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Adénocarcinome pancréatique :
place actuelle de la chimiothérapie
et de la radiochimiothérapie concomitante
● D. Smith*
adénocarcinome pancréatique demeure un défi
extrêmement difficile pour le clinicien. Quel que
soit le stade évolutif, il nous faut prendre en charge
une maladie le plus souvent incurable. Soulager les symptômes
de la maladie et son retentissement psychologique constitue un
objectif que les récentes avancées scientifiques sont loin d’avoir
complètement atteint. Y a-t-il une place pour un traitement complémentaire de la chirurgie ? Quel est le meilleur traitement palliatif d’une tumeur localisée, doit-on proposer une chimiothérapie palliative devant une évolution métastatique ? Ces aspects
seront successivement abordés au cours de cet exposé. Nous
excluons de notre propos les adénocarcinomes de l’ampoule de
Vater, dont le génie évolutif est différent.
L’
QUELLE EST LA PLACE DU TRAITEMENT ADJUVANT ?
La résection chirurgicale reste le traitement de référence de
l’adénocarcinome pancréatique. Pour 5 à 20 % des patients
jugés opérables lors du diagnostic, seulement 15 à 30 % bénéficient d’une exérèse satisfaisante (1). Au total, la résection chirurgicale à visée curative n’est réalisée que chez 10 % des
malades environ. La survie médiane des patients dont la résection est carcinologiquement satisfaisante est de l’ordre de
12 mois, avec 20 à 25 % des patients en vie à 5 ans dans les
séries les plus optimistes. Le pronostic extrêmement sombre,
même dans ces formes théoriquement favorables, a conduit à
proposer des compléments thérapeutiques à la chirurgie.
La chimiothérapie
Les piètres résultats de la chimiothérapie dans les formes métastatiques n’ont pas justifié la réalisation d’essais de phase III de
chimiothérapie postopératoire. Un seul essai de faible effectif a
testé l’intérêt d’une polychimiothérapie associant doxorubicine,
5-fluoro-uracile (5FU) et mitomycine C par rapport à la chirurgie seule (2). S’il montre une différence significative à un et
2 ans, il n’y a pas de différence significative de survie à 5 ans
(4 % versus 8 %) (tableau I). Ces données sont trop ténues pour
justifier d’appliquer ce protocole en routine.
* service d’hépatogastroentérologie, CHU Haut-Lévêque, Pessac.
100
Tableau I. 5FU : 5fluoro-uracile, Doxo : doxorubicine ; MMC : mitomycine C (Bakkevold, 1995).
Protocole
n
Décès
toxiques
Survie
à 5 ans
• pas de chimiothérapie
31
–
8%
• 5FU+DOXO+MMC
30
1
4%
La radiothérapie
La radiothérapie externe adjuvante postopératoire n’a jamais fait
l’objet d’une étude randomisée. De même, l’irradiation peropératoire n’a, à ce jour, jamais été évaluée dans une étude contrôlée d’effectif suffisant. La comparaison des résultats obtenus
après radiothérapie peropératoire aux résultats de la chirurgie
seule laisse supposer une amélioration du contrôle local en diminuant le taux de rechute locale sans obtenir de gain sur la survie
globale (3).
La radiochimiothérapie concomitante
En complément de la chirurgie, le Gastro-Intestinal Study Group
a démontré dans un essai de faible effectif la supériorité du
traitement postopératoire (radiothérapie combinée au 5FU
continu) sur la chirurgie seule (4). Les auteurs rapportent une
amélioration du contrôle local et un doublement du taux de
survie à 2 ans.
Ces résultats n’ont cependant pas été confirmés par un essai
contrôlé européen qui testait chez 228 patients des modalités
thérapeutiques comparables (5). Les résultats préliminaires montraient une différence en faveur du traitement adjuvant sans
atteindre la significativité (23,5 mois versus 19, et 42 % de survie à 2 ans versus 50 % pour le bras traité) (tableau II).
Il ressort toutefois des séries prospectives non comparatives
un avantage en termes de contrôle local ne générant qu’un bénéfice faible en survie. Les schémas thérapeutiques employés ne
sont cependant pas optimaux, la radiothérapie est administrée
en split course et ne comporte qu’une sensibilisation par du 5FU
délivré en bolus les trois premiers jours de chaque série d’irraLa Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue - no 2 - vol. III - avril 2000
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Tableau II. Traitement adjuvant postopératoire des adénocarcinomes pancréatiques (essais de phase III).
GITSG
Série complémentaire
EORTC*
Schéma
thérapeutique
n
Survie médiane
(mois)
RT + 5FU
chirurgie seule
22
21
20
11
RT + 5FU
30
18
RT + 5FU
chirurgie seule
228
23,5
19
Survie
à 2 ans
Survie
à 5 ans
18 %
7%
46 %
p = 0,22
50%
42 %
* 45 % d’adénocarcinomes périampullaires.
diation. Une association radio et chimiothérapie moderne comprendra une radiothérapie administrée en continu délivrant une
dose de 45-50 Gy associée à une combinaison 5-fluoro-uracile
en continu et cisplatine en bolus les première et cinquième
semaines de radiothérapie.
L’essai ESPAC récemment terminé a inclus 380 patients dans
quatre bras testant les différentes combinaisons : chirurgie, radiochimiothérapie concomitante, radiothérapie adjuvante postopératoire et chimiothérapie adjuvante postopératoire par 5FU-acide
folinique.
Vers un nouveau concept : un traitement néo-adjuvant
La forte toxicité et les résultats insuffisants des traitements postopératoires ont conduit certaines équipes à proposer un traitement préopératoire. En effet, en situation postopératoire, près
d’un quart des patients ne recevront pas le traitement du fait de
la morbidité de la chirurgie ou seront traités après un délai de
récupération trop long pour espérer une stérilisation de la zone
d’exérèse par la radiothérapie.
Limiter le risque d’ensemencement peropératoire, appliquer le
traitement en territoire bien oxygéné, éviter une exérèse inutile
aux patients en diffusion métastatique rapide sont des arguments
en faveur d’une radiochimiothérapie néo-adjuvante. Plusieurs
études de phase II ont montré la faisabilité de cette technique,
dont la tolérance est acceptable et qui ne complique pas les
suites opératoires (6, 7) ; le contrôle local apparaît alors renforcé, sans impact majeur sur la survie, compte tenu de la forte
propension de ces tumeurs à développer rapidement des métastases hépatiques. En France, une étude de phase II est en
cours, sous l’égide de la Société Française de Radiothérapie
et d’Oncologie (SFRO) et de la Fondation Française de Cancérologie Digestive (FFCD). L’intérêt d’une telle approche
devra être confirmé en phase III avant de l’appliquer hors essai
thérapeutique.
Quelle attitude hors essai thérapeutique ?
Les résultats insuffisants des approches postopératoires ne
permettent pas d’en faire un standard, le traitement préopératoire
des formes résécables d’emblée n’est pas justifié hors essai thérapeutique (standards, options, recommandations de la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer).
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue - no 2 - vol. III - avril 2000
TRAITEMENT DES FORMES MÉTASTATIQUES
Intérêt de la chimiothérapie palliative
Le pronostic spontané de ces patients est en moyenne de 2 à
3 mois. En dehors des patients dont l’état général ne permet aucun
traitement (OMS 3 ou 4, aucune activité possible, alitement
supérieur à 50 % des heures de veille) et dont l’espérance de vie
est inférieure à 2 mois, la question se pose de l’intérêt d’une
chimiothérapie dans ce contexte.
• Peut-on espérer un gain de survie ?
Trois des six études contrôlées qui ont comparé une chimiothérapie
à un bras contrôle recevant uniquement des soins palliatifs, ont montré un bénéfice significatif en survie. Dans les deux études les plus
récentes, ce gain est de l’ordre de 4 mois (8, 9, 10) (tableau III).
Tableau III.
Schéma
thérapeutique
n
Survie
(mois)
p
Mallison
pas de traitement
Polychimiothérapie
19
21
3
11
p < 0,001
Palmer
pas de traitement
5FU + DOXO + MMC
20
23
4
8
p = 0,05
Glimelius
pas de traitement
5FU + AF ± VP16
29
24
2,5
6
p = 0,05
5FU : 5-fluoro-uracile ; AF : acide folinique ; Doxo : doxorubicine ; VP16 : étoposide.
• Peut-on améliorer la qualité de vie ?
Une étude de la qualité de vie au moyen du questionnaire EORTC
QLQC30 a complété l’étude de Glimélius (10).
La chimiothérapie améliorait la qualité de vie de façon significative par rapport au bras contrôle, puisque 38 % des patients
traités, versus 13 %, avaient une qualité de vie jugée bonne.
Quarante-trois pour cent des patients sous chimiothérapie bénéficiaient d’une période asymptomatique ou voyaient leurs symptômes s’améliorer en l’absence de toxicité sévère, versus 12 %
dans le groupe traité par soins palliatifs.
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Ainsi, la survie sans détérioration de la qualité de vie était significativement plus longue dans le bras traité (4 mois versus 1 mois).
Palmer (9) a évalué le score d’anxiété et de dépression chez
31 patients : la chimiothérapie a permis de diminuer le syndrome
dépressif mais n’a pas influé sur l’anxiété.
• Peut-on améliorer les symptômes ?
L’extrême intensité des symptômes de l’adénocarcinome pancréatique, les douleurs, le retentissement physique et psychologique souvent majeur ont conduit Rothenberg à proposer un score
original fondé sur l’évaluation de paramètres cliniques (11) :
état général, intensité des douleurs et consommation d’antalgiques, courbe pondérale. La gemcitabine, dans une étude contrôlée (12), comparée au 5FU en bolus hebdomadaire, s’est avérée
légèrement supérieure en termes de survie (4,4 mois versus
5,6 mois) mais surtout en termes de bénéfice clinique, puisque
22 % des patients sous gemcitabine, versus 5 % (p < 0,05),
présentaient une amélioration du score.
• Comment évaluer l’efficacité du traitement ?
Quelle que soit la molécule utilisée, le taux de réponse objective (réduction du volume supérieure à 50 %) ne dépasse pas
15 % (1). Cependant, ces résultats sont probablement sousestimés du fait des difficultés de mesure de la taille d’une tumeur
pancréatique d’évolution purement loco-régionale (difficultés
d’apprécier précisément les limites de la tumeur, réaction
fibreuse de la tumeur et parfois de ses métastases qui minore la
réduction de taille induite par le traitement). Ainsi, l’efficacité
du traitement sera aujourd’hui plus volontiers évaluée par la
survie et l’amélioration des symptômes, selon l’algorithme
de Rothenberg qui définit le bénéfice clinique comme un
objectif essentiel du traitement. Compte tenu de l’extrême sévérité de la maladie, les médianes de survie sont le plus souvent
courtes, et le pourcentage de survivants à long terme est une
mesure bien souvent intéressante à considérer, puisque certains
patients survivront un à 2 ans sous chimiothérapie ou après
radiothérapie.
Monochimiothérapie
• Le 5-fluoro-uracile
Le 5FU est la molécule de référence testée maintes fois dans
cette localisation (1). Aucune molécule n’avait jusqu’à présent
permis d’obtenir des résultats supérieurs. On peut toutefois
considérer que l’efficacité du 5FU est mineure, si l’on en juge
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par les résultats des derniers essais où le 5FU, administré en
bolus 5 jours toutes les 6 semaines, ne donne aucune réponse
objective (13). Dans un vaste essai européen, le 5FU administré en perfusion continue de 225 mg/m2/jour, 8 semaines sur 9,
n'a permis d'obtenir que 1 % de réponse objective et une
médiane de survie de 22 semaines chez 280 patients (14). La
meilleure modalité d’administration du 5FU n’a cependant pas
été bien évaluée dans cette indication. L’expérience du cancer
colorectal a montré un avantage significatif par la modulation
du 5FU par l’acide folinique. La demi-vie très brève du 5FU et
son action spécifique sur les cellules en phases S confortent son
utilisation en perfusion continue qui permet une augmentation
de dose sans majorer la toxicité (tableau IV).
• Efficacité des nouvelles drogues : la gemcitabine
En monothérapie seule, la gemcitabine (2’2’- difluorodéoxycytidine) a montré un bénéfice clinique substantiel malgré un
taux de réponse objective très faible, le plus souvent inférieur
à 10 % (11, 12, 15) (tableau V). Plusieurs essais ont confirmé
son efficacité en première et deuxième ligne de traitement, ainsi
que sa supériorité par rapport au 5FU (16). Dès le début du développement de ce nouvel analogue nucléosidique, une mauvaise
concordance est apparue aux investigateurs entre le faible taux
de réponse objective et les fréquentes améliorations symptomatiques constatées chez les patients dont le volume tumoral
demeurait stable. Un algorithme de mesure du bénéfice clinique a alors été élaboré, rendant compte d’une manière simple et aisément reproductible des principaux symptômes de la
maladie.
Les deux paramètres principaux sont :
– l’évaluation de la douleur quantifiée par la consommation
d’antalgiques et l’intensité de la douleur sur une échelle visuelle
analogique ;
– l’évaluation de l’état général, chez les patients dont l’indice de
Karnofsky est inférieur à 80.
L’évaluation du poids est un critère de mesure d’efficacité secondaire par rapport aux deux premiers paramètres.
Un algorithme original permet de définir une réponse en termes
de bénéfice clinique : un patient, pour être jugé répondeur, doit
remplir au moins l’un des critères suivants :
• diminution d’au moins 50 % de sa consommation d’antalgiques ;
• et/ou diminution de 50 % de l’intensité de la douleur ;
• et/ou amélioration de 20 points de l’indice de Karnofsky durant
Tableau IV. Essais de phase II : efficacité des associations 5FU /acide folinique).
Auteurs
Drogues
Effectif
Réponses
Survie
Acide folinique perfusion continue 5FU bolus
22
0
–
De Caprio 1991 (20)
Acide folinique bolus 5FU bolus
42
3 (7 %)
6,2 mois
Bruckner 1988 (21)
Acide folinique bolus 5FU bolus
8
4
–
Weinerman 1994 (19)
Acide folinique bolus 5FU bolus
30
3 (13 %)
4 mois
Crown 1991 (18)
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Tableau V. Gemcitabine : résultats des essais de phase II.
Taux de réponse
Survie (mois)
32/32 (6,3 %)
6,3
5/44 (11 %)
5,6
6/57 (10,5 %)
3,8
Carmichæl
Casper
Rothenberg*
* Patients réfractaires au 5FU.
au moins 4 semaines sans détérioration des autres paramètres.
Parmi les patients dont l’intensité de la douleur, la consommation d’antalgiques et l’état général restent stables, une prise pondérale supérieure à 7 % peut faire considérer le patient comme
répondeur (tableau VI).
L’évaluation du bénéfice clinique au moyen de cette échelle a
donc constitué l’objectif principal d’une étude comparative
randomisée en simple aveugle entre la gemcitabine et le 5FU en
bolus hebdomadaire (12). La gemcitabine est administrée à la
posologie de 1 000 mg/m2 de façon hebdomadaire les sept
premières semaines, puis après une semaine de repos, trois
semaines sur quatre.
Cent soixante patients porteurs d’un adénocarcinome pancréatique prouvé histologiquement ont été inclus dans cette étude.
Cent vingt-six ont été randomisés. Ces patients étaient symp-
consommation
d'antalgiques
tomatiques : 70 % des patients de chaque bras avaient un indice
de Karnofsky inférieur à 70 % ; 95 % une consommation
d’antalgiques supérieure à 10 mg d’équivalent morphine/jour ;
et 70 % une intensité de la douleur supérieure à 20 sur une
échelle de 100.
Dans le groupe gemcitabine, 15 patients sur 63, versus 5 dans
le groupe 5FU, ont été considérés comme répondeurs selon la
méthodologie de l’essai. Ces patients ont tous vu leur douleur
diminuer, 4 sur les 15 ont augmenté leur indice de Karnofsky,
et 11 ont gardé un état général stable, versus un et 2 respectivement dans le bras 5FU. Un seul patient, déjà considéré
comme répondeur, a vu son poids augmenter sous gemcitabine. Le pourcentage de répondeurs est significativement
supérieur dans le bras gemcitabine (23,8 versus 4,8
p = 0,0022). Le temps médian d’apparition du bénéfice clinique est de 7 semaines, avec une durée moyenne de réponse
de 18 semaines sous gemcitabine. La survie sans progression
et la survie globale sont significativement allongées chez les
répondeurs, quel que soit le traitement reçu (3,7 mois versus
1,6 mois pour la survie sans progression, et 10,7 mois versus
4,8 pour la survie globale) (tableau VII, p. suivante).
La toxicité de la gemcitabine est faible, principalement hématologique. Ainsi, l’incidence des neutropénies grade 4 (< 500 granulocytes/mm3) est de 6,9 %, non différente du 5FU (3,3 %). Une
anémie grade 3-4 était notée chez 10 %, et 17 patients sur 63 ont
nécessité des transfusions (tableau VIII, p. suivante).
intensité
de la douleur
DOULEUR
amélioration
de la douleur
et/ou de l'état général
RÉPONDEUR
indice de
Karnofsky
ÉTAT GÉNÉRAL
stabilité
des deux
paramètres
aggravation
de la douleur
et/ou de l'état général
NON RÉPONDEUR
POIDS
augmentation
de poids > 7%
poids stable
ou diminué
RÉPONDEUR
NON RÉPONDEUR
Tableau VI. Évaluation du bénéfice clinique.
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Tableau VII. Gemcitabine versus 5FU.
Survie
à 1 an (%)
Survie médiane
(mois)
Survie sans
progression (semaines)
Bénéfice clinique
(%)
Taux de réponse
objective (%)
Gemcitabine
18
5,6
9
23,8
5,4
5 FU
2
4,4
4
4,8
0
0,0025
0,0025
0,0002
0,0022
p
L’efficacité et la bonne tolérance s’avèrent reproductibles en
pratique. Ainsi, aux États-Unis plus de 3 000 patients ont été
traités en compassionnel avant l’accord de commercialisation
par la FDA (juin 1996) (17). Deux mille trois cent quatre-vingt
dossiers sont exploitables, 80 % de ces patients étaient métastatiques. Le score d’évaluation était simplifié, puisqu’il s’agissait d’une échelle verbale avec sept niveaux d’intensité de la
douleur et six paliers d’antalgiques. L’algorithme était cependant identique. La survie médiane était de 4,8 mois, avec une
probabilité de survie de 21 % à 9 mois et de 15 % à 12 mois.
Chez les patients naïfs, la survie est comparable aux résultats
des études contrôlées : 5,1 mois, versus 4,4 mois chez les
patients déjà traités. Enfin, le bénéfice tel qu’il a été évalué par
les thérapeutes était obtenu chez 18,4 % des patients après
quatre cycles de traitement. Seulement 5 % des arrêts thérapeutiques étaient liés à la toxicité, et seuls les effets indésirables
importants ont été rapportés, pour la plupart inférieurs à 10 %.
• Autres molécules
Le docetaxel a fait l’objet de plusieurs études de faibles effectifs
dont les résultats sont discordants. Les taux de réponse de
20 % n’ont pas été confirmés (22). Androulakis rapporte seulement deux réponses chez 33 patients et une survie de 36 semaines
(23) avec 36 % de survivants à un an. Malgré sa toxicité héma-
tologique, le docetaxel semble apporter un bénéfice clinique et
devra être évalué en association. L’irinotecan a permis d’obtenir
un taux de réponse de 9 % et une survie médiane de 5,2 mois
chez 34 patients (35).
LES POLYCHIMIOTHÉRAPIES
De très nombreuses études ont été publiées, comparant pour la
majorité d’entre elles de petits nombres de patients. Certaines
études ont débuté avant 1980 et utilisent des critères d’évaluation que l’on jugerait certainement obsolètes aujourd’hui.
Certains résultats encourageants n’ont pas été confirmés ultérieurement, et les comparaisons de ces polychimiothérapies entre
elles et avec le 5FU seul n’ont pas permis de détrôner le 5FU qui
reste le traitement de référence (1).
L’association 5FU/cisplatine
En monothérapie, le cisplatine est peu efficace (1) ; il existe
cependant une synergie importante avec le 5FU qui a conduit à
évaluer cette association dans plusieurs études de phase II et de
phase III (13, 24, 25, 27).
Les résultats en phase II permettaient d’obtenir un taux de réponse
élevé (26 % pour Rougier), avec une médiane de survie globale
de 7 mois et pour certains une amélioration de la qualité de vie
Tableau VIII. Toxicité de la gemcitabine.
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
Toxicité clinique de la gemcitabine (%)
Nausées
28
22
9
3
Diarrhées
17
4
1
0
Fièvre
22
7
0
0
Rash cutané
17
6
0
0
Alopécie
16
1,6
0
0
Toxicité hématologique
Neutropénie
10
26
19
7
Thrombopénie
16
21
9,7
0
30,9
24,2
6,5
3,2
Anémie
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(24, 27). Ces résultats encourageants ont conduit la Fédération
Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer (FNCLCC) à réaliser une étude de phase III qui comparait l’association cisplatine
100 mg/m2 suivi d’une perfusion continue de 5FU 1 000 mg/m2
sur 120 heures au 5FU en bolus 5 jours toutes les 6 semaines (13).
Deux cent dix-sept patients ont été randomisés. Il s’agissait pour
80 % d’entre eux de formes métastatiques au pronostic extrêmement péjoratif. Ainsi, 25 % des patients de chacun des bras n’ont
pu recevoir le traitement ou n’ont reçu qu’un cycle de
traitement.
Seulement 42 % des patients dans le bras cisplatine-5FU
et 31 % dans le bras 5FU ont reçu plus de deux cycles de
traitement. Aucune réponse objective n’a été observée dans le
bras 5FU en bolus, 12 % dans le bras cisplatine -5FU (p < 0,01).
Il existe un net avantage en survie sans progression dans
le bras cisplatine-5FU (19 % versus 6 % à 6 mois) et un
doublement du taux de survie à un an, sans que la différence
de survie globale ne soit cependant statistiquement significative (17 % versus 9 % ; p = 0,08). La toxicité est nettement
majorée dans le bras comportant le cisplatine, avec 48 % de
toxicité grades 3-4, versus 20 % pour le 5FU (p = 0,001) et
4 décès toxiques.
Le cisplatine apporte un avantage par rapport au 5FU, même si
sa forte toxicité contrebalance les bénéfices potentiels de l’association. La modulation du 5FU par l’acide folinique permettrait
non seulement un gain en efficacité comme il a été démontré
dans le cancer colorectal mais pourrait également limiter la toxicité. Ainsi, dans l’étude d’André (25), qui administre chez
48 patients le 5FU en perfusion de deux heures après une injection de 200 mg/m2 d’acide folinique, on retrouve un plus faible
taux de mucite et de leucopénie. Une étude de phase II randomisée a comparé le cisplatine administré en bolus, suivi du 5FU
selon deux modalités, soit en perfusion continue sur 5 jours,
soit en bolus de 400 mg/m2, précédé d’une injection de
200 mg/m2 d’acide folinique. Le taux de mucite est significativement diminué dans le bras modulé (16 % versus 4 %) sans
différence dans le taux de réponse (26). Ainsi, la combinaison
du cisplatine et du LV5FU2, qui allie tolérance et maintien
d’une dose-intensité efficace de 5FU, mériterait d’être évaluée
dans cette indication.
Autres associations
• Gemcitabine/5FU
Cette combinaison a été évaluée dans une étude de phase II qui
associait le 5FU, l’acide folinique et la gemcitabine (28) (FOLFUGEM, GERCOR). La synergie entre le 5FU et la gemcitabine permet d’obtenir 17,5 % de réponse objective, un bénéfice
clinique chez 50 % des patients et une médiane de survie de 8
mois au prix d’un surcroît significatif de toxicité (alopécie
grades 2-3 pour 100 % des patients, 22 % de neutropénies
conduisant à une réduction des doses et un report du traitement
pour près de la moitié des patients). L’association 5FU en perfusion continue et gemcitabine hebdomadaire offre des résultats similaires.
• Cisplatine/gemcitabine
Cette association donne également des résultats encourageants,
trois études de phase II ont été présentées à l’ASCO, dont une
étude randomisée qui comparait la combinaison à la gemcitabine
en monothérapie. La survie sans progression et le taux de réponse
sont significativement en faveur de l’association, la survie globale est augmentée sans atteindre la significativité (21 semaines
versus 34). Le bénéfice clinique est comparable dans les deux
bras (48 % versus 54 %), alors que la toxicité est majorée par
l’association (19 % de neutropénies grades 3 et 4, versus 11 %
pour la gemcitabine seule).
D’autres associations sont en cours d’évaluation : le protocole
ECF, dans une étude de phase III européenne, les combinaisons
docetaxel-cisplatine et gemcitabine-oxaliplatine, dans des études
de phase II. La FFCD débutera prochainement un essai à quatre
bras comparant le LV5FU2 et la gemcitabine, avec ou sans
cisplatine.
On peut donc considérer aujourd’hui que deux schémas thérapeutiques différents (gemcitabine et 5FU/cisplatine) ont démontré leur supériorité par rapport au 5FU en bolus. L’efficacité reste
cependant bien modeste, même si pour de rares patients la chi-
Phase II testant la combinaison cisplatine/gemcitabine dans l’adénocarcinome pancréatique.
Auteurs
n
Schémas
thérapeutiques
% réponses
SSP
(mois)
S
médiane
Heinemann et coll.
pASCO 99, Abs 1052
41
Gemcitabine 1 000 mg/m2 3 sem/4
CDDP 50 mg/m2 J1J15
1
3
11,5
4,3
8,3
Philip et coll.
pASCO 99, Abs 1053
27
Gemcitabine 1 000 mg/m2 3 sem/4
CDDP 50 mg/m2 J1J15
2
6
36,4
6,2
7,4
Colucci et coll.
pASCO 99, Abs 961
51
Gemcitabine 1 000 mg/m2 S1 à S7
puis 3 sem/4
1
3
11
p = 0,03
8 sem
21 sem
48 %
52
sem/4 et CDDP 25 mg/m2
3 sem/4
0
0
31
16 sem
34 sem
54 %
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Réponse
CR
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Bénéfice
clinique
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miothérapie peut véritablement transformer le vécu de la maladie et augmenter significativement la survie. Cela justifie un
recours mesuré à ces nouveaux traitements d’autant que le coût
en est extrêmement élevé.
TRAITEMENT DES FORMES D'ÉVOLUTION
LOCO-RÉGIONALE
Dans cette situation, la médiane de survie est de l’ordre de 6 à
8, soit le double de la survie en situation métastatique (1). La
stratégie thérapeutique cherchera à la fois à obtenir un contrôle
local optimal afin d’éviter les complications obstructives de la
maladie et à prévenir le risque d’évolution métastatique à distance par la chimiothérapie. Cela passe par une prise en charge
complexe en concertation avec les différents intervenants qui
harmoniseront les moyens thérapeutiques nécessaires dans
l’espoir d’allonger la survie dans les meilleures conditions possibles. Ces résultats seront obtenus au mieux par une confrontation et une concertation multidisciplinaires.
Association radiochimiothérapie et radiothérapie
L’effet synergique de la radiothérapie et de la chimiothérapie
administrées de manière concomitante apporte un bénéfice en
survie bien démontré dans les études du GITSG des années
soixante-dix (29, 30). Le traitement comportait alors une irradiation en split course de 2 à 3 séries de 20 Gy, espacées de
15 jours à 3 semaines, sensibilisées par le 5 FU en bolus les
trois premiers jours de l’irradiation. Ce traitement a permis un
doublement de la survie globale par rapport à la radiothérapie
exclusive.
Comparaison radiochimiothérapie et chimiothérapie
Dans deux études, le même traitement concomitant a été comparé à une chimiothérapie par 5FU pour la première et à une
polychimiothérapie (SMF) dans la seconde ; seule cette dernière retrouve une différence significative en survie en faveur
de la radiochimiothérapie concomitante (31, 32). L’apport des
nouvelles chimiothérapies conduit à tester à nouveau une stratégie agressive par radiochimiothérapie à la chimiothérapie par
gemcitabine, essai actuellement mené par la FFCD. L’effet palliatif démontré de la chimiothérapie peut prendre également une
place importante dans la stratégie en synergie avec la radiochimiothérapie concomitante. La meilleure séquence n’est pas
déterminée. Une chimiothérapie première aurait l’avantage
d’évaluer la réponse avant la radiothérapie, d’améliorer l’état
général du patient et d’éviter un traitement local à un patient
dont l’évolutivité tumorale va conduire à une progression métastatique rapide.
Quelles associations de radiochimiothérapie ?
Les traitements combinés modernes utilisent le 5FU en continu
associé à une radiothérapie de 60 gy et permettent, pour une
toxicité acceptable, un effet antalgique durable et une médiane
de survie de 12 mois avec 19 % de survivants à 2 ans (10).
Plusieurs études de phase II ont testé l’intérêt d’une association
combinée cisplatine-5FU à la radiothérapie. Le 5FU peut alors
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être délivré en continu à 250 ou 300 mg/m3. Avec ce protocole,
de façon exceptionnelle, certaines équipes ont pu envisager
la résécabilité secondaire de la tumeur avec, pour quelques
observations, des rémissions histologiques complètes sur la
pièce opératoire (33-34). D’autres agents radiosensibilisants
sont en cours d’évaluation, notamment le cisplatine, le taxol et
la gemcitabine.
CONCLUSION
L’intérêt de la chimiothérapie et de la radiochimiothérapie
concomitante dans l’adénocarcinome pancréatique est aujourd'hui démontré, avec un bénéfice en faveur de la gemcitabine
et de la combinaison 5FU-cisplatine par rapport au 5FU en
bolus. L’évaluation de l’efficacité du traitement sera avant tout
clinique, nouveau concept qui ramène le clinicien au lit du
malade. Ces traitements sont néanmoins des traitements anticancéreux actifs, et l’obtention d’un bénéfice clinique est directement corrélé à une prolongation de la survie sans progression
et de la survie globale.
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Lab’infos
Rébétol®
est maintenant
disponible en pharmacie de ville
Rébétol® (ribavirine en gélules de 200 mg) avait obtenu l’AMM en association avec l’interféron alpha-2 b (Viraféron®) pour le traitement de
l’hépatite C chronique en mai 1999. Les patients concernés étaient les
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patients non traités et les patients rechuteurs. Le Viraféron® était disponible en pharmacie de ville et le Rébétol® en pharmacie hospitalière,
ce ne facilitait pas les traitements pour les malades. Rébétol® est maintenant disponible en ville, avec une prescription initiale hospitalière par
un spécialiste exerçant dans un établissement public ou privé. Pendant
6 mois, l’ordonnance peut être renouvelée par un médecin en ville ou
hospitalier, généraliste ou spécialiste.
La bithérapie est maintenant le traitement de référence chez les sujets
naïfs et chez les rechuteurs et cette simplification de prescription permettra certainement une meilleure observance de cette thérapeutique.
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