Effets indésirables cutanés des traitements immunosuppresseurs

D OSSIER
thématique
La peau
du transplanté
Coordinateur : C. Francès
Effets indésirables cutanés des traitements immunosuppresseurs
Cutaneous side effects of immunosuppressive drugs
●●E. Mahé*
RÉSUMÉ
S U M M A RY
Les effets indésirables des médicaments sont souvent
de nature dermatologique et ils ont, parfois, un effet
notable sur la qualité de la vie. La ciclosporine induit
essentiellement une hypertrophie gingivale et une hypertrichose. Le sirolimus agit sur le follicule pilo-sébacé
(acné, folliculites), les muqueuses (aphtes, épistaxis et
chéilite), la perméabilité capillaire (œdèmes chroniques
parfois extrêmement invalidants et angio-œdèmes),
les ongles (atteinte matricielle et onychopathie) et la
cicatrisation. Les effets des autres immunosuppresseurs
sont plus anecdotiques.
The side effects of the immunosuppressive drugs
are frequently dermatologic with sometimes
a great impact on quality of life. Cyclosporin
induces mainly gingival hyperplasia and hypertrichosis. Sirolimus induces modification of hair
and its sebaceous gland (acne, folliculitis), mucosal
lesions (aphthae, epistaxis, cheleitis), increased
capillary permeability (oedema, angioedema), nail
dystrophy and impairment of wound healing. The
side effects of other immunosuppressive drugs
are less frequent.
Mots-clés : Ciclosporine – Hyperplasie gingivale –
Hirsutisme – Sirolimus – Aphte – Œdème – Cicatrisation.
Keywords: Ciclosporin – Gingival hyperplasia –
Hirsutism – Aphthae – Œdema – Wound healing.
L
* Service de dermatologie, hôpital A­mbroiseParé, Boulogne-Billancourt.
a principale préoccupation du
transplanteur lors de la première
année suivant la transplantation est
la prévention du rejet du greffon et des
infections. Après cette phase aiguë, la
prévention des infections et des cancers
ainsi que l’amélioration de la qualité de
vie sont également prises en compte. Les
infections et les cancers cutanés sont
directement liés à l’immunodépression
thérapeutique. La qualité de vie peut être
extrêmement perturbée par la toxicité
des traitements. La peau est en première
ligne dans ce retentissement (1). En
effet, les effets indésirables peuvent
avoir un retentissement social majeur par
leur visibilité – hypertrichose induite par
la ciclosporine – ou un retentissement
fonctionnel important – aphtoses sévères
au sirolimus ou hypertrophie gingivale
10
secondaire à la ciclosporine, gênant la
mastication.
La toxicité propre à chaque traitement
peut être difficile à évaluer. En premier
lieu, la priorité donnée à la prévention du
rejet d’organe est susceptible d’occulter
des phénomènes souvent considérés
comme “cosmétiques” par les transplanteurs (2). Ensuite, les protocoles
d’immunosuppression associent souvent
plusieurs molécules, et faire la part de
la toxicité de chacune dans la survenue
d’effets indésirables peut être complexe.
En règle générale, c’est l’apparition de
nouvelles toxicités ou l’étude de populations en monothérapie (par exemple
population atteinte de psoriasis sous
ciclosporine) qui permettent de préciser
cette toxicité.
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La ciclosporine et le sirolimus sont
responsables d’effets indésirables
fréquents et parfois sévères, alors que
le tacrolimus, l’azathioprine et le mycophénolate mofétil sont moins souvent
incriminés dans la survenue d’effets
secondaires cutanéo-muqueux ; ceux-ci
sont d’ailleurs moins sévères. Nous
n’aborderons pas ici la toxicité des corticoïdes et les éruptions acnéiformes, ces
dernières étant le sujet d’un autre article.
CICLOSPORINE
La toxicité cutanée de la ciclosporine est
dominée par les hyperplasies gingivales
et l’hypertrichose.
Hyperplasie gingivale
L’hyperplasie gingivale touche
10 à 97 % des patients sous ciclosporine. Les enfants, et particulièrement
les adolescents, ont un plus grand risque
que les adultes de développer cette
pathologie. Elle se manifeste en général
au bout du premier mois de traitement et
se développe jusqu’au douzième mois.
Une arcade dentaire ou les deux sont
atteintes (figure 1), uniquement dans
les zones dentées. L’aspect clinique est
celui de bourrelets gingivaux pouvant
engainer les dents et dont le volume peut
interdire la mastication. Exceptionnellement, une hyperplasie labiale a été
observée (3).
Figure 1. Hypertrophie gingivale sous
ciclosporine chez un enfant atteint de
dermatite atopique.
Les phénomènes favorisant cette hyperplasie gingivale sont mal expliqués. La
ciclosporine ne semble pas avoir d’effet
dose sur le développement de l’hypertrophie gingivale. Cela explique que
cette hypertrophie soit aussi observée
chez des patients recevant de petites
doses de ciclosporine, comme dans
la dermatite atopique ou le psoriasis.
Certains auteurs pensent que l’existence
d’une parodontopathie antérieurement
à l’instauration du traitement favorise
l’apparition de l’hyperplasie gingivale
et augmente la réponse inflammatoire,
même lorsque l’hygiène est correcte.
Un traitement parodontal serait donc
le préalable à l’administration de ces
médicaments. Mais d’autres auteurs ont
démontré que, lors de la prise de ciclo­
sporine, l’instauration d’une hygiène
rigoureuse après le début du traitement
n’améliorait pas le tableau clinique. Le
risque de développer une hyperplasie
gingivale est par ailleurs accru en cas
d’utilisation d’autres molécules responsable d’hyperplasies gingivales telles
que la nifédipine.
D’un point de vue histologique, l’hyper­
plasie gingivale est secondaire à une
augmentation de la synthèse de collagène et non à une prolifération cellulaire.
Elle est réversible en quelques mois à
l’arrêt de la ciclosporine. Si cet arrêt
n’est pas possible, le traitement consiste
essentiellement à supprimer l’inflammation locale : bains de bouche, détartrage et polissage des dents. L’utilisation
d’azithromycine pourrait réduire l’hyper­
trophie gingivale. Par interaction métabolique, l’azithromycine augmenterait la
ciclosporinémie et réduirait le stockage
de la ciclosporine dans les tissus (4).
L’efficacité sur l’hyperplasie gingivale
induite par la ciclosporine d’autres traitements inducteurs enzymatiques tels que
la clarithromycine, l’érythromycine et
les dérivés azolés, voire les corticoïdes,
a aussi été rapportée.
Hypertrichose
L’hypertrichose se définit comme un
excès de poils sur l’ensemble du corps,
11
alors que l’hirsutisme est l’apparition
chez la femme d’une pilosité de type
masculin dans des zones normalement
glabres. La ciclosporine est responsable
d’hypertrichose. Paradoxalement, si
cette pathologie au fort retentissement
social est connue de tous, elle est peu
documentée.
Elle toucherait moins de 10 % des
patients. Les poils sont épais et
pigmentés ; ils apparaissent sur le visage
et la partie supérieure du corps, habituellement 3 à 6 mois après le début du
traitement, surtout chez les adolescents
et les sujets jeunes des deux sexes. Elle
serait plus fréquente chez les femmes
à poils noirs. Son développement est
sans rapport avec le taux plasmatique
de ciclosporine. Elle est habituellement
réversible en quelques mois à l’arrêt du
traitement.
Autres effets indésirables
liés à la ciclosporine
Une xérose, un prurit, des flushs, des
rashs ont été rapportés chez les patients
sous ciclosporine. Néanmoins, la peau
est une cible privilégiée de la ciclosporine, notamment la glande sébacée.
Le médicament est très lipophile,
éliminé par les glandes sébacées, ce qui
explique la fréquence des effets cutanés
sur l’appareil pilo-sébacé : acné (lire
l’article, p. 4), acné chéloïdienne de
la nuque, hypertrichose, kystes, kératose pilaire, hyperplasie des glandes
sébacées, folliculites et toxidermies
folliculaires (5).
Enfin, la ciclosporine a été incriminée
dans un ralentissement ou une accélération de la pousse des ongles et dans
la survenue de granulomes pyogéniques
péri-unguéaux.
LE SIROLIMUS
Le sirolimus est à l’origine de nombreux
effets indésirables cutanés, que l’on peut
regrouper en sept groupes (6) :
✓✓ la pathologie du follicule pilo-sébacé :
acné, folliculite du cuir chevelu, et
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probablement fréquence élevée d’hidrosadénites (abcès axillaires, inguinaux,
périanaux, sous-mammaires) ;
✓✓ une fragilité des muqueuses : aphtes,
épistaxis et chéilite ;
✓✓ des œdèmes chroniques parfois extrêmement invalidants ;
✓✓ des angio-œdèmes pouvant toucher
plus de 10 % des patients ;
✓✓ une onychopathie marquée par une
atteinte matricielle ;
✓✓ d’autres phénomènes non spécifiques
semblent aussi plus fréquents sous sirolimus, tels que le prurit, la xérose, les
alopécies du cuir chevelu avec tendance
à l’hypertrichose du visage ; de même,
des cas d’hypertrophie gingivale sous
sirolimus ont été rapportés ;
✓✓ le retard à la cicatrisation, qui est
un problème essentiellement postopératoire.
■ Les folliculites du visage acnéiformes
pourraient toucher jusqu’à 75 % des
hommes sous sirolimus utilisé à forte
dose (6). Elles sont décrites dans un
autre article (lire, p. xxx). Les folliculites du cuir chevelu touchent plus de
50 % des patients, mais exclusivement
les patients présentant conjointement
une folliculite du visage (6). L’aspect
sémiologique est similaire à celui de la
folliculite du visage : pustules ou papulopustules inflammatoires (figure 2). Le
traitement est le même que celui de la
folliculite du visage.
■ Des hidrosadénites sont rapportées
chez plus de 10 % des patients sous
sirolimus (figure 3). La fréquence de
cette dermatose n’est pas connue chez
les transplantés et on ne peut exclure
un effet direct du sirolimus du fait de
cette prévalence élevée jamais rapportée
auparavant (6).
Leur fréquence et leur sévérité semblent
influencées par deux paramètres :
✓✓ la dose prescrite de ciclosporine : en
effet, la fréquence élevée de 60 % n’a
Les aphtes apparaissent rapidement
après l’introduction du produit, durant
la première semaine. Après des poussées pouvant être très sévères et cause
de dysphagie, les aphtes auront tendance
à régresser à partir du deuxième mois de
traitement. Chaque lésion va spontanément régresser en 10 à 15 jours.
Figure 2. Folliculite du cuir chevelu chez
un patient sous sirolimus.
Figure 3. Hidrosadénite axillaire à l’intro­
duction du sirolimus après switch ciclos­
porine-sirolimus.
■ Une fragilité globale des muqueuses
semble secondaire à la prise de sirolimus. Elle serait responsable d’épistaxis, de chéilite volontiers fissuraire et
de lésions aphtoïdes buccales (6).
■ Les aphtes touchent jusqu’à 60 % des
patients sous sirolimus (figure 4) [6-8].
été observée que chez les transplantés
recevant de fortes doses de sirolimus
(dose cible > 12 ng/ml) ;
✓✓ le switch inhibiteurs des calcineurines-sirolimus.
Figure 4. Aphte lingual chez un patient
transplanté rénal sous sirolimus.
12
Les premières descriptions d’ulcération sous sirolimus restaient assez
vagues : elles étaient étiquetées tantôt
“herpès”, tantôt “ulcérations buccales”
ou “aphtes”. La sémiologie des lésions
est celle d’un aphte. Ces aphtes peuvent
toucher la bouche entière. Ils semblent
exceptionnels en dehors de la cavité
buccale. Seule une localisation anale a
été rapportée.
Le traitement de l’aphtose sous sirolimus
est non spécifique. Celle-ci s’amendant
progressivement, il n’est le plus souvent
pas justifié de modifier la dose de traitement. Il faudra seulement vérifier
­l’absence de surdosage du produit. Dans
de rares cas, la sévérité de l’aphtose a
justifié l’arrêt du traitement. La sévérité
des douleurs peut nécessiter de recourir
à des antalgiques majeurs. Plusieurs traitements locaux ont été proposés. L’utilisation de clobétasol en crème à raison de
deux applications par jour a été rapportée
(9). Ce traitement semble très efficace sur
la douleur, mais son efficacité sur le délai
de cicatrisation n’est pas démontrée.
D’un point de vue pratique, le gel paraît
une galénique plus adaptée, mais aucun
article ne mentionne son utilisation dans
cette indication. Il semble aussi possible
de proposer plusieurs applications par
jour comme pour d’autres dermatoses
buccales. L’utilisation d’anesthésiques
locaux comme la lidocaïne en solution
calme bien la douleur mais très transitoirement. Les bains de bouche répétés au
sucralfate (6/j) ont aussi un effet bénéfique chez ces patients.
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■ Des œdèmes parfois extrêmement
importants peuvent toucher jusqu’à
50 % des patients sous sirolimus (6).
Ils prédominent sur les membres inférieurs, mais des localisations inhabituelles, palpébrales (figure 5) [10] et
sur les membres inférieurs ont aussi été
décrites. Il semble que tout traumatisme
local ou général puisse soit déclencher
une poussée d’œdème soit l’accentuer.
Il est fréquemment noté, par exemple,
un œdème bilatéral accentué du côté du
greffon dans le cas de greffes rénales.
Figure 5. Œdèmes palpébraux sous siro­
limus.
Après élimination des causes systémiques, le traitement est symptomatique et consiste principalement en une
compression veineuse. Son principal
objectif sera d’augmenter le confort du
patient mais aussi de limiter les risques
liés à ces œdèmes chroniques, tels que
les érysipèles.
■ Trois observations d’œdèmes évoluant
vers un état sclérodermiforme ont été
rapportées (6). Cet état se développait
rapidement après l’installation des
œdèmes et régressait à l’arrêt du sirolimus.
■ Les angio-œdèmes, ou urticaires
profondes, sont rapportés chez 15 %
des patients sous sirolimus (6, 11,
12). Ils peuvent survenir, comme lors
de prise d’inhibiteurs de l’enzyme
de conversion, plusieurs semaines ou
mois après le début du traitement. Les
cofacteurs telle la prise concomitante
d’aspirine ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent expliquer
cette fréquence élevée. La localisation
céphalique prédomine, avec quelques
observations d’angio-œdème muqueux
asphyxiant. Ils évoluent sur quelques
heures à quelques jours, souvent moins
de 48 heures, en l’absence même de traitement spécifique et malgré la poursuite
du sirolimus. La récurrence est plus ou
moins fréquente.
Cette toxicité semble être un phénomène de classe car l’évérolimus, autre
rapamycine, a aussi été incriminé dans
la survenue d’angio-œdèmes (13). Le
traitement n’est pas codifié. Dans les
formes les plus graves, il est indispensable d’arrêter le sirolimus et de prescrire des corticoïdes à forte dose.
■ Une onychopathie chronique monomorphe a été rapportée chez près de trois
quarts des patients sous sirolimus (14).
Elle est caractérisée principalement
par une atteinte matricielle : des ongles
mous, fragiles, poussant lentement
et, souvent, une onychorrhexie. Une
onycholyse, une photo-onycholyse, des
phénomènes vasculaires et une inflammation périunguéale sont aussi observés,
mais moins souvent.
TACROLIMUS, AZATHIOPRINE,
MYCOPHÉNOLATE MOFÉTIL
ET MYCOPHÉNOLATE DE SODIUM
Ces trois traitements sont peu responsables de toxicité cutanéo-muqueuse
propre.
■ De rares observations d’hypertrophie
gingivale ont été publiées avec le tacrolimus. Des acnés et des hypertrophies
sébacées n’ont été rapportées qu’en utilisation locale dans certaines dermatoses,
ce qui suggère que la toxicité du tacrolimus sur le follicule pileux est voisine
de celle de la ciclosporine, mais seules
de très fortes concentrations, obtenues
par application locale de pommade,
sont responsables d’une telle toxicité.
­ ’absence de stockage sébacé en utiliL
sation orale ne permet pas d’atteindre
ces doses toxiques.
L’alopécie serait plus fréquente sous
tacrolimus et rapportée, dans une étude,
chez près de 30 % des patients (15, 16).
Elle se développe (ou se remarque ?) en
moyenne plus de 1 an après le début
du traitement, avec une nette prédominance féminine. Le traitement par
minoxidil local semble efficace. Cette
alopécie est réversible à l’arrêt du traitement (17).
À noter que le switch ciclosporine-tacrolimus est favorable sur le plan dermatologique. Dans toutes les publications,
une régression de l’hypertrophie gingivale et de l’hypertrichose induite par la
ciclosporine est observée après substitution par le tacrolimus.
■ Des cas d’hypersensibilité ont été
rapportés après utilisation d’azathioprine, principalement de type urticaire,
mais aussi un cas d’érythème noueux et
de vascularite. De même, des eczémas
de contact suite à la manipulation de
comprimés d’azathioprine ont été
décrits. Enfin, une alopécie est notée
chez 2 à 3 % des patients sous azathioprine (18).
■ Les principaux effets indésirables
cutanéo-muqueux rapportés avec le
mycophénolate mofétil et le mycophénolate de sodium sont des aphtes
buccaux survenant rapidement après
l’introduction des médicaments et
semblant, comme la toxicité digestive,
dose-dépendants (19-21). La responsabilité du mycophénolate mofétil a été
discutée dans la survenue d’onycholyses
chez un malade (22).
Il est indispensable de prendre en charge
la toxicité cutanéo-muqueuse de ces
médicaments immunosuppresseurs
afin d’augmenter la qualité de vie de
ces patients, mais aussi afin d’accroître
l’observance parfois mauvaise chez
certains d’entre eux, les adolescents par
exemple.
■
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R
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