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La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue - no2 - vol. III - avril 2000
TRAITEMENTS DIFFICILES
L’
adénocarcinome pancréatique demeure un défi
extrêmement difficile pour le clinicien. Quel que
soit le stade évolutif, il nous faut prendre en charge
une maladie le plus souvent incurable. Soulager les symptômes
de la maladie et son retentissement psychologique constitue un
objectif que les récentes avancées scientifiques sont loin d’avoir
complètement atteint. Y a-t-il une place pour un traitement com-
plémentaire de la chirurgie ? Quel est le meilleur traitement pal-
liatif d’une tumeur localisée, doit-on proposer une chimiothé-
rapie palliative devant une évolution métastatique ? Ces aspects
seront successivement abordés au cours de cet exposé. Nous
excluons de notre propos les adénocarcinomes de l’ampoule de
Vater, dont le génie évolutif est différent.
QUELLE EST LA PLACE DU TRAITEMENT ADJUVANT ?
La résection chirurgicale reste le traitement de référence de
l’adénocarcinome pancréatique. Pour 5 à 20 % des patients
jugés opérables lors du diagnostic, seulement 15 à 30 % béné-
ficient d’une exérèse satisfaisante (1). Au total, la résection chi-
rurgicale à visée curative n’est réalisée que chez 10 % des
malades environ. La survie médiane des patients dont la résec-
tion est carcinologiquement satisfaisante est de l’ordre de
12 mois, avec 20 à 25 % des patients en vie à 5 ans dans les
séries les plus optimistes. Le pronostic extrêmement sombre,
même dans ces formes théoriquement favorables, a conduit à
proposer des compléments thérapeutiques à la chirurgie.
La chimiothérapie
Les piètres résultats de la chimiothérapie dans les formes méta-
statiques n’ont pas justifié la réalisation d’essais de phase III de
chimiothérapie postopératoire. Un seul essai de faible effectif a
testé l’intérêt d’une polychimiothérapie associant doxorubicine,
5-fluoro-uracile (5FU) et mitomycine C par rapport à la chirur-
gie seule (2). S’il montre une différence significative à un et
2 ans, il n’y a pas de différence significative de survie à 5 ans
(4 % versus 8 %) (tableau I). Ces données sont trop ténues pour
justifier d’appliquer ce protocole en routine.
La radiothérapie
La radiothérapie externe adjuvante postopératoire n’a jamais fait
l’objet d’une étude randomisée. De même, l’irradiation peropé-
ratoire n’a, à ce jour, jamais été évaluée dans une étude contrô-
lée d’effectif suffisant. La comparaison des résultats obtenus
après radiothérapie peropératoire aux résultats de la chirurgie
seule laisse supposer une amélioration du contrôle local en dimi-
nuant le taux de rechute locale sans obtenir de gain sur la survie
globale (3).
La radiochimiothérapie concomitante
En complément de la chirurgie, le Gastro-Intestinal Study Group
a démontré dans un essai de faible effectif la supériorité du
traitement postopératoire (radiothérapie combinée au 5FU
continu) sur la chirurgie seule (4). Les auteurs rapportent une
amélioration du contrôle local et un doublement du taux de
survie à 2 ans.
Ces résultats n’ont cependant pas été confirmés par un essai
contrôlé européen qui testait chez 228 patients des modalités
thérapeutiques comparables (5). Les résultats préliminaires mon-
traient une différence en faveur du traitement adjuvant sans
atteindre la significativité (23,5 mois versus 19, et 42 % de sur-
vie à 2 ans versus 50 % pour le bras traité) (tableau II).
Il ressort toutefois des séries prospectives non comparatives
un avantage en termes de contrôle local ne générant qu’un béné-
fice faible en survie. Les schémas thérapeutiques employés ne
sont cependant pas optimaux, la radiothérapie est administrée
en split course et ne comporte qu’une sensibilisation par du 5FU
délivré en bolus les trois premiers jours de chaque série d’irra-
Adénocarcinome pancréatique :
place actuelle de la chimiothérapie
et de la radiochimiothérapie concomitante
● D. Smith*
* service d’hépatogastroentérologie, CHU Haut-Lévêque, Pessac.
Tableau I. 5FU : 5fluoro-uracile, Doxo : doxorubicine ; MMC : mito-
mycine C (Bakkevold, 1995).
Protocole n Décès Survie
toxiques à 5 ans
• pas de chimiothérapie 31 – 8 %
• 5FU+DOXO+MMC 30 1 4 %
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* 45 % d’adénocarcinomes périampullaires.
diation. Une association radio et chimiothérapie moderne com-
prendra une radiothérapie administrée en continu délivrant une
dose de 45-50 Gy associée à une combinaison 5-fluoro-uracile
en continu et cisplatine en bolus les première et cinquième
semaines de radiothérapie.
L’essai ESPAC récemment terminé a inclus 380 patients dans
quatre bras testant les différentes combinaisons : chirurgie, radio-
chimiothérapie concomitante, radiothérapie adjuvante postopé-
ratoire et chimiothérapie adjuvante postopératoire par 5FU-acide
folinique.
Vers un nouveau concept : un traitement néo-adjuvant
La forte toxicité et les résultats insuffisants des traitements post-
opératoires ont conduit certaines équipes à proposer un traite-
ment préopératoire. En effet, en situation postopératoire, près
d’un quart des patients ne recevront pas le traitement du fait de
la morbidité de la chirurgie ou seront traités après un délai de
récupération trop long pour espérer une stérilisation de la zone
d’exérèse par la radiothérapie.
Limiter le risque d’ensemencement peropératoire, appliquer le
traitement en territoire bien oxygéné, éviter une exérèse inutile
aux patients en diffusion métastatique rapide sont des arguments
en faveur d’une radiochimiothérapie néo-adjuvante. Plusieurs
études de phase II ont montré la faisabilité de cette technique,
dont la tolérance est acceptable et qui ne complique pas les
suites opératoires (6, 7) ; le contrôle local apparaît alors ren-
forcé, sans impact majeur sur la survie, compte tenu de la forte
propension de ces tumeurs à développer rapidement des méta-
stases hépatiques. En France, une étude de phase II est en
cours, sous l’égide de la Société Française de Radiothérapie
et d’Oncologie (SFRO) et de la Fondation Française de Can-
cérologie Digestive (FFCD). L’intérêt d’une telle approche
devra être confirmé en phase III avant de l’appliquer hors essai
thérapeutique.
Quelle attitude hors essai thérapeutique ?
Les résultats insuffisants des approches postopératoires ne
permettent pas d’en faire un standard, le traitement préopératoire
des formes résécables d’emblée n’est pas justifié hors essai thé-
rapeutique (standards, options, recommandations de la Fédéra-
tion Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer).
TRAITEMENT DES FORMES MÉTASTATIQUES
Intérêt de la chimiothérapie palliative
Le pronostic spontané de ces patients est en moyenne de 2 à
3 mois. En dehors des patients dont l’état général ne permet aucun
traitement (OMS 3 ou 4, aucune activité possible, alitement
supérieur à 50 % des heures de veille) et dont l’espérance de vie
est inférieure à 2 mois, la question se pose de l’intérêt d’une
chimiothérapie dans ce contexte.
•Peut-on espérer un gain de survie ?
Trois des six études contrôlées qui ont comparé une chimiothérapie
à un bras contrôle recevant uniquement des soins palliatifs, ont mon-
tré un bénéfice significatif en survie. Dans les deux études les plus
récentes, ce gain est de l’ordre de 4 mois (8, 9, 10) (tableau III).
•Peut-on améliorer la qualité de vie ?
Une étude de la qualité de vie au moyen du questionnaire EORTC
QLQC30 a complété l’étude de Glimélius (10).
La chimiothérapie améliorait la qualité de vie de façon signifi-
cative par rapport au bras contrôle, puisque 38 % des patients
traités, versus 13 %, avaient une qualité de vie jugée bonne.
Quarante-trois pour cent des patients sous chimiothérapie béné-
ficiaient d’une période asymptomatique ou voyaient leurs symp-
tômes s’améliorer en l’absence de toxicité sévère, versus 12 %
dans le groupe traité par soins palliatifs.
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Tableau II. Traitement adjuvant postopératoire des adénocarcinomes pancréatiques (essais de phase III).
Schéma nSurvie médiane Survie Survie
thérapeutique (mois) à 2 ans à 5 ans
GITSG RT + 5FU 22 20 18 %
chirurgie seule 21 11 7 %
Série complémentaire RT + 5FU 30 18 46 %
EORTC* RT + 5FU 228 23,5 50%
chirurgie seule 19 42 %
p=0,22
5FU : 5-fluoro-uracile ; AF : acide folinique ; Doxo : doxorubicine ; VP16 : étoposide.
Tableau III.
Schéma n Survie p
thérapeutique (mois)
Mallison pas de traitement 19 3 p<0,001
Polychimiothérapie 21 11
Palmer pas de traitement 20 4 p=0,05
5FU + DOXO + MMC 23 8
Glimelius pas de traitement 29 2,5 p=0,05
5FU + AF ± VP16 24 6
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TRAITEMENTS DIFFICILES
Ainsi, la survie sans détérioration de la qualité de vie était signi-
ficativement plus longue dans le bras traité (4 mois versus 1 mois).
Palmer (9) a évalué le score d’anxiété et de dépression chez
31 patients : la chimiothérapie a permis de diminuer le syndrome
dépressif mais n’a pas influé sur l’anxiété.
•Peut-on améliorer les symptômes ?
L’extrême intensité des symptômes de l’adénocarcinome pan-
créatique, les douleurs, le retentissement physique et psycholo-
gique souvent majeur ont conduit Rothenberg à proposer un score
original fondé sur l’évaluation de paramètres cliniques (11) :
état général, intensité des douleurs et consommation d’antal-
giques, courbe pondérale. La gemcitabine, dans une étude contrô-
lée (12), comparée au 5FU en bolus hebdomadaire, s’est avérée
légèrement supérieure en termes de survie (4,4 mois versus
5,6 mois) mais surtout en termes de bénéfice clinique, puisque
22 % des patients sous gemcitabine, versus 5 % (p < 0,05),
présentaient une amélioration du score.
•Comment évaluer l’efficacité du traitement ?
Quelle que soit la molécule utilisée, le taux de réponse objec-
tive (réduction du volume supérieure à 50 %) ne dépasse pas
15 % (1). Cependant, ces résultats sont probablement sous-
estimés du fait des difficultés de mesure de la taille d’une tumeur
pancréatique d’évolution purement loco-régionale (difficultés
d’apprécier précisément les limites de la tumeur, réaction
fibreuse de la tumeur et parfois de ses métastases qui minore la
réduction de taille induite par le traitement). Ainsi, l’efficacité
du traitement sera aujourd’hui plus volontiers évaluée par la
survie et l’amélioration des symptômes, selon l’algorithme
de Rothenberg qui définit le bénéfice clinique comme un
objectif essentiel du traitement. Compte tenu de l’extrême sévé-
rité de la maladie, les médianes de survie sont le plus souvent
courtes, et le pourcentage de survivants à long terme est une
mesure bien souvent intéressante à considérer, puisque certains
patients survivront un à 2 ans sous chimiothérapie ou après
radiothérapie.
Monochimiothérapie
•Le 5-fluoro-uracile
Le 5FU est la molécule de référence testée maintes fois dans
cette localisation (1). Aucune molécule n’avait jusqu’à présent
permis d’obtenir des résultats supérieurs. On peut toutefois
considérer que l’efficacité du 5FU est mineure, si l’on en juge
par les résultats des derniers essais où le 5FU, administré en
bolus 5 jours toutes les 6 semaines, ne donne aucune réponse
objective (13). Dans un vaste essai européen, le 5FU adminis-
tré en perfusion continue de 225 mg/m2/jour, 8 semaines sur 9,
n'a permis d'obtenir que 1 % de réponse objective et une
médiane de survie de 22 semaines chez 280 patients (14). La
meilleure modalité d’administration du 5FU n’a cependant pas
été bien évaluée dans cette indication. L’expérience du cancer
colorectal a montré un avantage significatif par la modulation
du 5FU par l’acide folinique. La demi-vie très brève du 5FU et
son action spécifique sur les cellules en phases S confortent son
utilisation en perfusion continue qui permet une augmentation
de dose sans majorer la toxicité (tableau IV).
•Efficacité des nouvelles drogues : la gemcitabine
En monothérapie seule, la gemcitabine (2’2’- difluorodéoxy-
cytidine) a montré un bénéfice clinique substantiel malgré un
taux de réponse objective très faible, le plus souvent inférieur
à 10 % (11, 12, 15) (tableau V). Plusieurs essais ont confirmé
son efficacité en première et deuxième ligne de traitement, ainsi
que sa supériorité par rapport au 5FU (16). Dès le début du déve-
loppement de ce nouvel analogue nucléosidique, une mauvaise
concordance est apparue aux investigateurs entre le faible taux
de réponse objective et les fréquentes améliorations sympto-
matiques constatées chez les patients dont le volume tumoral
demeurait stable. Un algorithme de mesure du bénéfice cli-
nique a alors été élaboré, rendant compte d’une manière sim-
ple et aisément reproductible des principaux symptômes de la
maladie.
Les deux paramètres principaux sont :
–l’évaluation de la douleur quantifiée par la consommation
d’antalgiques et l’intensité de la douleur sur une échelle visuelle
analogique ;
–l’évaluation de l’état général, chez les patients dont l’indice de
Karnofsky est inférieur à 80.
L’évaluation du poids est un critère de mesure d’efficacité secon-
daire par rapport aux deux premiers paramètres.
Un algorithme original permet de définir une réponse en termes
de bénéfice clinique : un patient, pour être jugé répondeur, doit
remplir au moins l’un des critères suivants :
•diminution d’au moins 50 % de sa consommation d’antal-
giques ;
•et/ou diminution de 50 % de l’intensité de la douleur ;
•et/ou amélioration de 20 points de l’indice de Karnofsky durant
Tableau IV. Essais de phase II : efficacité des associations 5FU /acide folinique).
Auteurs Drogues Effectif Réponses Survie
Crown 1991 (18) Acide folinique perfusion continue 5FU bolus 22 0 –
De Caprio 1991 (20) Acide folinique bolus 5FU bolus 42 3 (7 %) 6,2 mois
Bruckner 1988 (21) Acide folinique bolus 5FU bolus 8 4 –
Weinerman 1994 (19) Acide folinique bolus 5FU bolus 30 3 (13 %) 4 mois
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au moins 4 semaines sans détérioration des autres paramètres.
Parmi les patients dont l’intensité de la douleur, la consomma-
tion d’antalgiques et l’état général restent stables, une prise pon-
dérale supérieure à 7 % peut faire considérer le patient comme
répondeur (tableau VI).
L’évaluation du bénéfice clinique au moyen de cette échelle a
donc constitué l’objectif principal d’une étude comparative
randomisée en simple aveugle entre la gemcitabine et le 5FU en
bolus hebdomadaire (12). La gemcitabine est administrée à la
posologie de 1 000 mg/m2de façon hebdomadaire les sept
premières semaines, puis après une semaine de repos, trois
semaines sur quatre.
Cent soixante patients porteurs d’un adénocarcinome pancréa-
tique prouvé histologiquement ont été inclus dans cette étude.
Cent vingt-six ont été randomisés. Ces patients étaient symp-
tomatiques : 70 % des patients de chaque bras avaient un indice
de Karnofsky inférieur à 70 % ; 95 % une consommation
d’antalgiques supérieure à 10 mg d’équivalent morphine/jour ;
et 70 % une intensité de la douleur supérieure à 20 sur une
échelle de 100.
Dans le groupe gemcitabine, 15 patients sur 63, versus 5 dans
le groupe 5FU, ont été considérés comme répondeurs selon la
méthodologie de l’essai. Ces patients ont tous vu leur douleur
diminuer, 4 sur les 15 ont augmenté leur indice de Karnofsky,
et 11 ont gardé un état général stable, versus un et 2 respecti-
vement dans le bras 5FU. Un seul patient, déjà considéré
comme répondeur, a vu son poids augmenter sous gemcita-
bine. Le pourcentage de répondeurs est significativement
supérieur dans le bras gemcitabine (23,8 versus 4,8
p=0,0022). Le temps médian d’apparition du bénéfice cli-
nique est de 7 semaines, avec une durée moyenne de réponse
de 18 semaines sous gemcitabine. La survie sans progression
et la survie globale sont significativement allongées chez les
répondeurs, quel que soit le traitement reçu (3,7 mois versus
1,6 mois pour la survie sans progression, et 10,7 mois versus
4,8 pour la survie globale) (tableau VII, p. suivante).
La toxicité de la gemcitabine est faible, principalement hémato-
logique. Ainsi, l’incidence des neutropénies grade 4 (< 500 gra-
nulocytes/mm3) est de 6,9 %, non différente du 5FU (3,3 %). Une
anémie grade 3-4 était notée chez 10 %, et 17 patients sur 63 ont
nécessité des transfusions (tableau VIII, p. suivante).
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stabilité
des deux
paramètres
POIDS
amélioration
de la douleur
et/ou de l'état général
RÉPONDEUR
augmentation
de poids > 7%
RÉPONDEUR
poids stable
ou diminué
NON RÉPONDEUR
aggravation
de la douleur
et/ou de l'état général
NON RÉPONDEUR
consommation
d'antalgiques
DOULEUR ÉTAT GÉNÉRAL
intensité
de la douleur indice de
Karnofsky
Tableau VI. Évaluation du bénéfice clinique.
* Patients réfractaires au 5FU.
Tableau V. Gemcitabine : résultats des essais de phase II.
Taux de réponse Survie (mois)
Carmichæl 32/32 (6,3 %) 6,3
Casper 5/44 (11 %) 5,6
Rothenberg* 6/57 (10,5 %) 3,8
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TRAITEMENTS DIFFICILES
L’efficacité et la bonne tolérance s’avèrent reproductibles en
pratique. Ainsi, aux États-Unis plus de 3 000 patients ont été
traités en compassionnel avant l’accord de commercialisation
par la FDA (juin 1996) (17). Deux mille trois cent quatre-vingt
dossiers sont exploitables, 80 % de ces patients étaient méta-
statiques. Le score d’évaluation était simplifié, puisqu’il s’agis-
sait d’une échelle verbale avec sept niveaux d’intensité de la
douleur et six paliers d’antalgiques. L’algorithme était cepen-
dant identique. La survie médiane était de 4,8 mois, avec une
probabilité de survie de 21 % à 9 mois et de 15 % à 12 mois.
Chez les patients naïfs, la survie est comparable aux résultats
des études contrôlées : 5,1 mois, versus 4,4 mois chez les
patients déjà traités. Enfin, le bénéfice tel qu’il a été évalué par
les thérapeutes était obtenu chez 18,4 % des patients après
quatre cycles de traitement. Seulement 5 % des arrêts théra-
peutiques étaient liés à la toxicité, et seuls les effets indésirables
importants ont été rapportés, pour la plupart inférieurs à 10 %.
•Autres molécules
Le docetaxel a fait l’objet de plusieurs études de faibles effectifs
dont les résultats sont discordants. Les taux de réponse de
20 % n’ont pas été confirmés (22). Androulakis rapporte seule-
ment deux réponses chez 33 patients et une survie de 36 semaines
(23) avec 36 % de survivants à un an. Malgré sa toxicité héma-
tologique, le docetaxel semble apporter un bénéfice clinique et
devra être évalué en association. L’irinotecan a permis d’obtenir
un taux de réponse de 9 % et une survie médiane de 5,2 mois
chez 34 patients (35).
LES POLYCHIMIOTHÉRAPIES
De très nombreuses études ont été publiées, comparant pour la
majorité d’entre elles de petits nombres de patients. Certaines
études ont débuté avant 1980 et utilisent des critères d’évalua-
tion que l’on jugerait certainement obsolètes aujourd’hui.
Certains résultats encourageants n’ont pas été confirmés ulté-
rieurement, et les comparaisons de ces polychimiothérapies entre
elles et avec le 5FU seul n’ont pas permis de détrôner le 5FU qui
reste le traitement de référence (1).
L’association 5FU/cisplatine
En monothérapie, le cisplatine est peu efficace (1) ; il existe
cependant une synergie importante avec le 5FU qui a conduit à
évaluer cette association dans plusieurs études de phase II et de
phase III (13, 24, 25, 27).
Les résultats en phase II permettaient d’obtenir un taux de réponse
élevé (26 % pour Rougier), avec une médiane de survie globale
de 7 mois et pour certains une amélioration de la qualité de vie
Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4
Toxicité clinique de la gemcitabine (%)
Nausées 28 22 9 3
Diarrhées 17 4 1 0
Fièvre 22 7 0 0
Rash cutané 17 6 0 0
Alopécie 16 1,6 0 0
Toxicité hématologique
Neutropénie 10 26 19 7
Thrombopénie 16 21 9,7 0
Anémie 30,9 24,2 6,5 3,2
Tableau VII. Gemcitabine versus 5FU.
Survie Survie médiane Survie sans Bénéfice clinique Taux de réponse
à 1 an (%) (mois) progression (semaines) (%) objective (%)
Gemcitabine 18 5,6 9 23,8 5,4
5 FU 24,4 4 4,8 0
p0,0025 0,0025 0,0002 0,0022
Tableau VIII. Toxicité de la gemcitabine.
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