Cancer colorectal : quelle spécificité pour le sujet âgé

Cancer colorectal :
quelle spécificité
pour le sujet âgé ?
FFCD, Agen, 28/09/06
Marianne Fonck-Frayssinet
Quelques données
d’oncogériatrie
LE CONTEXTE : VIEILLISSEMENT DE LA POPULATION ,
PROGRESSION DE L'ESPÉRANCE DE VIE EN FRANCE

Dans le monde : 1 hbt/10 âgé de plus de 60 ans en 2002, 1/5 en 2050

En France :
Espérance de vie globale (2001-2003)
Femmes
Hommes
Les 2
sexes
À la naissance
82,95
75,7
79,24
À 65 ans
21,34
17,01
19,26
À 70 ans
17,14
13,53
15,46
À 75 ans
13,20
10,41
11,96
À 80 ans
9,66
7,67
8,84
À 85 ans
6,72
5,45
6,25
À 90 ans
4,53
3,83
4,31
À 95 ans
3,15
2,94
3,10
Espérance de vie selon le sexe de 1950 à 2004

55% des cancers surviennent après 65 ans ( 70% de l’ensemble des cancers en 2030)
Beaumel C, Richet-Mastain L, Vatan M. La situation démographique en 2003. Mouvement de la population. Insee Résultats Société n°41,09/05
Pison G. France 2004 : l’espérance de vie franchit le seuil de 80 ans. Population et Sociétés n°410, mars 2005, INED.
Balducci L. Epidemiology of cancer and aging. J Oncol Manag 2005;14(2):47-50
Comité national Consultatif d’Ethique pour les sciences de la vie et la santé. Rapport sur le vieillissement, n°59, 25 mai 1998
Hansen. Common cancers in the elderly. Drugs aging 1998;13(6):467-78
LE CANCER COLORECTAL : UNE MALADIE DU
SUJET ÂGÉ
En France, sur plus de 36 000 nouveaux cas / an de CCR :
 60% après 70 ans
 43% après 75 ans
 11% après 85 ans
Espérance
de vie
70-75 ans
80-85 ans
85 ans
+12-15 ans
+7-8 ans
+5-6 ans
Bouvier AM. Côlon-rectum. In: Remontet L, Buemi A, Velten M et al. Evolution de l’incidence et de la mortalité par cancer
en France de 1978 à 2000. Août 2003. p53-59. Site web de l’InVS : http://www.invs.sante.fr
CANCER DU SUJET ÂGÉ AUJOURD’HUI : UNE
PRISE EN CHARGE QUI RESTE À AMÉLIORER


Un moindre accès à une prise en charge spécialisée.
Une longue exclusion des champs d’investigation de la recherche
clinique
Cancers colorectaux
Maladie non métastatique
• Département de la Côte d’Or (1997-98) :
- tumeur de stade II opérée à visée curative
- tumeur de stade III
Maladie métastatique (1988-89) (2)
% de patients traités par CT
> 75 ans
< 65 ans
4,9%
24,4%
47,3%
86,1%
8%
44,1%
(1)Faivre-Finn C, Bouvier AM, Mitry E et al. Chemotherapy for colon cancer in a well-defined french population: is it underor over-prescribed? Aliment Pharmacol Ther 2002;16(3):353-359.
(2)Aparicio T Mitry E, Sa Cunha A et al. Management of colorectal cancer of elderly patients. Gastroenterol Clin Biol
2005;29(10):1014-23. .
PARTICULARITÉS DE LA PRISE EN CHARGE
ONCOLOGIQUE DES PERSONNES ÂGÉES
Hétérogénéité de la population âgée :

L’âge chronologique n’est pas le reflet de l’âge physiologique
Prise en compte des spécificités de la personne âgée :


Repérer les comorbidités, la dénutrition, les troubles cognitifs, la
dépendance, la dépression
 Évaluer la tolérance des médicaments anticancéreux

Modifications physiologiques d’ordre pharmacocinétique et
pharmacodynamique :

Réduction de la masse hépatique (Cyt P450) et rénale
 Altérations cellulaires (ralentissement de la cinétique des tissus à
renouvellement rapide, ↓ fluidité membranaire, ↓ réparation ADN…)
Lichtman SM. Management of advanced colorectal cancer in older patients. Oncology 2005;19:597-602;
Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person; a practical approach. Oncologist 2000;5(3):224-37
L’ÉVALUATION GERIATRIQUE STANDARDISÉE :
quelle place ?
Paramètre étudié
Outil
Autonomie fonctionnelle
ADL de Katz, IADL de Lawton, get up
and go
Co-morbidité, polymédication
CIRS-G
Fonctions cognitives, thymie
MMS de Folstein, GDS-15
État nutritionnel
MNA
Environnement socio-économique
questionnaires
Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person; a practical approach. Oncologist 2000;5(3):224-37
Quel impact de l’âge ?
L’ÂGE N’INFLUE PAS SUR L’EFFICACITÉ D’UNE
CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
Survie globale
Tt adjuvant 71%
Non tt 64%
Survie sans rechute
Tt adjuvant 69%
Non tt 58%
Sargent DJ, NEnglJMed 2001;345:1091-97
L’ÂGE N’EST PAS UN FACTEUR PRONOSTIQUE
EN SITUATION MÉTASTATIQUE

Folprecht G, Ann Oncol 2004 : 22 essais, 3825 patients (629≥70 ans)
traités par 5FU

La survie (SG 10.8 mois vs 11.3 mois),
 la réponse au traitement (23.9% vs 21.1%)

ne sont pas influencés par l’âge
Mitry E, Douillard JY Ann Oncol 2004 : 602 patients (V302 et V303)
Sont retrouvés comme facteurs prédictifs de :
 Survie sans progression : la perte de poids < 5% (HR 1,25 ; IC 95 % 1,00-1,58)
un état général WHO 0-1 (HR 1,29 ; IC 95 % 1,08-1,54)
le traitement par CPT (HR 1,48 ; IC 95 % 1,03-2,13)
 Survie globale : la perte de poids < 5% (HR 1,67 ; IC 95 % 1,29-2,14),
un état général WHO 0-1 (HR 1,88; IC 95 % 1,27-2,75)
1 ou 2 sites métastatiques (HR 1,24; IC95% 1,01-1,53)
Ph ALC<2N (HR 1,71; IC95% 1,30-2,24)
le traitement par CPT (HR 1,31; IC95% 1,07-0,61)
CCR du sujet âgé :
données cliniques en 1ére ligne
de traitement
MONO ou POLYCT : UNE EFFICACITÉ IDENTIQUE
À CELLE DES SUJETS PLUS JEUNES
étude
protocole
Nb patients
(âge)
RO
SSP
(mois)
Survie
1 an
Med mois
Magne
AMJCO 2002
LV5FU2
70-74 ans (86)
22%
6
63%
17
≥75 ans (56)
27%NS
6
55% NS
14
Daniele
GCB 2003
LV5FU2
≥ 70 ans (34)
22.6%
4
12.6
Douillard
Lancet 2000
FOLFUCPT
<65 ans (92)
31.5%
4.2
16.8 (SGlob)
65 ans (53)
35.8%
6.7
18.2 (SGlob)
Sastre
JCO 2005
FOLFUCPT
72 ans (85)
35%
8
15.3 (SGlob)
Feliu
BMJ2006
XELOX
≥70 ans (76)
36%
5.8
13.2
LOHP-UFT
≥70 ans (47)
51%
8
8
Rosati
Oncology 2005
UNE TOXICITE PARAISSANT ACCEPTABLE
Toxicité grade
III/IV
Magne
Daniele**
Sastre**
≥70
≥72
70-74
≥75
Vomissements
Mucite
Diarrhée
Asthénie
Neuropathie
3%
2%
5%
12%
2%
1%
2%
8% S
Neutropénie
N fébrile
Anémie
3%
1%
2.9%
1%
3% S
2.9%
Total
25%
2.9%
5.8%
Douillard
<65
≥75
Feliu*
Rosati
≥70
≥70
6%
14%
17%
13%
28%
16%
8%
12.7%
6%
2%
21%
1%
4%
14.1%
41.3%
1.1%
15.1%
52.8%
7.6%
17%
14.7%
Toxicité - digestive (diarrhées) / polymédication, dénutrition, co-morbidité
- générale (asthénie) / conditions socio-économiques
- hématologiques / prescription de facteurs de croissance ?
CCR du sujet âgé :
chimiothérapie 2ére ligne ?
ÉTUDE CHAU :
Indication : patients atteints de cancers colorectaux localement
avancés ou métastatiques en progression après chimiothérapie
à base de 5FU ou fluoropyrimidine orale*.
Design de l’étude : phase III randomisée multicentrique
339 patients achevant une
RO radiologique
ou une stabilisation après
24 semaines de traitement
par Irinotécan
Poursuite du traitement
par Irinotécan en continu
350 mg/m2, cycle toutes les 3 sem
R
Arrêt du traitement
* En France, l’Irinotécan en 2e ligne de traitement n’est indiqué que chez les patients présentant un CCR métastatique
Chau I, Norman AR, Cunningham D et al. Elderly patients with fluoropyrimidine and thymidylate synthase inhibitor-resistant advanced colorectal cancer
derive similar benefit without excessive toxicity when treated with irinotecan monotherapy.
British Journal of Cancer 2004;91(8);1453–1458
LE BÉNÉFICE EST IDENTIQUE SANS AUGMENTATION
DE LA TOXICITÉ
< 70 ans n = 267
 70 ans n = 72
0% / 9%
1,4% / 9,7%
RO
9%
11,1%
SD
31,5%
38,9%
Efficacité
RC / RP
Survie à 1 an
35,5%
Médiane de Survie
9,1mois
< 70 ans n = 267
70 ansn = 72
Anémie
6%
3%
Neutropénie
22%
35%
N. fébrile
0.7%
3%
Diarrhées
16%
15%
N, Vomissements
6%
4%
Infections
7%
3%
Toxicité III/IV
CCR du sujet âgé :
taitements ciblés ?
BÉVACIZUMAB

Étude pivotale de Hurwitz : âge 59.1ans/59.3ans

Augmentation de 5-10% des toxicités liées à la chimiothérapie

Toxicités potentiellement liées au bevacizumab
Thrombo-embolies : » 4%
Hypertension artérielle :3 à 13%
Épistaxis : 30%
Hémorragies digestives :1 à 2%
Protéinuries : < à 2%
Perforations digestives :1,5 à 2%
Retard de cicatrisation postopératoire :#10%
HTA 80 ans :79%
NPT75 ans : 36%
AVASTIN ET FU/LV Kabbinavar JCO 2005
Étude 1: CRC M+
Étude 2: CRC M+, CI CPT
FU/LV
FU/LV/
BV5mg
FU/LV/
BV10mg
n=36
n=35
n=33
Médiane 60ans
FU/LV/
placebo
n=105
Étude 3: CRC M+
FU/LV/
BV5mg
IFL/
placebo
IFL/
BV5mg
FU/LV/
BV5mg
n=104
n=100
n=103
n=110
Médiane 71ans
Médiane 60ans
FU/LV 1,2 IFL3 n=241
FU/LV/BV n=249
Âge ≥65ans
134 (55.6%)
152 (61%)
réponse
24.5%
34.1%
p=0.019
Médiane de survie
14.6 mois
17.9 mois
p=0.008
PFS
5.6 mois
8.8 mois
p=0.0001
Addition of BV to bolus FU/LV in first line
metastatic CCR – phase II randomized trial
Kabbinavar et al.JCO23:3697-3705,2005
Population
Kabbinavar
Hurwitz
Âge
médian
71 ans
59 ans
PS>0
72%
43%
Alb≤3.5g/dl
46%
Profils de population
Étude d’efficacité (2003)
Med survie
FU/LV
+BV
PS 1-2
6.3 mois
15.2mois
âge65ans
11.2 mois
17.7 mois
Alb≤3.5g/dl
8.1mois
14.1mois
33%
TOXICITÉ
FU/LV, IFL (%)
n=237
FU/LV(%)
n=104
FU/LV/BV(%)
n=244
FU/LV/BV(%)
n=100
Âge médian
67 (23-90)
71
67 (29-89)
71
Toxicité grade 3-4
Interruption de l’étude
73
8
71
12
81
10
87
10
Diarrhée
34
40
37
39
Leucopénie
19
7
5
5
HTA
3(3)
5 (3)
16(16)
32 (16)
Complications vasc
17
18
17
18
Thrombophlébites
Embolies
Thromboses artérielles
6
3
5
9
2
5
7
3
5
6
3
10
Hémorragies
2
3
5
5
Protéinurie (grade3)
19(0)
19(0)
32(1)
38(1)
Perforation digestive
0
0
1
2
BV et sujets âgés : en pratique…

Interférences entre le profil de prescription du BV et l’incidence
des comorbidités liées à l’âge (thromboses 10% vs 5%…)

Importance toute particulière de la place du bevacizumab dans
la stratégie de traitement au sein de cette population


modification de l’expression des facteurs anti-angiogéniques
Toxicité cumulée (cardiovasculaire, rénale) des différentes lignes
de traitement
Qui et comment traiter ?

Le bon sens
Un traitement comme les autres
Tenter de maintenir la qualité de vie

Notion de décompensation
fonctionnelle, « effet bonne
impression »
Risque de décompensation en cascade
des fonctions physiologiques
essentielles
Actualité sur l’évaluation gériatrique
Expérience Bordelaise
Dr Marianne FONCK, EPOG 2006
Le protocole

…..évaluation et suivi oncologique et gériatrique d’une
série de patients  70ans devant recevoir une première
ligne de chimiothérapie pour une tumeur solide (cancer
colon, estomac, pancréas, ovaire, lymphome, prostate,
vessie, bronches)
PHRC 2003, ligue contre le cancer, Amgen, Pfizer Sanofi-Aventis, Shugai, BMS
Objectifs

Déterminer si l’évaluation gériatrique représente un
critère prédictif de toxicité sévère, de perte d’autonomie
et de survie au sein de trois groupes de patients d’âges
physiologiques différents, définis selon les critères
usuels en oncologie médicale.

Valider en oncologie la méthode de screening de LachsBalducci pour dépister les patients justifiant d’une
évaluation gériatrique approfondie
Schéma de l’étude
Par le chimiothérapeute
Index d’autonomie
Fonction rénale
Fonction cardiaque
Hémogramme
Co-morbidités
Par l’équipe de gériatrie
4 Évaluations gériatriques
avant cycle 1,2,4,7
et/ou fin de traitement
Traitement standard : Groupe 1
Traitement standard réduit: Groupe 2
Traitement adapté : Groupe 3
Évaluations de l’efficacité du traitement selon rythme habituel.
Le réseau aquitain
9 sites, 364 patients inclus
214 hommes (58.8%), 150 femmes (41.2%)
Âge moyen : 78 ans (70-99 ans)
110 cancers coliques (166 digestifs)
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
digestif
lymphôme
poumon
prostate
vessie
ovaire
Bilan carcinologique initial, stratégie
thérapeutique



1/3 (n=123) des patients en situation adjuvante
Altération de la fonction rénale (clairance créatinine<50ml/mn) chez
153 patients (42.9%)
Au terme du bilan carcinologique, 45% des patients traités de façon
standard
Stratégies
Fréquence
Valide
TTT STANDARD
Pour cent
Pourcentage
Pourcentage
valide
cumulé
164
45,1
45,1
45,1
54
14,8
14,8
59,9
TTT ADAPTE
146
40,1
40,1
100,0
Total
364
100,0
100,0
STANDARD REDUIT
EGS initiale



L’autonomie physique reste préservée
Un quart des patients présentent des troubles cognitifs
Deux tiers des patients sont dénutris ou à risque de dénutrition
Tests/résultats
Bon
Moyen
Mauvais
Nb patients (%)
Nb patients (%)
Nb patients (%)
MNA (n=353)
122 (34.6%)
181 (51.3%)
50 (14.2%)
Perte de poids
(n=356)
138 (38.8%)
118 (33.1%)
100 (28.1%)
RÉSULTATS

Toxicité grade III/IV : 150 pts (42.5%).


80% hématologique
24% digestive
6.7% neurologique
4% cardiaque
20% autres
L ’EGS initiale ne permet pas de prédire la survenue d ’une toxicité
grade 3/4 de la chimiothérapie
Survie : 16.2% (59 pts) décès à 6 mois, 39.3% (143 pts)décès à 1 an.
 En analyse multivariée : le risque de décès est multiplié par 4,5
[IC95%: 1.75-11.6 ] chez les patients initialement « dénutris », et
par 4,2 [IC95%: 1.7-10.3] chez les patients porteurs de maladies
avancées.
État nutritionnel
MNA≤ 17
MNA 17.5-23.5
MNA≥24
N=50 (14.2%)
N=181 (51.3%)
N=122 (34.6 %)
Décès à 6 mois
19 (38%)
28 (18.5%)
9 (7.4%)
Décès après 6 mois
32 (64%)
73 (40.3%)
40 (32.8%)
N=353
Un impact pronostique indépendant du type de tumeur (colons/lymphomes),
À rapprocher des constatations en situation chirurgicale.
OBJ2 : SCREENNING DE LACHS- BALDUCCI
357 patients dépistés/364 : l’échelle n’est pas transposable !
Répartition des patients en fonction de leur score:
CONCLUSIONS : DES PERSPECTIVES

Des ambitions grandissantes,portées par :



la prise de conscience de la capacité à traiter
L’apport de la réflexion multidisciplinaire, élargie à la gériatrie…
La nécessité de maintenir une recherche clinique
dynamique pour trouver face aux progrès rapides de la
prise en charge un équilibre entre


le désir de ne plus sous-traiter
les risques inhérents aux traitements (thérapeutiques ciblées,
indications chirurgicales)
QUELQUES ESSAIS EN COURS

Étude Mitry (FFCD 2001-02), FOLFIRI/FOLFU

Étude FFCD Campto/Capiri

Étude INOGAD (PHRC Bordeaux CHU-IB, Limoge, Montpellier,
Toulouse) : étude randomisée interventionnelle chez les patients à
risque de dénutrition
 Objectif principal: survie à 1 an
 Objectifs secondaires: Tolérance au traitement, EGS, biologie,
morbidité, mortalité
ÉTUDE MITRY (FFCD 2001-02)
Schéma
Phase III, randomisée, ouverte, multicentrique,
chez des patients âgés de 75 ans ou plus
n=282
Stratification par :
• Centre,
• Index de Charlson,
• Indice de Karnofsky,
• Chimio adjuvante,
• Sexe,
• Âge,
• Phosphatases
alcalines
(≤ 2N vs > 2N).
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
LV5FU2 : cycle toutes les 2 semaines
J1 : Leucovorin 200 mg/m² IV perf 2h + 5FU 400
mg/m² en bolus -puis 5FU 600 mg/m² en perfusion
continue de 22 heures
J2 idem
ou LV5FU2 simplifié : cycle toutes les 2 sem
Leucovorin 400 mg/m² IV perf 2h + 5FU 400 mg/m²
en bolus -puis 5FU 2400 mg/m² en perfusion
continue de 46 heures
LV5FU2 +IRINOTECAN : cycle toutes les 2 sem
Irinotecan 150 mg/m² IV sur 90 mins puis LV5FU2
ou FOLFIRI : cycle toutes les 2 semaines :
Irinotecan 150 mg/m² IV sur 90 mins puis LV5FU2
simplifié
ÉTUDE FFCD 0305
Schéma
Phase II randomisé, multicentrique, ouvert, avec
bénéfice individuel direct, chez des patients ≥ 75 ans
n= 80
Stratification par
•
•
•
•
•
Âge,
État général,
Index de Charlson,
1re ligne de TT,
Délai de progression
sous 1re ligne,
• Centres.
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
CAPIRI : Cycles de 3 semaines
Capécitabine 825 mg/m2 matin et soir de J1 à J14
(augmentation à 1000 mg/m2 au 2e cycle si bonne
tolérance) + Irinotecan 200 mg/m2 J1,
(augmentation à 250 mg/m2 au 2e cycle si bonne
tolérance)
CAMPTO : Cycles répétés à J14
Irinotecan 200 mg/m2 J1-J14,
(augmentation à 250 mg/m2 au 2e cycle si bonne
tolérance)