aggravation des fonctions rénales ou cardiaques n’a été notée ; une neutropénie ou une thrombopénie de grade 3 ou 4 ont été relevées chez
16 % et 13 % des patients, avec seulement une neutropénie
fébrile. La médiane de survie sans progression et la survie globale
ont été respectivement de 4,2 et 9,5 mois.
Bamias et al. (67) ont analysé la tolérance et la survie de
116 patients âgés de plus de 70 ans (sur une totalité de
381 patients) traités par différents protocoles de chimiothérapie
CIMV (cisplatine + ifosfamide + méthotrexate + vinblastine),
MVAC, DC (docétaxel + cisplatine), CaG (carboplatine +
gemcitabine). Cette population a présenté plus de neutropénies
de grade 3 ou 4 (55 % versus 37 %, p = 0,087) et de toxicités
rénales (28 % versus 10 %, p = 0,033) avec CIMV/MVAC,
plus de neutropénies fébriles avec DC (4 % versus 0 %,
p = 0,019). La médiane de survie n’était pas différente de celle
des patients plus jeunes (9,3 mois versus 10,5 mois, p = 0,16).
Le PS (ECOG) et le taux d’hémoglobine (Hb) étaient des facLa Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
O
N
C
H
I
Q
U
E
S
teurs pronostiques indépendants : les patients avec un PS < 2 et
Hb > 10 g/dl ont une médiane de survie de 14 mois versus
5 mois pour ceux avec PS > 2 et Hb < 10 g/dl (p < 0,001).
● Nouveaux agents
H. von der Maase a publié dans Oncology (68) une revue générale des essais avec le pemetrexed, un antifolate multicible qui
a été associé dans trois études de phase II à la gemcitabine et
pourrait être combiné à d’autres agents actifs.
Une étude de phase II évaluant le R115777 (69), un inhibiteur
oral de farnésyl transférase, n’a permis d’objectiver que deux
réponses partielles (6 %) et 13 stabilisations (38 %) de courte
durée (médiane de 4 mois) chez 34 patients traités.
Formes particulières
● Tumeurs HER2 et chimiothérapie combinée avec du
trastuzumab
Les premiers résultats cliniques, très préliminaires, viennent
d’être rapportés (70, 71). Ils sont encourageants. Une étude de
phase II randomisée est actuellement en cours en France, comparant, en première ligne métastatique, gemcitabine + cisplatine ou carboplatine avec ou sans trastuzumab.
● Tumeurs neuro-endocrines
La place de la cystectomie dans les tumeurs neuro-endocrines
reste à préciser, vu la rareté de ces tumeurs. M.l. Queck (72) a rapporté l’expérience de la University of Southern California menée
sur 25 patients (1,2 %), incluant 20 carcinomes à petites cellules et
5 tumeurs à grandes cellules dans une série de 2005 cystectomies
réalisées entre 1971 et 2004. Il s’agissait de tumeurs neuro-endocrines pures dans 16 cas ainsi que de tumeurs mixtes avec composante urothéliale dans 8 cas et adénocarcinomateuse dans 1 cas.
Quatorze patients ont reçu une polychimiothérapie. Dix-neuf
patients (76 %) présentaient un envahissement ganglionnaire, dont
2 avec des métastases ganglionnaires. Avec un suivi médian de
11,8 ans, les taux de survie sans récidive et globale à 5 ans étaient
de 13 % et 10 %. Les tumeurs mixtes avaient tendance à être de
meilleur pronostic (p = 0,064). La cystectomie seule n’a pas de
place, même dans les formes localisées, et doit être associée à une
chimiothérapie si l’on veut améliorer les résultats.
Une partie des tumeurs vésicales à petites cellules présentent
une surexpression de c-kit (définie par plus de 10 % des cellules présentant un fort marquage membranaire en immunohistochimie), 14/52 (27 %) dans une étude publiée par C.X. Pan
(73). Il reste à évaluer l’éventuel intérêt thérapeutique de ces
données. La p53 est elle aussi fréquemment exprimée (27 cas
sur 50, soit 54 %) dans l’étude de X. Wang (74).
CANCER DU PÉNIS
La présence d’emboles vasculaires est prédictive
d’une atteinte ganglionnaire inguinale
Le groupe italien d’uro-oncologie du Nord-Est, à partir d’une
série de 175 patients, dont 71 présentant un envahissement
ganglionnaire, de la Penile Cancer Data Base (75), a montré
307
R
É
T
R
O
S
P
E
que la présence d’emboles veineux ou lymphatiques, l’infiltration du corps spongieux et/ou de l’urètre étaient des facteurs
pronostiques indépendants d’un envahissement ganglionnaire
inguinal chez les patients cliniquement N-. Dans ces cas, un
curage immédiat s’impose.
ARTICLES GÉNÉRAUX TRANSVERSAUX
M. Galiano a publié dans le Bulletin du Cancer (76) une revue
des traitements chirurgicaux des tumeurs urologiques par laparoscopie (prostatectomie, néphrectomie totale et partielle,
néphro-urétérectomie, cystectomie).
■
R
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
1. Schenk PW, Stoop H, Bokemeyer C et al. Resistance to platinum-containing
chemotherapy in testicular germ cell tumors is associated with downregulation
of the protein kinase SRPK1. Neoplasia 2004;6(4):297-301.
2. Mayer F, Gillis AJ, Dinjens W et al. Microsatellite instability of germ cell
tumors is associated with resistance to systemic treatment. Cancer Res 2002;
62(10):2758-60.
3. Wilson C, Yang J, Strefford JC et al. Overexpression of genes on 16q associated with resistance of testicular germ cell tumors cell lines. Genes Chromosomes Cancer 2005;43(2): 211-6.
4. Powles TB, Bhardwa J, Shamash J et al. The changing presentation of germ
cell tumours of the testis between 1983 and 2002. BJU Int 2005;95(9):11972000.
5. McGlynn KA, Devesa SS, Graubard BI, Castle PE. Increasing incidence of
testicular germ cell tumors among black men in the United States. J Clin
Oncol 2005;23(24):5757-61.
6. Jones WG, Fossa SD, Mead GM et al. Randomized trial of 30 versus 20 Gy
in the adjuvant treatment of stage I testicular seminoma: a report on Medical
Research Council Trial TE18, European Organisation for the Research and
Treatment of Cancer Trial 30942 (ISRCTn18525328). J Clin Oncol 2005;
23(6):1200-8.
7. Oliver RT, Mason MD, Mead GM et al.; MRC TE19 collaborators and the
EORTC 30982 collaborators. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in
adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet 2005;
366(9482):293-300.
8. Chevreau C, Mazerolles C, Soulie M et al. Long-term efficacy of two cycles
of BEP regimen in high-risk stage I nonseminomatous testicular germ cell
tumors with embryonal carcinoma and/or vascular invasion. Eur Urol 2004;
46(2):209-14.
9. Links RE, Allaf ME, Pili R, Kavoussi LR. Modeling the cost of management
options for stage I nonseminomatous germ cell tumors: a decision tree analysis. J Clin Oncol 2005;23(24):5762-73.
10. Hartmann JT, Rick O, Oechsle K et al. Role of postchemotherapy surgery
in the management of patients with liver metastases from germ cell tumors.
Ann Surg 2005;242(2):260-6.
11. Flechon A, Culine S, Theodore C, Droz JP. Pattern of relapse after first line
treatment of advanced stage germ-cell tumors. Eur Urol 2005;48(6):957-64.
12. Kongagunta GV, Bacik J, Donadio A et al. Combination of paclitaxel,
ifosfamide, cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol 2005;23(27):6549-55.
13. Ronnen EA, Kongagunta GV, Bacik J et al. Incidence of late-relapse germ
cell tumor and outcome to salvage chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23(28):
6999-7004.
14. Pico JL, Rosti G, Kramar A et al., for the Genito-Urinary Group of the
French Federation of Cancer Centers (GETUG-FNCLCC), France and the
European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). A randomized
trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing
first-line platinum chemotherapy for advanced germ all tumors. Ann Oncol
2005;16(7):1152-9.
308
C
T
I
V
E
2
0
0
5
15. Lotz JP, Bui B, Gomez F et al. on behalf of the Groupe d’étude des
tumeurs uro-génitales (GETUG). Sequential high-dose chemotherapy protocol
for relapsed poor prognosis germ cell tumors combining two mobilization and
cytoreductive treatments followed by three high-dose chemotherapy regimens
supported by autologous stem cell transplantation. Results of the phase II multicentric TAXIF trial. Ann Oncol 2005;16(3):411-8.
16. Piketty AC, Flechon A, Laplanche A et al. The risk of thrombo-embolic
events is increased in patients with germ-cell tumours and can be predicted by
serum lactate dehydrogenase and body surface area. BJU Int 2005;93(8):90914.
17. Magelssen H, Haugen TB, von During V et al. Twenty years experience
with semen preservation in testicular cancer patients: who needs it? Eur Urol
2005;48:779-85.
18. Brydoy M, Fossa SD, Klepp O et al. Paternity following treatment for testicular cancer. J Natl Cancer Inst 2005;97(21):1580-8.
19. Dahl AA, Mykletun A, Fossa SD. Quality of life in survivors of testicular
cancer. Urol Oncol 2005;23(3):193-200.
20. Mykletun A, Dahl AA, Haaland CF et al. Side effects and cancer-related
stress determine quality of life in long-term survivors of testicular cancer. J
Clin Oncol 2005;23(13):3061-8.
21. Sagstuen H, Aass N, Fossa SD et al. Blood pressure and body mass index
in long-term survivors of testicular cancer. J Clin Oncol 2005;23(22):4980-90.
22. Nuver J, Smit AJ, Wolffenbuttel BHR et al. The metabolic syndrome and
disturbances in hormone levels in long-term survivors of disseminated testicular cancer. J Clin Oncol 2005;23(16):3718-25.
23. Fossa SD, Chen J, Schonfeld SJ et al. Risk of contralateral testicular cancer; a population-based study of 29,515 US men. J Natl Cancer Inst 2005;
97(14):1056-66.
24. Travis LB, Fossa SD, Schonfeld SJ et al. Second cancers among 40,576
testicular patients: focus on long-term survivors. J Natl Cancer Inst 2005;97
(18):1354-65.
25. Wierecky J, Kollmannsberger C, Boehlke I et al. Secondary leukemia after
first-line high-dose chemotherapy for patients with advanced germ cell cancer.
J Cancer Res Clin Oncol 2005;131(4):255-60.
26. Kuczyk M, Wegener M, Merseburger AS et al. Impact of tumor size on the
long-term survival of patients with early stage renal cell cancer. World J Urol
2005;23(1):50-4.
27. Sorbellini M, Kattan MW, Snyder ME et al. A postoperative prognostic
nomogram predicting recurrence for patients with conventional clear cell
renal cell carcinoma. J Urol 2005;173(1):48-51.
28. Ficarra V, Martignoni G, Brunelli M et al. Original and reviewed nuclear
grading according to the Fuhrman system: a multivariate analysis of
388 patients with conventional renal cell carcinoma. Cancer 2005;103(1):6875.
29. Patard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N et al. Prognostic value of histologic
subtypes in renal cell carcinoma: a multicenter experience. J Clin Oncol 2005;
23(12):2763-71.
30. Lam JS, Shvarts O, Leppert JT et al. Renal cell carcinoma 2005: new
frontiers in staging, prognostication and targeted therapy. J Urol 2005;
173(6):1853-62.
31. Horstmann M, Merseburger AS, Heyde EV et al. Correlation of bFGF
expression in renal cell cancer with clinical and histological features by tissue
microarray analysis and measurement of serum levels. J Cancer Res Clin
Oncol 2005;131(11):715-22.
32. Negrier S, Gomez F, Douillard JY et al. ; Groupe français d’immunothérapie. Prognostic factors of response or failure of treatment in patients with
metastatic renal carcinomas treated by cytokines: a report from the Groupe
français d’immunothérapie. World J Urol 2005;23(3):161-5.
33. Mekhail TM, Abou-Jawde RM, BouMehri G et al. Validation and extension of the Memorial Sloan-Kettering prognostic factors model for survival in
patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. J Clin
Oncol 2005;23(4):832-41.
34. Brouwers AH, Mulders PFA, de Mulder PHM et al. Lack of efficacy of two
consecutive treatments of radioimmunotherapy with 131I-cG250 in patients with
metastasized clear cell carcinoma. J Clin Oncol 2005;23(27): 6540-8.
35. Aas N, de Mulder PHM, Mickisch GHJ et al. Randomized phase II/III trial
of interferon alpha-2a with and without 13-cis-retinoic acid in patients with
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
C
A
N
C
E
R
S
B
R
progressive metastatic renal cell carcinoma: the European Organisation for
Research and Treatment of Cancer genito-urinary tract cancer group (EORTC
30951). J Clin Oncol 2005;23(18):4172-8.
36. Negrier S, Perol D, Ravaud A et al. Do cytokines improve survival in patients
with metastatic renal cell carcinoma of intermediate prognosis? Results of the
prospective randomized PERCY Quattro trial. Proc ASCO 2005;Abstr. 4511.
37. Artz AS, Van Besien K, Zimmerman T et al. Long-term follow-up of nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for renal cell carcinoma: the University of Chicago experience. Bone Marrow Transplant 2005;35(3):253-60.
38. Rini BI, Sosman JA, Motzer RJ. Therapy targeted at vascular endothelial
growth factor in metastatic renal cell carcinoma: biology, clinical results and
future development. BJU Int 2005;96(3):286-90.
39. Rini BI, Small EJ. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma. J Clin Oncol
2005;23(5):1028-43.
40. Motzer RJ, Rini BI, Michaelson MD. Phase 2 trials of SU11248 show
antitumor activity in second-line therapy for patients with metastatic renal cell
carcinoma. Proc ASCO 2005;Abstr. 4508.
41. Rini B, Rixe O, Bukowski R et al. AG-013736, a multi-target tyrosine
kinase receptor inhibitor, demonstrates anti-tumor activity in a phase 2 study of
cytokine-refractory, metastatic renal cell cancer. Proc ASCO 2005;Abstr. 4509.
42. Escudier B, Szcylik C, Eisen T et al. Randomized phase III trial of the Raf
kinase and VEGFR inhibitor sorafinib (BAY 43-9006) in patients with advanced renal cell carcinoma. Proc ASCO 2005;Abstr. 4510.
43. Hainsworth JD, Sosman JA, Spigel DR et al. Treatment of metastatic
renal cell carcinoma with a combination of bevacizumab and erlotinib. J Clin
Oncol 2005;23(31):7889-96.
44. Hainsworth JD, Sosman JA, Spigel DR et al. Bevacizumab, erlotinib, and
imatinib in the treatment of patients with renal cell carcinoma: a Minnie Pearl
Cancer Research Network phase I/II trial. Proc ASCO 2005;Abstr. 4542.
45. Liu G, Rugo HS, Wilding G et al. Dynamic contrast-enhanced magnetic
resonance imaging as a pharmacodynamic measure of response after acute
dosing of AG-013736, an oral angiogenesis inhibitor, in patients with advanced
solid tumors: results from a phase I study. J Clin Oncol 2005;23(24): 5417-9.
46. Rixe O, Meric JB, Bloch J et al. Surrogate markers of activity of AG013736, a multi-target tyrosine kinase inhibitor, in metastatic renal cell cancer. Proc ASCO 2005;Abstr. 3003.
47. Dawson NA, Guo C, Zak R et al. A phase II trial of gefitinib (Iressa®,
ZD1839) in stage IV and recurrent renal cell carcinoma. Clin Cancer Res
2004;10(23):7812-9.
48. Cindolo L, de la Tailla A, Schips L et al. Chromophobe renal cell carcinoma: comprehensive analysis of 104 cases from multicenter European database. Urology 2005;65(4):681-6.
49. Brunelli M, Eble JN, Zhang S et al. Eosinophilic and classic chromophobe
renal cell carcinomas have similar frequent losses of multiple chromosomes
from among chromosomes 1, 2, 6, 10 and 17, and this pattern of genetic anormality is not present in renal oncocytoma. Mod Pathol 2005;18(2):161-9.
50. Muriats N, Bustos A, Nascimento CM et al. P53 as a prognostic marker
for bladder cancer: a meta-analysis and review. Lancet Oncol 2005;6:678-86.
51. Leibovici D, Grossman HB, Dinney CP et al. Polymorphisms in inflammation genes and bladder cancer: from initiation to recurrence, progression,
and survival. J Clin Oncol 2005;23(24):5746-56.
52. Roupret M, Fromont G, Azzouzi AR et al. Microsatellite instability as predictor of survival in patients with invasive upper urinary tract transitional cell
carcinoma. Urology 2005;65(6):1233-7.
53. Garcia-Closas M, Malats N, Silverman D et al. NAT2 slow acetylation,
GSTM1 null genotype, and risk of bladder cancer; results from the Spanish
Bladder Cancer Study and meta-analyses. Lancet 2005;366:649-59.
54. Tinazzi E, Ficarra V, Simeoni S et al. Reactive arthritis following BCG
immunotherapy for urinary bladder carcinoma: a systematic review. Rheumatol Int 2005;12:1-8.
55. Clark PE, Stein JP, Groshen SG et al. Radical cystectomy in the elderly:
comparison of survival between younger and older patients. J Urol 2005;
174(4):1254-5.
56. Hollenbeck BK, Miller DC, Taub D et al. Identifying risk factors for
potentially avoidable complications following radical cystectomy. J Urol
2005;174(4):1231-7.
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
O
N
C
H
I
Q
U
E
S
57. Delongchamps NB, Mao K, Theng H et al. Outcome of patients with fortuitous prostate cancer after radical cystoprostatectomy for bladder cancer.
Eur Urol 2005;48(6):946-50.
58. Lotan Y, Gupta S, Shariat SF et al. Lymphovascular invasion is independently associated with overall survival, cause-specific survival, and local and
distant recurrence in patients with negative lymph nodes at radical cystectomy.
J Clin Oncol 2005;23(27):6533-9.
59. Studer UE, Fleischmann A, Thalmann GN, Markwalder R. Extracapsular
extension of the pelvic lymph node metastases from urothelial carcinoma of the
bladder is an independent prognostic factor. J Clin Oncol 2005;23(10):235865.
60. Stein JP, Clark P, Miranda G et al. Urethral tumor recurrence following
cystectomy and urinary diversion: clinical and pathological characteristics in
768 male patients. J Urol 2005;173(4):1163-8.
61. Lehmann J, Retz M, Wiemers C et al. Adjuvant cisplatin plus methotrexate
versus methotrexate, vinblastine, epirubicin, and cisplatin in locally advanced
bladder cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial (5AUOAB 05/95). J Clin Oncol 2005;23(22):4963-74.
62. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-Analysis Collaboration. Adjuvant
chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Advanced Bladder Cancer (ABC) Collaboration. Eur Urol 2005;48(2):189-99;discussion 199-201.
63. Von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT et al. Long-term survival
results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005;23:4602-8.
64. Sternberg CN, de Mulder PH, Schornagel JH et al. Seven year update of
the EORTC phase III trial of high dose intensity M-VAC chemotherapy and GCSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumors. Proc ASCO
2005;Abstr. 4528.
65. Li J, Juliar B, Yiannoutsos C et al. Weekly paclitaxel and gemcitabine in
advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium: a phase II Hoosier
Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23(6):1185-91.
66. Mir O, Alexandre J, Ropert S et al. Combination of gemcitabine and oxaliplatin in urothelial cancer patients with severe renal or cardiac comorbidities. Anticancer Drugs 2005;16(9):1017-21.
67. Bamias A, Efstathiou E, Moulopoulos IA et al. The outcome of elderly
patients with advanced urothelial carcinoma after platinum-based combination chemotherapy. Ann Oncol 2005;16(2):307-13.
68. Von der Maase H. Pemetrexed in transitional cell carcinoma of the urothelium. Oncology 2004;18(13 Suppl. 8):48-50.
69. Rosenberg JE, von der Maase H, Seigne JD et al. A phase II trial of
R115777, an oral farnesyl transferase inhibitor, in patients with advanced urothelial tract transitional cell carcinoma. Cancer 2005;103(10):2035-41.
70. Hussain M, Petrylak D, Dunn R et al. Trastuzumab, paclitaxel, carboplatin and gemcitabine in advanced HER2-positive urothelial carcinoma: results
of a multicenter phase II NCI trial. Proc ASCO 2005;Abstr. 4507.
71. Peyromaure M, Scotte F, Amsellem-Ouazana D et al. Trastuzumab (Herceptin™) in metastatic transitional cell carcinoma of the urinary tract: report
of six patients. Eur Urol 2005;48(5):771-8.
72. Queck Ml, Nichols PW, Yamson J et al. Radical cystectomy for primary
neuroendocrine tumor of the bladder: the University of Southern California
experience. J Urol 2005;174(1):93-6.
73. Pan CX, Yang XJ, Lopez-Beltran A et al. C-kit expression in small cell
carcinoma of the urinary bladder: prognostic and therapeutic implications.
Mod Pathol 2005;18(3):320-3.
74. Wang X, Jones TD, Maclennan GT et al. P53 expression in small cell carcinoma of the urinary bladder: biological and prognostic implications. Anticancer Res 2005;25(3B):2001-4.
75. Ficarra V, Zattoni F, Cunico SC et al. ; Gruppo Uro-Oncologico del Nord
Est (Northeast Uro-Oncological Group) Penile Cancer Project. Lymphatic
and vascular embolizations are independent predictive variables of inguinal
lymph node involvement in patients with squamous cell carcinoma of the
penis: Gruppo Uro-Oncologico de Nord Est (Northeast Uro-Oncological
Group) Penile Cancer data base data. Cancer 2005;103(12):2507-16.
76. Galiano M, Rozet F, Cathelineau X et al. Traitement par cœlioscopie des
tumeurs urologiques. Bull Cancer 2005;92(5):459-64.
309