WHI et cancers : un an après D

’essai de la WHI est le premier essai randomisé
d’envergure concernant le traitement hormonal sub-
stitutif de la ménopause (THS).
Il concerne une population nord-américaine particulière avec
ses données épidémiologiques et son incidence de cancer du
sein qui est supérieure à l’incidence française.
Cette étude fondamentale ne pourra donc être extrapolée telle
quelle à notre contexte.
DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES ANTÉRIEURES
De nombreuses méta-analyses ont été publiées sur la relation
entre traitement hormonal substitutif et risque de cancer du
sein (tableau I).
Ces méta-analyses, jusqu’à présent, n’avaient pas établis de
corrélation évidente pour la majorité d’entre elles entre le
risque de cancer du sein et le THS. Pour un certain nombre,
cependant, on notait une élévation du risque mais extrêmement
faible.
C’est la méta-analyse du Collaborative group de 1997 qui a
cependant été la plus exhaustive. Cette méta-analyse a repris
51 études effectuées dans 21 pays regroupant 52705 femmes
atteintes comparées à 108 411 témoins.
Les femmes en pré- ou périménopause ont été exclues de cette
étude, qui a donc comparé 17 949 cas à 35 916 témoins. Elle a
retrouvé une légère augmentation significative du risque de dia-
gnostiquer un cancer du sein sous THS avec un risque relatif à
1,14 (7). Ce risque varie avec la durée d’utilisation mais reste
faible, avec un risque relatif à 1,31 pour 5 à 9 ans de traitement,
qui passe à 1,24 pour 10 à 14 ans de traitement et s’élève à un
peu plus de 1,5 pour 15 ans de traitement. Cette méta-analyse
avait montré que l’élévation du risque disparaissait à l’arrêt du
THS. Les cancers diagnostiqués sous THS l’ont été à un stade
plus précoce avec moins d’envahissement ganglionnaire. Les
auteurs concluaient donc qu’en cas de THS, on noterait 2 cancers
du sein en plus pour 5 ans de prise (0,2%), 6 pour 10 ans (0,6 %)
et 12 pour 15 ans (1,2 %) pour 1000 femmes.
D’autres études randomisées avaient été publiées avant l’étude
WHI, mais elles s’intéressaient à des catégories particulières
de femmes :
•Étude HERS (Heart and Estrogen/Progestin replacement
study Research Group [8]). Elle a regroupé 2763 femmes
ménopausées avec une maladie coronarienne et a randomisé
des estrogènes conjugués équins à la dose de 0,625 mg en
association avec de l’acétate de médroxyprogestérone à la dose
de 2,5 mg versus un placebo. Cette étude a mis en évidence un
risque relatif de cancer du sein de 1,30 non significatif cepen-
dant puisque l’intervalle de confiance (IC) est de 0,77 à 2,19.
Cette étude a été actualisée avec un recul plus important à 6,8
ans de suivi. Concernant le cancer du sein, on retrouve un
risque légèrement augmenté, non statistiquement significatif à
1,27 (IC : 0,84-1,94). Concernant les autres cancers, on note
un risque légèrement diminué de cancer du côlon, là encore
non statistiquement significatif (0,81 [IC : 0,46-1,45]), pas
d’élévation significative du cancer du poumon (risque relatif
1,39 [IC : 0,84-2,28]) ni du cancer de l’endomètre (risque rela-
tif 0,25 [IC : 0,05-1,18]) et si l’on regroupe l’ensemble des
cancers, pas d’élévation statistiquement significative (risque
relatif = 1,19 [IC : 0,95-1,50]) (9).
•Étude PEPI. C’est une étude randomisée en double aveugle où
875 femmes ont été randomisées entre placebo, estrogène conju-
gué équin 0,625 mg, ou estrogène conjugué équin et acétate de
médroxyprogestérone, ou estrogène conjugué équin et progesté-
rone micronisée. Il n’y a pas eu de différence mise en évidence
quant au risque de survenue du cancer du sein (p = 0,29) (10).
13
La Lettre du Gynécologue - n° 283 - juin 2003
DOSSIER
WHI et cancers : un an après
* Centre des maladies du sein, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux,
75475 Paris Cedex 10.
!M. Espié*
WHI and cancers : one year later
L
Auteurs Articles RR IC
Armstrong (1) 12 0,96 0,89-1,05
Dupont 91 (2) 31 1,07 1-1,12
Steinberg (3) 34 1,3 1,2-1,6
Grady (4) 30 1,01 0,97-1,05
Sillero (5) 27 1,06 1-1,12
Colditz (6) 31 1,02 0,93-1,12
Collaborative (7) 51 1,14 +/- 0,031
Tableau I. THS et cancer du sein. Méta-analyses.

•Étude WEST. Il s’agit à nouveau d’une étude randomisée
comparant les estrogènes seuls (1 mg de 17-β-estradiol) versus
placebo chez 664 patientes ayant eu un accident vasculaire
cérébral. Le suivi est court (2,8 ans), on ne note pas d’éléva-
tion du risque de cancer du sein sous estrogène (risque relatif :
1 [IC : 0,30-3,50]). Il faut noter l’observation de deux cancers
de l’endomètre versus aucun sous placebo (11).
•Étude Nachtigall. Il s’agit d’une étude randomisée en
double aveugle chez des femmes en maison de repos, qui n’a
cependant porté que sur 176 femmes. Elle a comparé l’admi-
nistration d’un placebo à une association séquentielle d’estro-
gène conjugué équin et d’acétate de médroxyprogestérone.
À 10 ans de suivi, aucun cancer du sein n’est apparu sous
THS, 4 sous placebo, et, à 22 ans de suivi, toujours aucun
cancer du sein n’a été noté sous THS versus 11,5 % sous
placebo (p < 0,01) (12).
De ces premiers essais randomisés, aucun n’a donc montré une
élévation statistiquement significative du risque de cancer du
sein, mais ils concernaient des populations particulières, de
femmes présentant souvent une maladie cardiovasculaires. Ces
essais avaient souvent un recul insuffisant et n’étaient numéri-
quement pas assez importants pour montrer une différence sta-
tistiquement significative.
•Étude WHI. Cette étude a donc randomisé 16 608 femmes
ménopausées âgées de 50 à 79 ans (moyenne 63 ans) entre un
placebo et une association d’estrogène conjugué à 0,625 mg et
d’acétate de médroxyprogestérone 2,5 mg. Le suivi minimal
a été de 3,5 ans, maximal de 8,5 ans, avec une moyenne de
5,2 ans (13).
Il faut noter que les patientes traitées l’ont été avec un délai
depuis la ménopause d’environ 15 ans, et que 26 % avaient
déjà eu un traitement hormonal substitutif antérieurement. On
observe donc un hazard ratio à 1,26 avec un intervalle de
confiance à la limite de la signification statistique de 1 à 1,59.
Il faut noter que cette valeur n’est plus statistiquement signifi-
cative en cas d’ajustement (IC : 0,83-1,92). En valeur absolue,
cela signifie qu’il a été observé 166 cas de cancer du sein sous
THS versus 124 cas sous placebo parmi les 16 608 femmes de
l’étude. Les auteurs ont donc extrapolé que cela allait amener à
diagnostiquer 8 cas de cancer du sein supplémentaires pour
10000 femmes traitées.
Il s’agissait d’un essai randomisé, et il y a donc eu le même
taux de surveillance par mammographie dans les deux
groupes. Il faut cependant noter qu’environ 40 % des patientes
traitées ont eu des saignements, ce qui a bien sûr levé le carac-
tère de double aveugle de l’étude. Il n’est pas précisé si ces
patientes ont eu de ce fait une surveillance gynécologique ou
radiologique plus importante. Cela induit cependant une possi-
bilité de biais.
On a noté 42% d’arrêt thérapeutique sous THS et 38% sous
placebo.
Il n’a pas été observé d’excès de cancer du sein in situ ce qui
signifie probablement que ce traitement hormonal n’a pas
accéléré la croissance d’états précancéreux et n’a donc proba-
blement pas d’effet initiateur dans la carcinogenèse.
Il n’a pas été observé de risque accru de cancer du sein en cas
d’antécédent familial de cancer du sein, et il n’a pas été
observé de différence de mortalité par cancer du sein entre les
deux groupes. Le risque majoré de cancer du sein n’est donc
finalement observé que chez les patientes qui avaient pris anté-
rieurement un THS, puisque, en l’absence d’utilisation anté-
rieure, le hazard ratio est à 1,06 (IC : 0,81-1,38) pour 3 à 7 ans
d’utilisation dans l’étude. En cas de prise antérieure inférieure
à 5 ans, on observe un hazard ratio de 2,13 (IC : 1,15-3,14)
pour une durée d’utilisation donc comprise entre 4 et 11 ans de
THS. Pour les patientes qui avaient pris antérieurement le trai-
tement entre 5 et 10 ans, le hazard ratio est de 4,61 (1,01-
21,02) pour une durée d’utilisation totale donc d’environ 8 à
16 ans. Pour les patientes qui avaient antérieurement pris le
traitement hormonal pour une durée supérieure à 10 ans, le
hazard ratio est à 1,8 (IC : 0,60-5,43) et n’est donc plus statis-
tiquement significatif pour une durée d’utilisation comprise
entre 13 à 17 ans. Il faut noter cependant que le nombre de
patientes concernées est faible dans chacun de ces sous-
groupes. Il est mis en avant par les auteurs un effet “durée” du
THS (tableau II).
Il faut noter cependant que, s’il commence à exister une éléva-
tion notable du nombre de cancers du sein pour 4 et 5 ans de
prise, le risque semble diminuer pour 6 ans et plus, ce qui
pourrait traduire l’effet de promotion sur des cancers du sein
infracliniques préexistants, l’effet s’épuisant au bout d’un cer-
tain temps de traitement.
Si l’on s’intéresse à l’ensemble des cancers observés dans cette
étude, il n’y a pas eu d’élévation statistiquement significative
(hazard ratio : 1,03 [IC : 090-1,17]). Pour le cancer de l’endo-
mètre, le hazard ratio est à 0,83 (IC : 0,47-1,47) et l’on note
une réduction du nombre de cancers du côlon observés
(45 versus 67) avec un hazard ratio à 0,63 (IC : 0,43-0,92).
Concernant la mortalité globale, le hazard ratio est 0,98 (IC :
0,82-1,18). Aucun excès de mortalité n’a donc été observé
dans cette étude.
PUBLICATIONS ULTÉRIEURES
Depuis la publication de cet essai, de nouveaux travaux ont été
conduits sous forme de méta-analyses de méta-analyses ou de
méta-analyses d’essais randomisés.
V. Beral (14) a effectué une méta-analyse de trois essais ran-
domisés (WHI, HERS, WEST) et a trouvé au total un risque
relatif concernant le cancer du sein à 1,27 (1,03-1,56), un
risque relatif concernant le cancer du côlon à 0,64 (IVC : 0,45-
0,92), un risque relatif concernant le cancer de l’endomètre à
14
La Lettre du Gynécologue - n° 283 - juin 2003
DOSSIER
ECE + MPA Placebo Ratio
Un an 11 17 0,62
Deux ans 26 30 0,83
Trois ans 28 23 1,16
Quatre ans 40 22 1,73
Cinq ans 34 12 2,64
Six ans et plus 27 20 1,12
Tableau I. WHI cancer du sein et durée du THS.

0,76 (IC : 0,45-1,31). Elle n’a pas retrouvé d’élévation de la
mortalité globale (risque relatif : 1,03 [IC : 1,03-1,18]). Il faut
noter cependant que, dans cette méta-analyse d’essais rando-
misés, elle n’a pas inclus tous les essais randomisés et a mêlé
des essais comportant un traitement par oestro-progestatifs et
un essai qui comportait des estrogènes seuls.
Nelson (15) a effectué une méta-analyse de l’ensemble des
études qui lui semblaient méthodologiquement satisfaisantes
sur le sujet et a conclu que l’on retrouvait bien une élévation
de l’incidence du cancer du sein chez les femmes en cours de
traitement avec un intervalle de confiance compris entre 1,21
et 1,40, qu’il n’y avait pas d’augmentation statistiquement
significative chez les femmes qui avaient pris ce traitement
mais ne le poursuivaient plus pour des durées de prise de 5 ans
(IC : 0,85-1,14). Cependant, en revanche, il retrouvait une aug-
mentation du risque statistiquement significative pour les trai-
tements pris pendant une durée supérieure à 5 ans (IC : 1,23-
1,35). Concernant la mortalité, il ne trouvait aucune élévation
du risque, que ce soit chez les patientes en cours de traitement,
pour celles qui ont été traitées autrefois sur une durée infé-
rieure à 5 ans ou sur une durée de plus de 5 ans.
Concernant le cancer de l’endomètre, il a noté, sous estrogène
seul, un risque relatif à 2,3 (IC : 2,1-2,5), ce qui confirme les
données antérieures mais ne montre pas d’élévation sous estro-
gène + progestatifs, le risque relatif étant à 0,8 (IC : 0,6-1,2).
Concernant le cancer du côlon, il a trouvé une réduction de son
incidence en cours de traitement hormonal substitutif avec un
risque relatif à 0,66 (IC : 0,59-0,74). Cette réduction est égale-
ment observée chez les femmes qui avaient pris antérieure-
ment un THS avec un risque relatif à 0,80 (IC : 0,74-0,86).
PROGESTATIFS, MODALITÉS D’ADMINISTRATION
ET RISQUE
De nombreuses publications se sont évertuées à essayer de
mettre en évidence l’existence d’une différence entre traite-
ments par estrogènes seuls et traitements estroprogestatifs et si
les modalités d’administration jouaient un rôle. Globalement,
la majorité des études retrouvent un risque accru de cancer du
sein sous estroprogestatifs ou plus exactement en cas d’utilisa-
tion d’estrogènes conjugués équins et d’acétate de médroxy-
progestérone. La plupart des études font apparaître également
un risque majoré essentiellement en cas de traitement combiné
continu. Il est cependant très difficile de se retrouver dans les
publications, car les définitions des traitements continus ou
séquentiels sont fluctuantes selon les auteurs, et la durée
exacte de prise des progestatifs est rarement précisée. Le
tableau III résume les principales études sur le sujet.
CONCLUSION
Cette étude confirme donc le probable effet promoteur du trai-
tement hormonal substitutif de la ménopause sur certains can-
cers du sein préexistants. Le risque relatif observé est très
faible, et il semble en fait que le traitement hormonal substitu-
tif gomme l’effet protecteur de la ménopause. Avec ce recul
qui est court, on ne note pas de risque majoré pour les autres
cancers mais une réduction du risque de cancers coliques. Il
n’y a pas de différence de mortalité observé par cancer.
Concernant donc la mortalité, on observe globalement environ
20 à 30 % de réduction de celle-ci. Cette réduction peut être
liée au profil des patientes traitées, à un biais de surveillance,
les tumeurs diagnostiquées sous THS l’étant souvent à un
stade plus précoce, mais on ne peut éliminer un effet bio-
logique des estrogènes sur la tumeur, les estrogènes pourraient
être les premiers SERM en ayant certes un effet promoteur sur
des cancers infracliniques préexistants mais un effet anti-méta-
stasiant comme ont pu l’évoquer in vitro les travaux de
l’équipe de Rochefort (22).
Le THS semble permettre la promotion de tumeurs d’évolution
plus lente avec moins de cellules en mitose, davantage de
tumeurs de grade I et de cancers lobulaires (23), davantage de
tumeurs RE+, PR+, davantage de tumeurs moins volumineuses
sans envahissement ganglionnaire et moins aneuploïdes (24,
25).
L’association estroprogestative utilisée n’est pas celle commu-
nément employée en France. Il est donc difficile d’extrapoler
par rapport à nos traitements. On peut par ailleurs se poser la
question du rôle des progestatifs et de leur mode d’administra-
tion, puisque, parallèlement, l’étude WHI concernant les estro-
gènes utilisés seuls chez les femmes hystérectomisées se pour-
suit et qu’à 5 ans, il n’a pas été observé d’élévation de
l’incidence du cancer du sein.
Cette étude sera déclinée prochainement sous la forme de
publications thème par thème, et nous aurons davantage de
renseignements sur les cancers du sein observés. "
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15
La Lettre du Gynécologue - n° 283 - juin 2003
DOSSIER
Études Traitement séquentiel Traitement continu
RR (IC)RR (IC)
Porch 2002 (16) 1,04 (0,74-1,46) 1,82 (1,34-2,48)
Weiss 2002 (17) 0,98 (0,74-1,30) 1,45 (1,09-1,91)
Olsson 2003 (18) 1,44 (0,67-3,08) 3,13 (1,70-5,75)
Ross 2000 (19) 1,38 (1,13-1,68) 1,09 (0,88-1,35)
Magnusson 1999 (20) 1,03 (0,94-1,13) 1,19 (1,09-1,31)
Newcomb 2002 (21) 1,57 (0,95-2,60) 1,54 (1,15-2,07)
Tableau III.

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La Lettre du Gynécologue - n° 283 - juin 2003
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OLIGOBS
QUADRI