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Une technique
révolutionnaire
permet d’utiliser des greffons
hépatiques habituellement
trop petits
L
es auteurs ont mis au point une nou-
velle technique de transplantation
hépatique chez l’adulte permettant d’uti-
liser des greffons de petite taille. Afin
d’éviter la congestion et les lésions endo-
théliales induites par l’hyperdébit imposé
à ces petits greffons, une diversion com-
plète du flux veineux mésentérique supé-
rieur a été effectuée à l’aide d’un shunt
mésocave avec ligature de la veine en aval
du shunt. Le receveur a eu des suites post-
opératoires simples, avec une histologie
et des tests biochimiques hépatiques nor-
maux à cinq mois. Cette technique peut
permettre d’utiliser des petits greffons
gauches, habituellement difficilement uti-
lisables chez des adultes de poids normal.
Y. Calmus
Boillot O et al. Small-for-size partial liver graft in an
adult recipient ; a new transplant technique. Lancet
2002 ; 359 : 406-7.
Transferrine désialylée :
impossible de l’utiliser
pour vérifier la tempérance
chez le cirrhotique
en attente de transplantation
L
a transferrine désialylée (carbohy-
drate deficient transferrin [CDT]) est
un marqueur de consommation prolon-
gée d’alcool. La CDT est synthetisée par
le foie, de sorte que les niveaux sériques
de CDT peuvent perdre leur valeur de
marqueur de consommation alcoolique
chez les patients porteurs d’une hépato-
pathie chronique. Les auteurs ont évalué
les niveaux sériques de CDT chez
79 patients abstinents en liste d’attente de
transplantation hépatique. Près de 50 %
avaient une valeur de CDT de 2,6 % ou
plus, c’est-à-dire dans une fourchette
indiquant la positivité de la recherche.
Il existait une corrélation entre la CDT
et les anomalies biologiques, en particu-
lier le score de Child-Pugh (r = 0,52 ;
p=0,0001).
Conclusion. Ces données confirment
qu’une élévation de la CDT ne reflète
plus l’existence d’une consommation
excessive d’alcool chez les patients en
insuffisance hépatique grave, particuliè-
rement lorsque le score de Child-Pugh est
10. À ce stade de la maladie, la valeur
de la CDT devient un marqueur du degré
d’insuffisance hépatique, chez les alcoo-
liques comme chez les non-alcooliques.
Y. Calmus
DiMartini A et al. Carbohydrate deficient transfer-
rin in abstaining patients with end-stage liver disease.
Alcohol Clin Exp Res 2001 ; 25 : 1729-33.
Diabète
chez le transplanté
hépatique :
plus de complications,
plus de rejets, plus de cancers,
plus de morts...
L’
influence d’un diabète préexistant
sur les résultats de la transplantation
hépatique (TH) reste mal évaluée. Dans
cette étude, les auteurs ont comparé la
morbi-mortalité de 57 patients avec dia-
bète préexistant à celle de 114 témoins
sans diabète, appariés pour l’âge, le sexe
et la race. Le diabète (critères de l’OMS)
était de type II dans 54 cas ; 26 patients
étaient sous insuline, 28 sous hypogly-
cémiants oraux et 3 sous régime seul au
moment de la TH.
L’incidence des complications était plus
élevée dans le groupe diabétique : infec-
tions traitées (54,4 % versus 29,8 % ;
p=0,002), complications cardio-
vasculaires (61,4 % versus 21,9 % ;
p<0,001), rénales (59,7 % versus
20,2% ; p < 0,001), respiratoires (24,6 %
versus 7,0 % ; p = 0,001), neurologiques
(31,6 % versus 7,0 % ; p < 0,001), héma-
tologiques (19,3 % versus 2,6 % ;
p=0,001), ostéomusculaires (24,6 %
versus 5,3 % ; p = 0,001), et cancers
(22,8 % versus 10,5 % ; p = 0,03). La
durée et le coût d’hospitalisation, le taux
de retransplantation et la survie du gref-
fon étaient similaires. L’incidence du
rejet aigu était de 50,9 % chez les diabé-
tiques et de 25,4 % chez les témoins
(p = 0,0009). La survie des patients à 1 an
et 2 ans était similaire, mais la survie à
5ans était plus faible chez les diabétiques
(34,4 % versus 67,7 % ; p = 0,002).
Conclusion. Le diabète préexistant est
donc associé à une morbi-mortalité post-
TH plus élevée, suggérant que les diabé-
tiques nécessitent une évaluation pré- et
post-greffe plus rigoureuse. L’un des résul-
tats inattendus de cette étude est la consta-
tation d’une incidence anormalement éle-
vée de rejets chez les diabétiques : la cause
pourrait en être la réduction de l’immu-
nosuppression chez ces patients ; une autre
cause pourrait être l’existence d’une
malabsorption par atteinte digestive liée
au diabète. Il existait également, dans cette
série, une incidence élevée de cancers dans
le groupe diabétique.
Y. Calmus
John PR et al.Outcome of liver transplantation in
patients with diabetes mellitus : a case-control study.
Hepatology 2001 ; 34 : 889-95.
Hépatite auto-immune
de novo :
une nouvelle entité
U
ne dysfonction du greffon associée
à des signes d’hépatite auto-immune
(HAI) a été récemment décrite après
transplantation hépatique (TH) chez l’en-
fant, et dénommée dysfonction du gref-
fon mimant une HAI, ou HAI de novo
(HAIDN). Les auteurs décrivent 7 cas
similaires chez l’adulte, survenant 4 mois
à 7 ans après une TH pour une étiologie
autre qu’une HAI, sur une série de plus
de 1 000 patients.
L’HAIDN est apparue après une médiane de
4,3 ans (extrêmes 0,3-7,2) après TH. Deux
types d’HAIDN ont pu être individualisés,
sur la base des autoanticorps présents :
✓anticorps antimicrosomal (anti-liver-
kidney-microsome [LKM]) de titre élevé,
associé à une forte élévation des trans-
aminases ASAT (> 500) chez 3 patients ;
✓association d’anticorps antinucléaires
(AAN) et anti-muscle lisse (AML)
177
Revue
de presse
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o4 - oct.-nov.-déc. 2002

Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o4 - oct.-nov.-déc. 2002
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Revue
de presse
>1/80, associés à des activités plus faibles
des transaminases, chez 4 patients.
Les IgG étaient > 1,5 N dans tous les cas.
L’histologie montrait des signes d’HAI
classique (hépatite modérée à sévère,
incluant une nécrose parcellaire, infiltrat
portal et périportal comportant un pour-
centage élevé de plasmocytes). Tous les
receveurs atteint d’HAIDN étaient
DRB*0301 ou ont reçu un greffon
DRB*0301- ou DRB*0401-positif. L’ap-
pariement HLA ne modifiait pas le risque
de développement de l’HAIDN. Dans
deux cas, le diagnostic ayant été retardé
ou ignoré, le greffon a été perdu. Dans les
cinq autres cas, le diagnostic ayant été
rapide, l’augmentation ou la réintroduc-
tion des corticoïdes, avec une réduction
progressive à 10 mg/j en entretien, a per-
mis de guérir les patients.
Conclusion.L’assimilation de l’HAIDN
au rejet chronique reste discutable :
l’HAIDN est très sensible aux corti-
coïdes, alors que le rejet chronique ne
l’est pas. Les auteurs suggèrent que
l’HAIDN est une forme d’HAI. Il est pro-
bable qu’un terrain immunologique
(allèles HLA particuliers, notamment)
favorise cette complication. Le rôle
déclenchant de virus, du rejet ou d’autres
processus immunologiques reste à éva-
luer. Il est utile de rechercher régulière-
ment l’apparition d’autoanticorps (AAN,
AML,A-LKM1) après TH, surtout en cas
d’augmentation de l’activité des trans-
aminases, et les patients atteints
d’HAIDN doivent être traités rapidement
par les corticoïdes.
Y. Calmus
Heneghan MA et al. Graft dysfunction mimicking
auto-immune hepatitis following liver transplanta-
tion in adults. Hepatology 2001 ; 34 : 464-70.
Attention au rejet
en cas de syndrome
lymphoprolifératif
L
es biopsies hépatiques (n = 24) de
patients atteints de syndromes lym-
phoprolifératifs (SLP) extrahépatiques
ont été revues. Des signes de rejet aigu
ont été trouvés dans 20 cas (83,3 % des
biopsies), de grade indéterminé pour 7
d’entre elles (35 %), de grade minime
pour 3 (15 %) et modéré pour 10 (50 %).
Le diagnostic d’hépatite à EBV était le
diagnostic principal pour deux biopsies,
et le diagnostic secondaire dans six autres
cas. Quatre biopsies montraient la pré-
sence d’une hépatite non spécifique, et
cinq une récidive de la maladie initiale.
En immunohistochimie, l’infiltrat était
fait essentiellement de lymphocytes T. La
séquence d’ARN-EBV EBER a été
détectée dans 58 % des échantillons, qu’il
y ait ou non des signes de rejet. Le trai-
tement antirejet a permis d’obtenir une
réponse complète (36 % des cas) ou par-
tielle (64 %) des 11 cas traités, même en
présence du virus EBV. Au cours du suivi,
des signes de rejet chronique débutant
sont apparus chez 25 % des patients. Ces
données indiquent que les signes le plus
souvent constatée au niveau du greffon
hépatique, en cas de SLP extrahépatique,
sont des signes de rejet ; le rejet peut être
efficacement traité, même en présence du
virus EBV ; il existe un risque élevé
d’évolution vers le rejet chronique, pro-
bablement lié à la réduction de l’immu-
nosuppression dans ce contexte.
Y. Calmus
Randhawa P et al. Allograft liver biopsy in patients
with Epstein-Barr virus-associated post-transplant
lymphoproliferative disease. Am J Surg Pathol 2001 ;
25 : 324-30.
Lymphocytes T
cytotoxiques
anti-virus d’Epstein-Barr :
des cellules allogéniques
peuvent être utilisées
L
es syndromes lymphoprolifératifs
(SLP), le plus souvent associés au
virus d’Epstein-Barr (EBV), sont la
conséquence d’une prolifération incon-
trôlée de lymphocytes B présentant une
infection persistante par l’EBV, qui est
d’autant plus importante que la fonction
lymphocytaire T cytotoxique, contrô-
lant normalement l’infection virale
EBV, est effondrée, sous l’effet de l’im-
muno-suppression. Le traitement des
SLP repose sur la réduction de l’immu-
nosuppression, l’utilisation d’anticorps
monoclonaux dirigés contre des pro-
téines membranaires du lymphocyte B
(notamment les anticorps anti-CD20)
ou sur la chimiothérapie convention-
nelle.
Depuis quelques années, l’injection de
lymphocytes T cytotoxiques (CTL) géné-
rés ex vivo, et capables de détruire les
lymphocytes B infectés par l’EBV, a été
proposée comme une alternative efficace
et grevée de peu d’effets indésirables.
L’idéal est de disposer de CTL auto-
logues, produits à partir de cellules du
receveur. Dans cette étude, les auteurs ont
utilisé des CTL allogéniques, partielle-
ment appariés au système HLA du rece-
veur. Ils montrent pour la première fois
l’efficacité de ces CTL dans le traitement
d’un lymphome EBV-induit.
Le patient traité était un enfant ayant
reçu, à l’âge de 9 mois, une greffe com-
binée foie + intestin. Neuf mois après la
transplantation, l’enfant a présenté un
SLP. La biopsie obtenue sur un ganglion
cervical et sur le greffon iléal montrait
une prolifération polyclonale B, EBV-
positive (EBER-positive en hybridation
in situ). La création de CTL EBV-spéci-
fiques a été réalisée de la façon suivante :
des cellules mononucléées sanguines
périphériques (PBMC) de donneurs
sains ont été infectées in vitro par l’EBV
jusqu’à obtention d’une lignée lympho-
blastoïde immortalisée. Des PBMC sains
ont été incubés en présence de cellules
immortalisées irradiées, en présence
d’IL-2, jusqu’à obtention de lignées
CTL. Les CTL d’un donneur, partielle-
ment apparié HLA avec le receveur et
montrant une forte cytotoxicité spéci-
fique contre une lignée lymphoblastoïde
du receveur, ont été perfusés à la dose de
106cellules/kg. Aucun effet indésirable
n’a été enregistré. À J7, les adénopathies
ont disparu. Le patient n’a pas présenté
de récidive après 24 mois de sur-
veillance. Les précurseurs CTL EBV-
spécifiques dirigés contre la lignée
du receveur, absents avant injection,
persistaient juqu’à 11 semaines après
injection.

Conclusion. La création de CTL spéci-
fiques de virus est probablement une
importante voie d’avenir pour le traite-
ment des complications viro-induites
post-greffe. L’idéal est probablement de
disposer de lignées autologues, créées à
partir de PBMC du patient lui-même.
Cependant, cette création est laborieuse,
nécessitant plusieurs semaines. Les
auteurs ont utilisé des cellules allogé-
niques. Une banque comportant des
lignées de phénotype HLA connu pour-
rait être créée. Il suffirait de tester la cyto-
toxité des lignées les mieux appariées au
patient sur une lignée immortalisée EBV-
induite du patient, pour sélectionner les
cellules les plus efficaces. Plusieurs
lignées pourraient être utilisées.
Y. Calmus
Haque T et al. Complete regression of posttransplant
lymphoproliferative disease using partially HLA-
matched Epstein Barr virus-specific cytotoxic T cells.
Transplantation 2001 ; 72 : 1399-402.
Traitement curatif
par ganciclovir oral
de la maladie
à cytomégalovirus
en transplantation rénale
L
e traitement de première intention de
la maladie à CMV consistait jusqu’à
présent en deux à trois semaines de per-
fusion intraveineuse biquotidienne de
ganciclovir. Cette voie parentérale est
efficace, mais contraignante, et a un coût
élevé. Le traitement par ganciclovir oral
était réservé à la prophylaxie de l’infec-
tion à CMV. Dans une étude pilote
ouverte et non contrôlée, Jordan et al.
ont rapporté l’efficacité du traitement
curatif par ganciclovir oral (1gx3/j, à
adapter à la fonction rénale) chez
15 patients transplantés rénaux atteints
de maladie à CMV. La maladie à CMV
était définie par l’association d’une viré-
mie positive à CMV ou d’une PCR-
CMV supérieur à 10 copies/µg ADN aux
signes suivants : fièvre, leucopénie,
thrombopénie, cytolyse hépatique,
infection gastro-intestinale à CMV,
pneumopathie à CMV. L’efficacité du
traitement était jugée sur la négativité de
la réplication virale mesurée par PCR
quantitative. Les auteurs ont montré que
8patients sur 15 (53 %) ont une dispa-
rition rapide de leurs symptômes cli-
niques avec une négativation de la PCR
en 10 jours, alors que 6 patients (40 %)
ont une réponse plus lente, avec négati-
vation de la PCR et disparition des
signes cliniques en 2 à 3 semaines. Un
patient n’a pas répondu et a été traité
efficacement par ganciclovir en intra-
veineux. Dans l’ensemble, la PCR-
CMV s’est négativée en 3 à 4 semaines.
Les résultats prometteurs de cette étude
pilote devront être confirmés par une
étude randomisée comparant le ganci-
clovir oral au ganciclovir par voie intra-
veineuse. Cependant, cette étude suggère
que la mise sur le marché du valganci-
clovir, prodrogue du ganciclovir dont la
biodisponibilité est très supérieure à celle
du ganciclovir, devrait permettre de pou-
voir traiter par voie orale, efficacement et
rapidement, la plupart des infections à
CMV post-transplantation rénale.
E. Morelon
Jordan SC et al. Treatment of active cytomegalovi-
rus disease with oral ganciclovir in renal allograft
recipients : monitoring efficacy with quantitative
cytomegalovirus polymerase chain reaction. Am J
Transplant 2002 : 671-3.
Transplantation rénale
sans inhibiteurs
de la calcineurine
L
a néphrotoxicité des inhibiteurs de la
calcineurine reste un problème pour
la survie des greffons au long cours chez
les transplantés rénaux. L’association de
nouvelles molécules immunosuppres-
sives non néphrotoxiques pourrait consti-
tuer une alternative particulièrement inté-
ressante en transplantation rénale. Dans
une étude prospective randomisée portant
sur 61 patients transplantés rénaux pour
la première fois, Flechner et al. ont com-
paré le sirolimus à la ciclosporine dans
une association comprenant du Cell-
Cept®,des stéroïdes et un traitement d’in-
duction par le Simulect®. Le sirolimus est
donné avec une dose de charge de 15 mg,
puis de 5 mg/j pour obtenir un taux rési-
duel de 10-12 ng/ml pendant les six pre-
miers mois, puis de 5-10 ng/ml. La ciclo-
sporine est donnée pour viser un taux
résiduel de 200 à 250 ng/ml. Avec un
suivi moyen de 18 mois, les auteurs ont
montré qu’il n’y a pas de différence signi-
ficative dans la survie des greffons et des
patients à un an. De plus, le pourcentage
de rejet aigu n’est pas différent dans les
deux groupes (6,4 % dans le groupe siro-
limus versus 16,6 % dans le groupe ciclo-
sporine). En revanche, comme cela a déjà
été constaté dans d’autres études compa-
rant le sirolimus et la ciclosporine, la
fonction rénale des patients sous siroli-
mus est significativement meilleure à
6mois et à un an que celle des patients
sous ciclosporine. Les effets indésirables
ne sont pas différents en nombre dans les
deux bras. Dans les deux groupes, on note
une augmentation de la cholestérolémie
et de la triglycéridémie, avec un taux
comparable pour le cholestérol total,
HDL et LDL-cholestérol dans les deux
bras. En revanche, un nombre significa-
tivement plus grand de patients du groupe
sirolimus sont traités par des statines. Les
autres effets indésirables n’étaient pas
différents entre les deux groupes.
Par conséquent, cette étude confirme que
le sirolimus, associé au CellCept®et aux
corticoïdes et avec un traitement d’in-
duction, offre une alternative aux inhibi-
teurs de la calcineurine. À court terme, la
survie des greffons et l’incidence des
rejets aigus sont comparables sous ciclo-
sporine et sous sirolimus. Malheureuse-
ment, cette étude n’offre pas de biopsie
systématique pour juger l’effet de ces
deux drogues sur la néphropathie chro-
nique du greffon.
Seules des études à plus long terme
permettront de mieux définir la place du
sirolimus dans l’arsenal thérapeutique
actuel.
E. Morelon
Flechner SM et al. Kidney transplantation without
calcineurin inhibitor drugs : a prospective, rando-
mized trial of sirolimus versus cyclosporine. Trans-
plantation 2002 ; 74 : 1070-6.
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o4 - oct.-nov.-déc. 2002
179
Revue
de presse