CANCERS GASTRIQUES ET CHIMIOTHERAPIE

LE CANCER GASTRIQUE
Michel Ducreux
Institut Gustave Roussy
Villejuif
 GENERALITES
 Seconde cause de décès par cancer dans
le monde en 2004
No. cas
(millions)
No. de décès
(millions)
Oeso-gastrique
1.4
1.1
Poumon
1.4
1.2
Sein
1.2
0.4
Colorectal
1.0
0.5
Total
10.8
7.0
Type tumeur
Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108
 Plus vrai en 2014
Siegel R et al. Ca Cancer J Clin 2014;64:9-29
4
 Quelques chiffres récents
Evolution de la mortalité par cancer chez les hommes - USA
Siegel R et al. Ca Cancer J Clin 2014;64:9-29
5
 Quelques chiffres récents
Evolution de la mortalité par cancer chez les femmes - USA
Siegel R et al. Ca Cancer J Clin 2014;64:9-29
6

Faut-il traiter proposer une chimiothérapie
palliative?
 Méta-analyse de 3 essais randomisés
 La chimiothérapie prolonge la survie de 7 mois...
Wagner et al. Cochrane Datbase of Systematic Review 2010
 Les anciens protocoles
Vanhoefer, 2000
 Comparaison de trois protocoles de 3 ème génération
Traitement
VP16 5FU AF
5FU CDDP
FAMTX
p
n pts
RO
SSP
Survie
132
134
133
9%
20 %
12 %
3,3 mois
4,1 mois
3,3 mois
7,2 mois
7,2 mois
6,7 mois
NS
NS
NS
Faible efficacité, pas de traitement standard
 L’ECF, un standard jamais utilisé
ECF : Association de 5FU en continu + épiadriamycine + cisplatine
Webb, 1996
Traitement
n patients
RO
Survie
FAMTX
130
21
6 mois
ECF
126
45
9 mois
0,0002
0,001
p
 UNE PLACE ÉVIDENTE POUR
LES NOUVELLES MOLÉCULES
????
 Une place pour la chimio orale??
KPS ≥70%
18–75 ans
Cancer gastrique
localement avancé
ou métastasé
≥1 lésion mesurable
1ère ligne
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
FP
Cisplatine
80 mg/m2 perfusion IV 3 heures
5-FU continu
800 mg/m2/jour; J1–5 / 3 sem.
XP
Cisplatine
80 mg/m2 perfusion IV 3 heures
Capécitabine
1000 mg/m2 2 fois par jour; J1–14 / 3 sem
 Survie sans progression : au moins aussi
bien avec la capécitabine
Probabilité de survie
1.0
Survie sans progression médiane
mois (IC 95%)
0.8
0.6
XP (n=139)
5,6 (4,9–7,3)
FP (n=137)
5,0 (4,2–6,3)
HR=0,81 (IC 95%: 0,63–1,04)
p=0,0008
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
8
10
12
Mois
14
16
18
20
22
24
26
 Améliorer l’ECF :
REAL-2: schéma de l'étude
E Epirubicine 50mg/m2 i.v.
C Cisplatine 60mg/m2 i.v.
F PVI 5-FU 200mg/m2/jour/
3 semaines
E Epirubicine 50mg/m2 i.v.
C Cisplatine 60mg/m2 i.v.
X Capecitabine 625mg/m2/x 2/j 3
semaines
E Epirubicine 50mg/m2 i.v.
O Oxaliplatine 130mg/m2 i.v.
F PVI 5-FU 200mg/m2/jour/
3 semaines
E Epirubicine 50mg/m2 i.v.
O Oxaliplatine 130mg/m2 i.v.
X Capecitabine 625mg/m2/x 2/j 3
semaines
 Randomisation 2 x 2
 Durée prévue du traitement : 24 semaines
 REAL 2 :
Comparaison ancien (ECF) versus moderne (EOX)
 Oxaliplatine
LV5FU2-oxaliplatine non > FU-cisplatine
Essai de l’AIO
FLO: Oxaliplatine 85 mg/m2 + 5FU 2 600 mg/m2 sur 24h / 2 sem
Phase III randomisé
220 patients
FLP: cisplatine 50 mg/m2 + 5FU 2 000 mg/m2 sur 24h / 2 sem
Objectif principal = survie sans progression
FLO
n=112
FLP
n=108
p
FLO moins toxique !
Pop globale
RO
35%
24%
0,23
PFS
5,8 m
3,9 m
0,08
OS
10,7 m
8,8 m
0,5
> 65 ans
n=46
n=48
RO
41%
17%
0,012
PFS
6,0 m
3,1 m
0,029
OS
13,9 m
7,2 m
0,083
 Nausées / vomissements
 Fatigue
 Tox rénale
 évt thrombo-embolique
 SAE
 Anémie
 Alopécie
Al-Batran et al. J Clin Oncol 2008
 Faut-il garder une anthracycline ?
 Mais population essais ≠ population habituelle (moyenne 75 ans)
 Utilisation des anthracyclines en baisse
Wagner et al. Cochrane Datbase of Systematic Review 2010
 Une autre molécule de CT: le docetaxel
Van Cutsem, 2006
445 patients randomisés,
Docetaxel (75 mg/m²), 5FU (750), cisplatine (75)
5FU (1000 mg/m² J1-5) + cisplatine (100 mg/m² J1)
RO
TTP
Survie globale
N. Sévères
Neutropénies fébriles
Mortalité à 30 jours
DCF
CF
p
37
5,6
26
3,7
0,012
0,001
9,2
8,4
0,02
82
29
57
12
< 0,05
< 0,05
10%
8%
NS
 Le docetaxel
Van Cutsem, 2006
 Au total côté chimiothérapie
 Des doublets protocoles
 5FU cisplatine de plus en plus remplacé par Folfox
 Capecitabine cisplatine ou Xelox
 Des triples protocoles pour le néoadjuvant grosse tumeur,
patient jeune etc…
 EOX
 DCF bof, bof, préférer le TFOX
19
 UNE PLACE POUR LES
THERAPIES CIBLÉES EN 1ERE
LIGNE??
20
Une phase II anti-angiogénique parmi tant
d’autres : Bevacizumab + DCF
Résultats

44 pts (médiane : 57 ans, Karnovsky 80%, estomac/JOG/oeso : 22/17/5,
métastatique : 91%)

SSP 6 mois : 79%, SSP médiane 12,8 mois,
SG médiane 16,3 mois
 RR = 67%

Tox gr 3/4 : fatigue (20%), deshydratation (13%), mucite (9%), N et V (7%),
neutropénie fébrile (4%)

Tox Bev :

Perforation (n=1)

Hémorragie (n=1)

Evènement trombo-embolique veineux gr3/4 31%
D. Kelsen et al., ASCO 2009, A 4512
 AVAGAST: survie globale
Survival rate
XP + Placebo
1.0
XP + Bev
0.9
0.8
HR = 0.87
0.7
95% CI 0.73–1.03
0.6
p = 0.1002
12.1
0.5
10.1
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
3
6
9
15
18
21
24
15
19
0
0
Study month
Number at risk
XP + Placebo
XP + Bev
12
387
387
343
355
271
291
204
232
146
178
98
104
54
50
 Bevacizumab
Bevacizumab + C-P non > C-P
AVAGAST
Manish et al. ASCO GI 2012
 Anti-EGFR
 30 à 90 % des cancers gastriques ont une surexpression EGFR
 Cetuximab: de nombreuses phases II
1er auteur
Traitement
n
RO
PFS ou TTP
OS
Lordick (AIO)
FUFOX-Cetuximab
52
65%
7,6 m
9,5 m
Moehler
IF-Cetuximab
49
46%
9,0 m
16,5 m
Pinto (DOCETUX)
DC-Cetuximab
72
41,2%
5m
9m
Pinto (FOLCETUX)
FOLFIRI-Cetuximab
38
44,1%
8m
16 m (expected)
Kim
XELOX-Cetuximab
29
52,3%
6,5 m
11,8 m
Han S
mFOLFOX6-Cetuximab
38
50,0%
5,5 m
9,9 m
Richards
DOCOX +/- Cetux
150
29%
5,1 m
8,5 m
Woell
OXALI-IRI-Cetuximab
51
63%
5,7 m
8,8 m
Chan
Cetuximab
35
3%
1,6 m
3,1 m
Li
FOLFIRI-Cetuximab
61
51%
4,9 m
8,1 m
1ère ligne
2ème ligne
Lordick et al. Br J Cancer 2010; Moehler et al. Ann Oncol 2011; Pinto et al. Br J Cancer 2009; Pinto et al. Ann Oncol 2011; Pinto et al. ; Kim et al.
Inv New Drugs 2011; Richards et al. ASCO 2011; Chan et al. Ann Oncol 2011; Li et al. ASCO 2010; Woell et al. ASCO 2010.
 REAL 3 : cancers œsogastriques - panitumumab
EOC
• ADK
œsophage/estomac
• LA/M+
• PS 0-2
(n = 730 planifiés)
Epirubicine 50 mg/m² J1 +
Oxaliplatine 130 mg/m² J1 +
Capecitabine 1 250 mg/m², J1-J21
(n = 275)
R
N=533
 Critères de jugement
EOC modifié (mEOC) + panitumumab
Epirubicine 50 mg/m² J1 +
Oxaliplatine 100 mg/m² J1 +
Capecitabine 1 000 mg/m², J1-J21 +
panitumumab 9 mg/kg J1
(n = 278)
 Principal : SG (objectif : augmenter la SG à 1 an de 45 % à 55 %)
 Secondaires : RO, SSP, toxicité, qualité de vie, biomarqueurs
Abs # 667PD TS. Waddell et al, , ESMO 2012
 REAL 3: survie globale
100
SG (mois) (IC95)
SG à 1 an (%) (IC95)
11,3 (9,6-13,0)
46 (38-54)
8,8 (7,7-9,8)
33 (26-41)
Probabilité de survie (%)
EOC (n = 275)
mEOC-P (n = 278)
80
HR = 1,37 ; IC95 : 1,07-1,76 (p = 0,013)
60
Arrêt par IDMC à 553 inclusions (76 %
de l’effectif prévu)
40
20
0
0
EOC
275
mEOC-P 278
6
12
49
38
Abs # 667PD TS, Waddell et al, ESMO 2012
18
Mois
24
3
2
30
36
 EXPAND : schéma de l’étude
Cetuximab (400 mg/m2 initial, puis 250 mg/m2 par semaine)
Cisplatin (80 mg/m2 J1)
Capecitabine (1000 mg/m2 2 fois par jour; soir J1 matin J15)
R
N=870
Cycles de 3 semaines
Cisplatin (80 mg/m2 J1)
Capecitabine (1000 mg/m2 2 fois par jour; soir J1 matin J15)
Cycles de 3 semaines
Traitement jusqu’à:
-
Progression radiologique documentée
Toxicité inacceptable,
Retrait du consentement
Stratification: Oesophago ou gastrectomie, tmt (néo-) adjuvant chimio (ou radio) thérapie
Abs # LBA3 F. Lordick et al, ESMO 2012
Kaplan-Meier estimate
 EXPAND : Survie globale
Stratified HR (95% CI) : 1,004 (0,866‐1,165)
Log‐rank p‐value (stratified) : 0,9547
XP +
cetuximab
XP
No, of events
362
351
Median, months
9,4
10,7
8,3-10,6
9,4-11,3
95% CI
Mois
XP+cetuximab
455
382
298
224
171
129
91
51
27
16
14
12
5
2
1
0
XP
449
379
314
238
169
119
77
39
26
18
15
14
5
1
0
0
Abs # LBA3 F. Lordick et al, ESMO 2012
Trastuzumab + CT en première ligne
du cancer de l’estomac avancé Etude ToGA


ADK estomac HER2+ (IHC et FISH) : 6-35%
Trastuzumab : anticorps monoclonal humanisé
de type IgG1 anti-HER2
 Critère de jugement principal : survie globale
5FU ou CAP + CDDP
3 sem X 6
3807 ADK estomac
loc avancé/meta
L1
594 ADK estomac
HER2+ (22,1%)
Bang ASCO 2009 A4556
R
Trastuzumab (Herceptin®) 8mg/Kg
puis 6 mg/Kg / 3 sem.
jusqu’à PD
5FU ou CAP + CDDP
3 sem X 6
E. Van Cutsem et al., ASCO 2009, LBA 4509
 Étude ToGA
Survie globale
1,0
F/X + C + trastuzumab : 167 événements
F/X + C : 182 événements
Événements
0,8
13,8
0,6
RR = 0,74 ; IC95 : 0,60-0,91
(p = 0,0046)
0,4
11,1
0,2
0,0
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Mois
FISH+ et IHC2+/3+ : 11,8 mois versus 16 mois
ASCO 2009 - D’après Van Cutsem E et al., abstract LBA 4509 actualisé
Trastuzumab + CT en première ligne
du cancer de l’estomac avancé Etude ToGA
Résultats toxicité
 Toxicité hématologique et non hématologique
similaire
 Pas de toxicité cardiologique notable hormis :
 FEVG (asymptomatique) : 4,6 vs 1,1
Trastuzumab + CT :
un nouveau standard de première ligne
des cancers gastriques HER2+
E. Van Cutsem et al., ASCO 2009, LBA 4509
 Au total thérapies ciblées première
ligne
 Très peu de places pour les thérapies ciblées
 Anti-angiogénique et anti-EGFR ne marchent pas
 Pour 20% des patients HER2+ indication au
trastuzumab en plus du 5FU (ou cape) cisplatine….
32
 ALLER JUSQU’AU BOUT DE LA
CHIMIOTHÉRAPIE, STRATÉGIE À
DEUX LIGNES….
 Intérêt d’une 2ème ligne ?
Docetaxel ou Irinotecan en 2ème ou 3ème ligne > BSC
Phase III sud‐coréenne ouverte multicentrique (n = 8)
Critères d’inclusion
• Adénocarcinome gastrique M+
• ≥ 20 ans
• ECOG PS 0-1
• Échec 1-2 lignes avec
fluoropyrimidines ET platine
Stratification
• PS
• Traitements antérieurs
Docétaxel 60 mg/m², J1 = J22
ou
Irinotécan 150 mg/m², J1 = J15 *
(n = 128)
R
2:1
Meilleurs soins de support (BSC)**
(n = 65)
(n = 202, 193 éligibles)
* Au choix de l’investigateur jusqu’à progression ou intolérance.
** Prédéfini + contrôle qualité.
Park SH et al., abstr. 4004 actualisé
 Intérêt d’une 2ème ligne ?
Docetaxel ou Irinotecan en 2ème ou 3ème ligne > BSC
Survie globale
1,0
Médiane suivi (IC95) : 17 mois (16-18 mois)
Médiane (mois) IC95
Probabilité
0,8
CT + BSC
5,1
4,0-6,2
BSC seul
3,8
3,0-4,6
0,6
HR = 0,63 [0,47-0,86], p = 0,009
0,4
0,2
0
0
6
Mois
12
Population jeune (56 ans): exportable aux pays occidentaux ?
18
Park SH et al., abstr. 4004 actualisé
 Quelle stratégie à 2 lignes ?
Pas de meilleure séquence
Essai intergroupe 0307
ECX
FOLFIRI
n=174
R
FOLFIRI
TTF 1ère ligne
TTF 2ème ligne
ECC
4,7 m
6,3 m
FOLFIRI
5,2 m
6m
ECX
n=175
Tox gr 3-4
1ère ligne
Tox gr 3-4
hémato 1ère ligne
ECC
88%
69%
FOLFIRI
68%
36%
Log Rank p=0,78
Guimbaud et al. JCO 2014;32:3520-6
REGARD, phase III : Ramucirumab (Ac anti VEGFR2) en 2ème ligne
Adénocarcinomes gastriques, en 2ème ligne, progressifs : • Moins de 4 mois après L1 ou moins de 6 moins après adjuvant
• L1 à base de 5FU et/ou Platine
Ramucirumab 8 mg/kg IV / 2 semaines
+ BSC
(de Oct 2009 à janv. 2012)
R
2:1
N=355
BSC
• Objectif principal : Survie Globale
• Objectifs secondaires : SSP, RR, toxicité
C S Fuchs. et al., Gastrointest Cancer Symp, 2013, abs LBA #5
 REGARD, phase 3 : Ramucirumab (Ac anti VEGFR2) en 2ème ligne
Objectif principalObjectif
: Survie Globale
principal
: survie globale
100
Ramucirumab
Placebo
Survie globale
80
Médiane : 5,2 vs 3,8 mois
HR : 0,776 (IC 95…)
P = 0,0473
60
40
20
0
0
N° at risk
Ramucirumab
placebo
3
6
9
12
15
18
21
24
27
28
0
1
0
0
Temps (mois)
238
117
154
66
92
34
49
20
17
7
7
4
C S Fuchs. et al., Gastrointest Cancer Symp, 2013, abs LBA #5
3
2
 RAINBOW : Design  Cancers gastriques métastatiques progressifs sous CT
par 5FU-platine
 OMS 0-1
 Etude internationale y compris Asie
N = 655
Objectif principal :
Survie globale
Paclitaxel + Ramucirumab
N = 330
R
Paclitaxel + Placebo
N = 335
Paclitaxel J1/8/15 J1=J29
Ramucirumab 8 mg/kg tous les 14 jours
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
 RAINBOW : Survie globale
Médianes de SG : 9,63 mois pour RAM+PTX vs 7,36 mois pour PTX
(HR : 0,807 [95% IC : 0,678-0,962] p=0.0169)
Survie à un an 40% vs 30%
Survie globale probabilité
1.0
Patients / Evénements
Médiane (mos) (95%CI)
0.8
RAM + PTX
Placebo + PTX
330/256
9,63 (8,48-10,81)
335/260
7,36 (6,31-8,38)
72%
40%
57%
30%
6 mois SG
12 mois SG
0.6
Ramucirumab + Paclitaxel
Placebo + Paclitaxel
0.4
0.2
0
0
2
4
6
8
10
12
14 16
Mois
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
18
20
22
24
26
28
 RAINBOW : Survie sans progression
 Médianes de SSP : 4,4 mois vs 2,86 mois
(HR : 0,635 [95% IC : 0,536-0,752] p<0.0001)
1.0
Ramucirumab + Paclitaxel
Placebo + Paclitaxel
PFS probabilité
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
2
4
6
8
10
12
Mois
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
14
16
18
20
22
 Rainbow : Toxicités
Toxicités - Grades 3-4
dans >5% des patients
PTX + RAM
PTX + placebo
Neutropénie*
40,7
18,8
Hypertension
14,1
2,4
7
4
Douleurs abdominales
5,5
3,3
Accidents hémorragiques
4,3
2,4
Accidents T.Embol
3,3
4,2
Perforations
1,2
0
Fatigue
* Pas de différence en neutropénie fébrile 3.1 vs 2.4%
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
 La linite gastrique reste une tumeur à
pronostic épouvantable
 Exemple d’inflitratin des gg par linite gastrique
Conclusion
 La chimiothérapie des cancers gastriques métastasées :
 Une certaine chimiosensibilité mais des médianes encore courtes
• Le docetaxel (DCF) une place pour les patients en bon état
général : un nouveau standard
• L’EOX : un meilleur nouveau standard « en triplette »
• Folfox ou Xelox: un excellent choix en « doublette »
 Vers les thérapies ciblées :
 On attendait les anti-angiogéniques et les anti-EGFR… et
 C’est le trastuzumab qui est arrivé
• Etude ToGA :indication au traitement des patients HER2 positifs
• Critères de positivité à définir car discrètement différentes des
cancers du sein…
• Uniquement pour 20% des cas
 Ramucirumab… 2 ème ligne avec ou sans CT++++
 UNE PLACE DE LA
CHIMIOTHÉRAPIE A UN STADE
PRÉCOCE?
46

Traitements periopératoires
Mac Donald et al. 2001
Cunningham et al. 2006
Sakuramoto et al. 2008
Adjuvant Radiochemotherapy
chemotherapy with ECF
Adjuvant chemotherapy with S-1
Chir 41%
Chir+RCh 50%
Schéma mal toléré
toxicité grade 3-4
54% hématologique
33% digestive
36% n’ont
pas le schéma complet
Rattrape un curage
insuffisant
Chir 30%
Chir+ECF 44%
Difficulté pour réaliser
le schéma complet
42% des patients n’ont
pas le schéma complet
34% n’ont pas la chimio.
post-opératoire
Chir 70%
Chir +S-1 80%
Résultats non
reproductible en occident
S-1 non disponible
en France
2007
Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil
(F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower
esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial.
V. Boige, J. Pignon, B. Saint-Aubert, P. Lasser, T. Conroy, O. Bouché, P. Segol, L. Bedenne, P.
Rougier, M. Ychou
Patients éligilibles
Patients avec cancer de l’estomac et JOG
Bras CSC n=113
CF préop 2-3 cycles
Chirurgie
+/-CF postop
R0 resection 84 %
Randomisation
S = 25 %,C = 64 %, LE = 11 %
Bras S n=111
Chirurgie seule
p=0.04.
R0 resection 73 %
3-year DFS 40% (31-49%)
3-year DFS 25% (18-34%)
p=0.003
5-year DFS 34% (26-44%)
5-year DFS 21% (14-30%)
Paoletti JAMA 2010;303
 Problème de la chimio post-op…
49
 L’essai qui arrange tout
 Bang, JCO 2012
 Essai Coréen
 Tous traités par chirurgie D2
 Randomisation
 520 patient Xelox
 515 surveillance
 DFS
 74% Xelox
 59% surveillance, p< 0,0001
50
 Se reposer la question de la
radiothérapie: en cours….
6 Cape CDDP
Vs
2 RT 2 cape CDDO
Capecitabine cisplatine + ou - Radiothérapie
Lee, JCO 2011;30::268 - 73
51
 Conclusion formes opérables
 Standard français: chimiothérapie néoadjvuante
 5FU CDDP ou Folfox
 EOX reste une option valide
 Si pas de traitement néoadjuvant:
 La position de la radiothérapie reste à évaluer
 Standard: 6 mois de Xelox (essai coréen..)
52