Mise au point Sirolimus en transplantation rénale : données récentes et modalités d’utilisation Sirolimus in kidney transplantation: recent data and practical use Nassim Kamar*, Laurent Becquemont**, Philippe Grimbert***, Didier Ducloux**** »»Si la survie des greffons rénaux à court terme s’est nettement Although short term survival of kidney graft dramatically improved over the last years, there has been no improvement in long term survival, because of the occurrence of chronic humoral rejection, chronic allograft nephropathy (interstitial fibrosis/tubular atrophy) and death of patients with a functioning graft, mostly due to cardiovascular diseases and cancers. This long term negative evolution is partially due to renal toxicity of calcineurin inhibitors (CNI) and the increased risk of cancer associated with these molecules. »»Des stratégies de conversion précoce des ICN par des inhibiteurs de la Recently, early conversion strategies from CNI to mTOR inhibitors, like sirolimus, were developed as an alternative to current CNI-based strategies. Rationale for early conversion is based on sirolimus properties in terms of cancer prevention and antiproliferative effects, and its positive impact on renal function. Patients eligible to early conversion must be highly selected according to different factors. Timing for conversion is defined according to considerations of reject prevention, CNI toxicities and patient specific constraints. Early conversion may be initiated in two different ways: abrupt or progressive. This conversion must be anticipated, explained to the eligible patient since the very first visit and imply that the physician has a good knowledge of sirolimus induced-side-effects and their management. améliorée au cours des dernières années, la survie à long terme est restée inchangée du fait de la survenue de rejets humoraux chroniques, de néphropathies chroniques d’allogreffe (fibrose interstitielle/atrophie tubulaire) et de décès des patients avec un greffon fonctionnel, décès principalement dus à des maladies cardiovasculaires et à des cancers. Une part de cette évolution négative à long terme est liée à la toxicité rénale des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) et au fait que ces immunosuppresseurs augmentent le risque de cancer. mTOR, tel le sirolimus, se sont récemment développées, apportant une alternative à la poursuite des ICN. Le rationnel de la conversion précoce se fonde sur les effets bénéfiques du sirolimus sur la prévention et le ralentissement de la prolifération tumorale et sur la fonction rénale. est à définir en fonction de différents critères. Le délai de conversion doit prendre en considération les exigences liées à la prévention du rejet, à la toxicité des ICN ainsi que les contraintes liées au patient. La conversion précoce peut être initiée de 2 façons : brutale ou progressive. Cette conversion doit être programmée, explicitée au patient candidat dès les premières consultations, et nécessite de bien connaître les effets indésirables du sirolimus et la gestion de leur prise en charge. Abstract Résumé »»Le profil des patients pouvant bénéficier d’une conversion précoce Mots-clés : Sirolimus - Conversion précoce - Cancer - Fonction rénale - Effets indésirables. * Service de néphrologie, dialyse et transplantation d’organes, hôpital Rangueil, CHU de Toulouse. ** Service de pharmacologie, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre. *** Service de néphrologie et transplantation, hôpital Henri-Mondor, Créteil. **** Service de néphrologie, dialyse et transplantation rénale, hôpital SaintJacques, Besançon. 94 L a survie des greffons rénaux à court terme s’est nettement améliorée ces dernières années du fait de l’utilisation d’immunosuppresseurs de plus en plus puissants. Toutefois, la survie à long terme est restée inchangée pour plusieurs raisons, parmi lesquelles la survenue de rejets chroniques et de néphropathies chroniques d’allogreffe (fibrose interstitielle et atrophie tubulaire [FI/AT]), ainsi que le décès de patients avec un greffon fonctionnel. Les maladies cardiovasculaires et les cancers sont les premières causes de décès (1, 2). L’utilisation d’inhibiteurs de la mTOR, tel le sirolimus, permet de prévenir le risque Keywords: Sirolimus - Early conversion - Cancer - Kidney function - Side-effects. de cancer et de préserver la fonction rénale, au moins chez certains patients. Utilisation des inhibiteurs de la mTOR pour prévenir le risque de cancer Il a été montré que 10 à 15 % des décès après transplantation rénale étaient dus à des cancers, et que 50 % des patients développaient un cancer 15 à 20 ans après la transplantation (3). Ce risque de cancer est augmenté du fait de l’immunosuppression, et notam- Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 2 - avril-mai-juin 2011 Sirolimus en transplantation rénale : données récentes et modalités d’utilisation ment par l’utilisation des ICN, et de par certaines infections virales. Rôles de certains virus dans le développement de cancers Certaines infections virales observées après transplantation rénale augmentent le risque de cancer, tels le virus Epstein-Barr (EBV) et le lymphome, le Human Herpes virus (HHV8) et le sarcome de Kaposi, le papillomavirus et les cancers spinocellulaires et du col utérin, ainsi que les virus des hépatites B et C et le carcinome hépatocellulaire. Rôle de l’immunosuppression dans le développement de cancers Dans un modèle de souris Scid/Beige, l’injection de cellules néoplasiques rénales entraîne l’apparition de métastases pulmonaires (4). Le nombre et la taille de ces métastases pulmonaires du cancer rénal sont significativement plus importants chez les souris ayant reçu un traitement par ciclosporine A que chez les souris contrôles n’en ayant pas reçu. La ciclosporine A favorise le développement de cancers en induisant des mutations somatiques, en bloquant la réparation de l’ADN ainsi que l’apoptose, et favorise le développement de métastases, probablement via le Transforming Growth Factor (TGF)-β (4). La voie PI3K-AkT-mTOR semble intervenir dans le développement de nombreux cancers chez l’homme. Les inhibiteurs de la mTOR jouent un rôle important dans la prévention et le ralentissement de la prolifération tumorale en bloquant cette voie et en bloquant l’angiogenèse (5) [figure 1]. L’effet antiangiogénique du sirolimus est en rapport avec une diminution de la production de Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) [5]. Dans le sarcome de Kaposi, il existe une surexpression de VEGF. L’utilisation du sirolimus chez des transplantés rénaux ayant un sarcome de Kaposi a entraîné une disparition des lésions et une rémission histologique (6, 7). Toutefois, une autre étude n’a pas permis d’observer les mêmes résultats (8). Rôle bénéfique des inhibiteurs de la mTOR chez le transplanté rénal H.M. Kauffman et al. ont montré que l’utilisation d’un inhibiteur de la mTOR était un facteur indépendant protecteur contre la survenue de cancer de novo après transplantation rénale (9). Les résultats de l’étude Rapamune Maintenance Regimen ont montré que les nombres cumulés de cancers cutanés et de cancers non cutanés étaient significativement plus bas chez les transplantés rénaux recevant du sirolimus et des Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 2 - avril-mai-juin 2011 Facteur de croissance cytokines PDK1 Akt p53 TSC1 TSC2 Rheb mTORC2 PTEN p53 mTORC1 mTOR mTOR rictor organisation du cytosquelette P13K SIROLIMUS ractor angiogenèse apoptose S6K1 4E-BP S6 elF-4E traduction, synthèse protéique La voie PI3K-AkT-mTOR est une voie de signalisation intracellulaire majeure, qui contrôle la croissance et la prolifération cellulaire en réponse aux nutriments, aux facteurs de croissance ou aux hormones. Toute anomalie de cette voie est susceptible de favoriser le processus oncogène. L’inhibition de mTORC1 par le sirolimus se traduit par l’arrêt de la croissance au stade G1 des cellules tumorales traitées, du fait de l’interruption sélective de la traduction des protéines régulatrices du cycle cellulaire. Figure 1. La voie PI3K-AkT-mTOR. corticoïdes que chez ceux recevant la combinaison de ciclosporine A, sirolimus et corticoïdes (10). L’effet bénéfique des inhibiteurs de la mTOR sur la prévention de survenue de cancers a été également mis en évidence lors des études de conversion des ICN aux inhibiteurs de la mTOR, telle l’étude CONVERT (11). Toutefois, il n’est pas établi que cet effet bénéfique est dû à l’utilisation du sirolimus ou à l’arrêt des ICN. Rationnel de conversion précoce d’un inhibiteur de la calcineurine aux inhibiteurs de la mTOR : bénéfice sur la fonction rénale Rationnel de la conversion précoce Une part de la dysfonction chronique de l’allogreffe est due à la toxicité rénale des ICN. L’arrivée des inhibiteurs 95 Mise au point de la mTOR a soulevé l’espoir d’une épargne possible des ICN. Les stratégies d’utilisation des inhibiteurs de mTOR ont évolué au cours du temps. L’utilisation du sirolimus de novo sans ICN s’est heurtée à une incidence accrue de rejet aigu et à des complications chirurgicales (12). La conversion tardive des ICN pour le sirolimus a montré dans l’étude CONVERT (11) un bénéfice limité aux patients ayant une bonne fonction rénale (clairance de la créatinine > 40 ml/mn). Plus récemment, une stratégie de conversion précoce, reposant sur un triptyque logique, a été développée : ✓✓ utiliser les ICN durant la période postchirurgicale et tant que le risque de rejet aigu reste élevé ; ✓✓ arrêter prématurément les ICN car leur toxicité est précoce et peu réversible ; ✓✓ réserver cette stratégie au profil de patients ayant bénéficié de la conversion tardive au sirolimus dans l’étude CONVERT. Deux études ont comparé une stratégie de conversion programmée précoce au maintien d’un traitement fondé sur l’emploi d’un ICN. ✓✓ Dans l’étude Concept (13), les patients, sélectionnés le jour de la transplantation (tableau I), recevaient initialement un traitement séquentiel associant basiliximab, ciclosporine, mycophénolate mofétil (MMF) et corticoïdes. Trois mois après la transplantation, les patients étaient randomisés en 2 bras : conversion de la ciclosporine pour le sirolimus ou maintien du même traitement (tableau I). Le critère principal était la fonction rénale à 1 an estimée par la clairance de la créatinine (Cockcroft et Gault) ; 192 patients ont été randomisés. À la fin de l’étude, la clairance de la créatinine était Tableau I. Critères d’inclusion, d’exclusion et de non-randomisation dans l’étude Concept. Critères d’inclusion Receveur adulte (18-75 ans) d’une première transplantation rénale Critères d’exclusion Receveur d’un rein de donneur vivant ou de donneur à cœur arrêté Antécédent de transplantation rénale Transplantations multiples Ischémie froide > 36 h Âge du donneur > 65 ans Panel Reactive Antibody (PRA) > 30 % Infection active Antécédent de cancer Globules blancs < 2 500/mm3 Hémoglobine < 9 g/100 ml Critères de non-randomisation à la 12e semaine post-transplantation Épisode de rejet aigu d’un grade ≥ 1 (classification de BANFF) Clairance calculée de la créatinine < 40 ml/mn Variation de la créatinine sérique > 30 % dans les 15 derniers jours Protéinurie > 1 g/j Dose de mycophénolate mofétil < 1,5 g/j 96 significativement plus élevée chez les patients ayant eu une conversion (13). Ces résultats ont été confirmés dans une étude d’extension à 4 ans (14). Le pourcentage de patients ayant eu un rejet après la randomisation était numériquement supérieur dans le groupe conversion, sans toutefois atteindre le seuil de significativité (13). ✓✓ L’étude Spare The Nephron (STN) a été plus récemment publiée (15). Dans cette étude, les patients, recevant du MMF et un ICN (ciclosporine ou tacrolimus), étaient randomisés entre le premier et le sixième mois suivant la transplantation pour continuer ce traitement ou remplacer l’ICN par le sirolimus. À 1 an, le débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré par la clairance de l’iothalamate n’était pas différent entre les 2 groupes, mais la fonction rénale s’était davantage améliorée dans le groupe sirolimus que dans le groupe ayant poursuivi l’ICN (+ 24,4 ml/mn dans le bras sirolimus versus + 5,2 ml/mn dans le bras contrôle ; p = 0,012). Les résultats concordants de ces deux études suggèrent que la conversion précoce d’un ICN pour le sirolimus est associée à une amélioration de la fonction rénale. Le mécanisme expliquant l’amélioration de la fonction rénale après conversion de la ciclosporine au sirolimus n’est pas univoque. Dans une étude ancillaire de l’étude Concept, A. Servais et al. (16) n’ont pas retrouvé de différence dans le score de fibrose 1 an après la transplantation chez les patients ayant eu ou non une conversion au sirolimus. Il est possible que la conversion à 3 mois soit déjà trop tardive ou le moment de la biopsie, trop précoce. Place de la conversion précoce dans les stratégies immunosuppressives actuelles Les données de Concept à 48 mois permettent de dégager un premier indice en faveur de l’effet favorable, au moins à moyen terme, de la conversion. Plusieurs points restent cependant à discuter : compte tenu des différents biais dans l’étude STN et du fait que la ciclosporine était le comparateur dans l’étude Concept, aucune donnée solide ne permet de juger de l’effet de la conversion lorsque les patients reçoivent du tacrolimus. De plus, le seul critère biologique retenu dans les études Concept et STN ne peut résumer l’ensemble des exigences en termes d’immunosuppression. Des données supplémentaires concernant le coût, la qualité de vie, l’efficacité et la tolérance à long terme sont indispensables. Néanmoins, même s’il persiste un doute raisonnable sur les effets à long terme de la conversion sur la fonction rénale, le bénéfice de cette stratégie sur le risque de cancer repose sur des données solides et concordantes. Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 2 - avril-mai-juin 2011 Sirolimus en transplantation rénale : données récentes et modalités d’utilisation Quel patient peut bénéficier de cette conversion et à quel délai après la transplantation ? Profil du patient En s’appuyant sur les critères d’inclusion et d’exclusion des études Concept (13) et de STN (15), il s’agit des patients adultes à risque immunologique faible ou modéré ayant reçu un rein non marginal, et dont l’évaluation à 3 mois ne retrouve pas d’antécédent de rejet aigu sévère ou récidivant ni d’altération significative de la fonction du greffon ou d’effets indésirables du MMF (tableaux I et II). Parmi ces patients, certaines catégories doivent faire discuter de l’opportunité de la conversion : ✓✓ les patients receveurs d’un rein provenant d’un donneur vivant apparenté : le problème chez ces patients est de pouvoir garantir des résultats à long terme équivalents à ceux publiés aujourd’hui ; ✓✓ les patients chez lesquels les corticoïdes ont été arrêtés : compte tenu d’une relation possible entre arrêt des corticoïdes et survenue d’un rejet aigu dans le bras sirolimus de l’étude Concept (13), le sevrage en corticoïdes doit être considéré avec prudence chez les patients sous sirolimus-MMF ; ✓✓ les patientes jeunes, en âge de procréer et chez les hommes jeunes (lire Effets indésirables, p. 99) ; ✓✓ les patients chez lesquels la conversion ne doit pas être envisagée en cas de dyslipidémie non contrôlée par un traitement optimal ; ✓✓ les patients chez lesquels il existe une protéinurie modérée qui doit faire reconsidérer l’opportunité de la conversion (lire Effets indésirables, p. 99). À l’inverse, certaines catégories de patients pourraient avoir un bénéfice supérieur : ✓✓ les patients ayant des antécédents de cancer ; ✓✓ les patients ayant reçu un rein considéré comme marginal, mais ayant, 3 mois après la transplantation, une fonction rénale correcte (clairance ≥ 40 ml/mn, protéinurie < 1 g/j). Enfin, certains patients méritent une évaluation supplémentaire de l’intérêt d’une conversion aux inhibiteurs de la mTOR : ✓✓ les patients à haut risque cardiovasculaire : des données expérimentales (souris apoE -/-) suggèrent que le sirolimus aurait un effet favorable sur la plaque d’athérome (17) ; ✓✓ les patients à risque immunologique élevé : l’impact de la conversion précoce devrait être étudié chez des patients considérés à haut risque immunologique, mais n’ayant pas eu de rejet aigu précoce. Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 2 - avril-mai-juin 2011 Tableau II. Critères d’inclusion, d’exclusion et de non-randomisation dans l’étude Spare The Nephron. Critères d’inclusion Receveur adulte (18-75 ans) d’une transplantation rénale (donneur vivant autorisé) Critères d’exclusion Transplantations multiples Critères de non-randomisation 1 à 6 mois post-transplantation Épisode de rejet aigu d’un grade > 1 (classification de BANFF) ou épisode de rejet aigu cortico-résistant Clairance calculée de la créatinine < 30 ml/mn ou créatinine > 2,5 mg/dl Cholestérol > 3g/l ou triglycérides > 3,5 g/l Moment de la conversion Le moment de la conversion était fixé à 3 mois après la transplantation dans Concept et dans un délai variant entre 1 mois et 6 mois après la transplantation dans STN. Le délai de conversion doit prendre en considération les nécessités liées à la prévention du rejet aigu (maintien des ICN dans la période à risque), les exigences liées à la toxicité des ICN (fibrose interstitielle chez 35 % des patients 1 an après la greffe) et les contraintes liées aux patients (espacement des consultations, reprise d’activité). La période idéale se situe probablement entre le deuxième et le troisième mois suivant la transplantation. Modalités de conversion L’introduction d’un inhibiteur de la mTOR est le moment le plus délicat du traitement. On va en effet exposer un patient dont la fonction rénale est satisfaisante à un risque théorique de rejet aigu et/ou d’effets indésirables. D’autre part, du fait de la longue demi-vie du sirolimus (40 à 60 heures), le temps pour arriver à l’état d’équilibre va être long (7 à 14 jours) et source de modifications inadaptées de posologie. C’est donc dans les conditions les plus confortables que doit être entreprise la conversion d’un ICN vers le sirolimus. Dans le cadre d’une conversion précoce, une courte hospitalisation permettra de faire une biopsie systématique du greffon pour exclure un rejet infraclinique, de pratiquer une mesure de l’aire sous la courbe (ASC) d’acide mycophénolique et de bien informer le patient sur les effets indésirables potentiels et les moyens de les prévenir. L’information du patient est fondamentale pour obtenir une bonne adhérence au nouveau traitement. On peut initier la conversion de manières progressive ou brutale (figure 2, p. suivante). 97 Mise au point Conversion Si bithérapie avec ICN ou MPA + Tacro + Ctc Si MPA + ICN +Ctc Conversion brutale - arrêt ICN - MPA baisse 25 - 50 % - Ctc ≥ 10 mg/j - Smx-Tmp - SRL dose de charge de 6 mg/j - puis SRL 2 - 3 mg/j - T0 ≥ 7 jours cible 5 - 10 ng/j Conversion progressive - baisse 50 % ICN - maintien MPA - Ctc ≥ 10 mg/j (1 mois) - Smx-Tmp - SRL dose de charge = 0 - puis SRL 1 - 2 mg/j - T0 ≥ 7 jours cible 5 - 10 ng/j - puis arrêt CNI, ctl T0 J14 MPA : acide mycophénolique ; Ctc : corticoïdes ; ICN : inhibiteurs de calcineurine ; Tacro : tacrolimus ; Smx-Tmp : sulfaméthoxazole-triméthoprime ; SRL : sirolimus ; T0 : concentration résiduelle de sirolimus. Figure 2. Conversion ICN/sirolimus. Conversion progressive La conversion progressive est à préférer lorsque le patient est sous tacrolimus, car ce dernier n’interagit pas sur la pharmacocinétique du sirolimus. Lorsque l’équilibre est atteint sous une demi-dose de tacrolimus, l’arrêt de celui-ci n’engendre pas de modification de la posologie journalière de sirolimus ni de sa concentration résiduelle. Le risque de sous-dosage précoce de sirolimus est moins préoccupant, car il persiste une part d’immunosuppression du tacrolimus. Il n’est donc pas nécessaire d’employer une dose de charge. Ainsi, le risque de surdosage et d’effets indésirables est donc minimisé. On commence le sirolimus à une posologie de 1 à 2 mg/j selon le poids (1 mg/j si inférieur à 70 kg, 2 mg/j si supérieur à 70 kg). Dans le même temps, on baisse de moitié la posologie du tacrolimus. En cas de trithérapie (ICN, corticoïdes, MPA), afin de limiter le risque de cytopénie, la posologie d’acide mycophénolique peut être baissée de 25 % si l’ASC est dans la fourchette de 30 à 60 µg.h/ml ou de 50 % si l’ASC est supérieure à la fourchette cible. Si l’ASC de l’acide mycophénolique est au-dessous de la fourchette cible, la posologie est maintenue inchangée. En cas de bithérapie, il est préférable d’adapter la posologie de MPA dans la fourchette thérapeutique. Des algorithmes bayésiens de calcul d’ASC de MPA pour la spécialité Myfortic® devraient être prochainement disponibles. Afin de 98 limiter le risque d’apparition d’aphtes, la posologie de corticoïdes doit être laissée à 10 mg/j. Si le traitement immunosuppresseur ne comprend pas ou plus de corticoïdes, il est préférable d’en introduire temporairement le temps d’atteindre un équilibre dans la fourchette thérapeutique. La fourchette de concentration résiduelle de sirolimus à viser se situe entre 5 et 10 ng/ml ; dans les 6 premiers mois de greffe, on visera plutôt 8 ng/ml, et au-delà, plutôt 6 ng/ml. Ces chiffres hors AMM ne sont en rien validés mais ils reflètent davantage la pratique courante actuelle. Les cibles de l’AMM (12 à 20 ng/ml) sont probablement associées à une fréquence supérieure d’événements indésirables. Du fait de la longue demi-vie du sirolimus, il faut attendre au moins une semaine après la dernière modification de posologie avant de contrôler la nouvelle concentration résiduelle. Les avantages de la conversion progressive sont la sécurité apportée par l’ICN (moins de risque de rejet aigu) associée au plus faible risque de surdosage et donc à une meilleure tolérance. Les inconvénients tiennent essentiellement à la durée pour atteindre l’équilibre. Conversion brutale La conversion brutale est à préférer lorsque le patient est sous ciclosporine, car cette dernière interagit sur la pharmacocinétique du sirolimus via une inhibition du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine. Aussi, lorsque les concentrations cibles de sirolimus sont obtenues en présence de ciclosporine à demi-dose, il va falloir après arrêt définitif de la ciclosporine adapter à nouveau la dose de sirolimus pour retrouver un équilibre dans la fourchette thérapeutique. Il est donc plus simple d’arrêter brutalement la ciclosporine. On débute alors avec une faible dose de charge (6 mg) justifiée par la longue demi-vie du sirolimus et par la nécessité de ne pas courir le risque d’un sous-dosage qui, en l’absence d’ICN, exposerait le patient à un risque accru de rejet aigu. Dès le lendemain de la dose de charge, la posologie journalière est de 2 à 3 mg selon le poids (2 mg/j si < à 70 kg, 3 mg/j si > à 70 kg). Les conseils pour les corticoïdes et l’acide mycophénolique sont les mêmes qu’en cas de conversion progressive. Il en va de même pour la concentration résiduelle de sirolimus à atteindre et la fréquence de mesure de concentrations résiduelles (≥ 7 jours). Les avantages de la conversion brutale tiennent à la plus grande rapidité pour atteindre l’équilibre. Les inconvénients sont un risque plus important de surdosage, qui entraînerait davantage d’effets indésirables (concentrationdépendants) et donc, davantage d’échecs (retour au traitement par ICN). Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 2 - avril-mai-juin 2011 Sirolimus en transplantation rénale : données récentes et modalités d’utilisation Tableau III. Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine. Les inhibiteurs puissants Les inhibiteurs intermédiaires Les inhibiteurs faibles Les inducteurs Contre-indiqués ou déconseillés : risque de surdosage majeur Déconseillés : risque de surdosage important diminuer la dose de 50 % et surveiller T0 une semaine après introduction Déconseillés : risque de surdosage surveiller T0 une semaine après introduction Déconseillés : risque de sous-dosage doubler la posologie journalière et surveiller T0 une semaine après introduction atazanavir, indinavir, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine amprénavir, aprépitant, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, jus de pamplemousse, vérapamil, quinidine cimétidine, nicardipine, amiodarone rifampicine, rifabutine, millepertuis (St John’s wort), carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne Les interactions médicamenteuses Les inhibiteurs de la mTOR voient leur absorption intestinale limitée par un transporteur d’efflux entérocytaire, la P-glycoprotéine. De plus, ils sont majoritairement éliminés sous forme de métabolites dépendant de l’activité du CYP3A4 hépatique. Il en résulte, comme pour les ICN, de nombreuses interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs de la P-glycoprotéine et du CYP3A4 (tableau III). Il convient d’en tenir compte tout au long du traitement, d’éviter certaines coprescriptions et, si ce n’est pas possible, de modifier préventivement la posologie. Aspect humain et organisationnel de la conversion d’un inhibiteur de la calcineurine vers un inhibiteur de la mTOR Tout changement thérapeutique d’un traitement immunosuppresseur chez un patient transplanté requiert un certain nombre de précautions. En effet, et surtout si ces modifications ne sont pas justifiées par la gestion d’une complication ou d’un effet indésirable induit par les traitements précédents, elles sont susceptibles de désorienter certains patients chez qui les prises médicamenteuses des traitements immunosuppresseurs sont ritualisées, voire de générer chez certains d’entre eux une modification de la compliance thérapeutique. Ce contexte correspond tout à fait à celui généré par la conversion d’un ICN vers un inhibiteur de la mTOR réalisé dans la grande majorité des indications entre le premier et le sixième mois après la transplantation rénale. Ce type d’informations doit être initié lors des consultations prégreffe qui sont généralement l’occasion d’exposer aux patients les tenants et les aboutissants des traitements immunosuppresseurs. Cette information doit être réitérée lors de la transplantation et, en particulier, lors de la mise en route du traitement immunosuppresseur initial. Plus précisément, les effets Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 2 - avril-mai-juin 2011 indésirables des différentes classes thérapeutiques doivent être exposés. De manière concomitante, il est fondamental d’associer à cette perspective de conversion la réalisation fréquente, mais non systématique, d’une biopsie rénale de dépistage, généralement réalisée au troisième mois postgreffe, permettant ainsi de mieux étayer l’indication de cette modification thérapeutique. Des informations spécifiques sont également fondamentales chez la femme jeune désireuse de grossesse et devant s’astreindre à une contraception orale durant toute la période d’exposition aux inhibiteurs de la mTOR et chez l’adulte jeune de sexe masculin en âge de procréer, quant aux risques de réduction de sa fertilité. Effets indésirables du sirolimus et gestion de leur prise en charge (tableau IV) Effets indésirables métaboliques Dyslipidémie ll s’agit de l’effet secondaire le plus fréquemment rencontré lors d’un traitement par sirolimus. Ce médicament entraîne une augmentation du cholestérol total, des triglycérides et de l’apolipoprotéine C-III (18). Cette dyslipidémie est plus importante en cas d’administration concomitante de ciclosporine A et de corticoïdes. L’utilisation de statines et de fibrates, ainsi que la réduction des taux résiduels de sirolimus permettent de réduire de façon significative l’hypercholestérolémie et l’hypertriglycéridémie (18). Diabète de novo Le sirolimus peut induire un diabète de novo. La voie des mTOR joue un rôle important dans la cascade de signalisation de l’insuline (19). L’hypertriglycéridémie induite par le sirolimus augmente ce risque de diabète via une insulinorésistance. Cet effet diabétogène du sirolimus semble également être plus important en cas d’association aux ICN (19). 99 Mise au point 100 Effets indésirables rénaux Le sirolimus et les inhibiteurs de la mTOR en général étaient réputés pour être non néphrotoxiques. Toutefois, une certaine toxicité rénale a été décrite. Effets indésirables cutanéomuqueux Les effets indésirables cutanéomuqueux sont fréquents et sont responsables de nombreux arrêts de traitement par sirolimus. Protéinurie L’apparition d’une protéinurie significative d’origine glomérulaire a été rapportée chez des transplantés rénaux de novo recevant du sirolimus, ainsi qu’après conversion d’un ICN au sirolimus. Après conversion d’un ICN au sirolimus, une augmentation de la protéinurie a été observée chez 30 à 92 % des patients selon les séries. Des cas de hyalinose segmentaire et focale de novo ont été également rapportés (20, 21). L’inhibition de la mTOR peut être responsable d’une diminution de l’expression de VEGF glomérulaire entraînant une dédifférenciation et l’apparition d’un phénotype fœtal des podocytes exprimant anormalement la cytokératine et PAX2 (22). Par ailleurs, l’apparition ou la majoration de la protéinurie après l’arrêt des ICN peut être due à la levée de la vasoconstriction des ICN et à l’effet antiprotéinurique dû au blocage de la calcineurine. La protéinurie était réversible à l’arrêt du sirolimus et lors du retour vers un traitement par ICN (21, 23). Une protéinurie supérieure à 0,8 g/24 heures avant la conversion au sirolimus a été identifiée comme un facteur indépendant associé à la survenue d’une protéinurie significative après la conversion (24). En cas de survenue d’une protéinurie, cette dernière doit être caractérisée, une ponction biopsie rénale doit être effectuée et une recherche d’anticorps anti-HLA dirigés contre le greffon doit être effectuée pour ne pas méconnaître un rejet humoral. L’utilisation de médicaments ayant un effet antiprotéinurique, comme les bloqueurs du système-rénine-angiotensine, peut permettre de limiter cette protéinurie. Retard de cicatrisation et lymphocèle Du fait de son effet antiprolifératif et antilymphoangiogénique, le sirolimus retarde la cicatrisation de la paroi et augmente la fréquence de lymphocèle (30). La baisse d’utilisation du sirolimus dans les suites immédiates de la transplantation a permis de réduire de façon significative ces deux effets indésirables. Toutefois, lors de toute chirurgie, notamment en cas d’exérèse de carcinome cutané, chez un patient recevant du sirolimus, il est nécessaire de remplacer le sirolimus par un ICN pour permettre une cicatrisation adéquate. Le sirolimus doit être arrêté une dizaine de jours avant la chirurgie et pourra être repris une fois la cicatrisation terminée. Tubulopathie et retard de reprise de fonction rénale Lors de l’utilisation du sirolimus chez des transplantés rénaux de novo, il a été observé une augmentation du risque de retard de fonction rénale (RFR) [25] et une prolongation de la période de RFR (26), mais qui n’influençait pas la survie et la fonction des greffons à 1 an (27). Cela est probablement dû à l’effet antiprolifératif de cette molécule qui retarde la régénération des cellules épithéliales tubulaires (28). Des troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypophosphorémie) dus à une dysfonction tubulaire peuvent être observés (29). Angio-œdème L’incidence est de 15 % (33). Il s’agit d’œdème localisé, aigu et transitoire. Sa localisation est variable et peut toucher le visage et la cavité buccale. L’amélioration est spontanée dans la majorité des cas. Il est rarement utile de diminuer la dose ou d’arrêter le sirolimus. Il est, en revanche, nécessaire d’éliminer d’autres causes, notamment la prise concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Acné L’incidence de l’acné varie selon les études de 17 à 75 % (31). Sa localisation et sa description histologique sont variables. Elle survient surtout chez les hommes, en cas d’antécédent d’acné et si les taux résiduels de sirolimus sont élevés. Elle est due à l’inhibition de l’Epidermal Growth Factor (32). Sa prise en charge est identique à celle de l’acné vulgaire et repose essentiellement sur les traitements locaux (érythromycine locale, peroxyde de benzoyle, rétinoïdes). Toutefois, des traitements généraux par cyclines ou rétinoïdes peuvent être adaptés. Une réduction des doses de sirolimus est parfois nécessaire. Œdèmes chroniques des membres inférieurs Ils surviennent chez plus de la moitié des patients (33). L’atteinte peut être unilatérale et asymétrique. Ces œdèmes sont résistants aux diurétiques. En cas de persistance, malgré la réduction des doses, l’arrêt du sirolimus est nécessaire. Aphtes L’incidence des aphtes est de l’ordre de 40 à 60 % (33). Leur fréquence est plus élevée chez les patients ne Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 2 - avril-mai-juin 2011 Sirolimus en transplantation rénale : données récentes et modalités d’utilisation recevant pas de corticoïdes. Ils surviennent, en général, très précocement après la mise en route du traitement, surtout si le sirolimus est administré sous forme de sirop et si les taux résiduels sont élevés. La présence d’aphtes est généralement transitoire. Des bains de bouche par une potion Saint-Louis ou par clobétasol permettent une guérison en 3 à 7 jours (34). Une réduction de dose ou un changement de formulation peuvent être nécessaires. Toutefois, il est rare que la survenue d’aphtes implique l’arrêt du sirolimus. Effets indésirables hématologiques L’incidence de l’anémie sous sirolimus est de 57 % (35). Le sirolimus a été identifié comme un facteur indépendant associé à la survenue d’anémie après transplantation rénale (36). Il s’agit d’anémie microcytaire, d’allure inflammatoire. Les mécanismes responsables de cette anémie sont une augmentation de cytokines pro-inflammatoires, telles que l’interleukine 6 et le Tumor Necrosis Factor α, associés à une absence d’augmentation de l’interleukine 10 (37) et à une modification de l’homéostasie du fer (38). Cette anémie est plus importante en cas de traitement associé à de l’acide mycophénolique. Ainsi, devant une anémie survenant sous sirolimus, après avoir éliminé les causes classiques d’anémie, les doses d’acide mycophénolique doivent être adaptées si nécessaire. Des agents stimulant l’érythropoïèse peuvent être également introduits. Des leucopénies et des thrombopénies sont parfois observées. Des épisodes de microangiopathies thrombotiques dus à la baisse d’expression du VEGF ont été rapportés, ce qui a conduit à l’arrêt du médicament (39). Pneumopathies Plusieurs cas de pneumopathies interstitielles attribuées au sirolimus ont été rapportés (40, 41). Les patients présentent une toux, une fièvre et une dyspnée. Les examens radiologiques retrouvent un aspect de pneumopathie interstitielle. Le lavage broncho-alvéolaire retrouve une hypercellularité avec une hyperlymphocytose. Il est possible de trouver des polynucléaires neutrophiles ou éosinophiles ou une hémorragie alvéolaire. La pathogénie est mal connue. Dans un premier temps, il est nécessaire d’éliminer les autres causes de pneumopathies, et notamment la pneumocystose. En cas de forte suspicion de pneumopathie au sirolimus, ce dernier doit être arrêté. Une amélioration clinique et biologique est observée en quelques semaines. L’effet de la réintroduction du sirolimus après une pneumopathie interstitielle due à ce dernier n’est pas connu. Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 2 - avril-mai-juin 2011 Tableau IV. Principaux effets indésirables du sirolimus et prise en charge. Effets indésirables Prise en charge Dyslipidémie Statine ou fibrate Réduction de dose des corticoïdes Réduction de dose du sirolimus Diabète Éviter l’association aux inhibiteurs de la calcineurine Réduction de dose des corticoïdes Réduction de dose du sirolimus Protéinurie Utilisation d’inhibiteurs du système rénine-angiotensine Réduction de dose du sirolimus Arrêt du sirolimus si protéinurie très importante ou syndrome néphrotique Troubles électrolytiques Supplémentation si hypokaliémie ou hypophosphorémie Acné Traitements locaux (érythromycine locale, peroxyde de benzoyle, rétinoïdes) Traitements généraux (doxycycline ou rétinoïdes) Réduction de dose du sirolimus Œdèmes chroniques Réduction de dose du sirolimus Arrêt sirolimus si les œdèmes persistent Angio-œdème Disparition spontanée Réduction puis arrêt du sirolimus si persistance Aphtes Bains de bouche Corticoïdes locaux (clobétasol) Réduction de dose du sirolimus Changement de formulation du sirolimus si nécessaire Retard de cicatrisation Arrêt du sirolimus en cas de chirurgie puis reprise à distance Anémie Éliminer les autres causes d’anémie Réduction de dose d’acide mycophénolique Réduction de dose du sirolimus Agent stimulant l’érythropoïèse Pneumopathies Éliminer les autres causes (pneumocystose) Réduction puis arrêt du sirolimus Possibilité de prophylaxie systématique des pneumocystoses Arthralgies Réduction de dose du sirolimus Troubles de fertilité Prévenir les hommes en âge de procréer Effets sur les fonctions gonadiques Chez l’homme, il a été rapporté des cas d’anomalies de la spermatogenèse et une baisse de la fertilité (42). Le sirolimus entraîne une baisse des taux de testostérone et une augmentation des taux de LH et FSH (43). Ces troubles hormonaux sont corrélés aux taux résiduels. Les troubles de la fertilité peuvent être irréversibles. Les patients en âge de procréer doivent être informés de ce risque. Chez les femmes, le sirolimus doit être arrêté en cas de grossesse à cause du risque de malformations fœtales. 101 Mise au point Conclusion Après transplantation rénale, les inhibiteurs de la mTOR, tel le sirolimus, ont une place importante dans la prévention des cancers et dans la préservation de la fonction rénale. Un suivi à plus long terme est néces- saire pour confirmer ces données. Des études supplémentaires seront également nécessaires pour définir le meilleur moment pour effectuer une conversion des ICN aux inhibiteurs de la mTOR. ■ Conflit d’intérêts. Pfizer SAS. R c Références bibliographiques 1. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Kaplan B. 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