WHI et cancers : un an après D

D
O S S I E R
WHI et cancers : un an après
WHI and cancers : one year later
! M. Espié*
L
’essai de la WHI est le premier essai randomisé
d’envergure concernant le traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS).
Il concerne une population nord-américaine particulière avec
ses données épidémiologiques et son incidence de cancer du
sein qui est supérieure à l’incidence française.
Cette étude fondamentale ne pourra donc être extrapolée telle
quelle à notre contexte.
DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES ANTÉRIEURES
De nombreuses méta-analyses ont été publiées sur la relation
entre traitement hormonal substitutif et risque de cancer du
sein (tableau I).
Ces méta-analyses, jusqu’à présent, n’avaient pas établis de
corrélation évidente pour la majorité d’entre elles entre le
risque de cancer du sein et le THS. Pour un certain nombre,
cependant, on notait une élévation du risque mais extrêmement
faible.
C’est la méta-analyse du Collaborative group de 1997 qui a
cependant été la plus exhaustive. Cette méta-analyse a repris
51 études effectuées dans 21 pays regroupant 52 705 femmes
atteintes comparées à 108 411 témoins.
Les femmes en pré- ou périménopause ont été exclues de cette
étude, qui a donc comparé 17 949 cas à 35 916 témoins. Elle a
Tableau I. THS et cancer du sein. Méta-analyses.
Auteurs
Armstrong (1)
Dupont 91 (2)
Steinberg (3)
Grady (4)
Sillero (5)
Colditz (6)
Collaborative (7)
Articles
RR
IC
12
31
34
30
27
31
51
0,96
1,07
1,3
1,01
1,06
1,02
1,14
0,89-1,05
1-1,12
1,2-1,6
0,97-1,05
1-1,12
0,93-1,12
+/- 0,031
* Centre des maladies du sein, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux,
75475 Paris Cedex 10.
La Lettre du Gynécologue - n° 283 - juin 2003
retrouvé une légère augmentation significative du risque de diagnostiquer un cancer du sein sous THS avec un risque relatif à
1,14 (7). Ce risque varie avec la durée d’utilisation mais reste
faible, avec un risque relatif à 1,31 pour 5 à 9 ans de traitement,
qui passe à 1,24 pour 10 à 14 ans de traitement et s’élève à un
peu plus de 1,5 pour 15 ans de traitement. Cette méta-analyse
avait montré que l’élévation du risque disparaissait à l’arrêt du
THS. Les cancers diagnostiqués sous THS l’ont été à un stade
plus précoce avec moins d’envahissement ganglionnaire. Les
auteurs concluaient donc qu’en cas de THS, on noterait 2 cancers
du sein en plus pour 5 ans de prise (0,2%), 6 pour 10 ans (0,6 %)
et 12 pour 15 ans (1,2 %) pour 1000 femmes.
D’autres études randomisées avaient été publiées avant l’étude
WHI, mais elles s’intéressaient à des catégories particulières
de femmes :
• Étude HERS (Heart and Estrogen/Progestin replacement
study Research Group [8]). Elle a regroupé 2 763 femmes
ménopausées avec une maladie coronarienne et a randomisé
des estrogènes conjugués équins à la dose de 0,625 mg en
association avec de l’acétate de médroxyprogestérone à la dose
de 2,5 mg versus un placebo. Cette étude a mis en évidence un
risque relatif de cancer du sein de 1,30 non significatif cependant puisque l’intervalle de confiance (IC) est de 0,77 à 2,19.
Cette étude a été actualisée avec un recul plus important à 6,8
ans de suivi. Concernant le cancer du sein, on retrouve un
risque légèrement augmenté, non statistiquement significatif à
1,27 (IC : 0,84-1,94). Concernant les autres cancers, on note
un risque légèrement diminué de cancer du côlon, là encore
non statistiquement significatif (0,81 [IC : 0,46-1,45]), pas
d’élévation significative du cancer du poumon (risque relatif
1,39 [IC : 0,84-2,28]) ni du cancer de l’endomètre (risque relatif 0,25 [IC : 0,05-1,18]) et si l’on regroupe l’ensemble des
cancers, pas d’élévation statistiquement significative (risque
relatif = 1,19 [IC : 0,95-1,50]) (9).
• Étude PEPI. C’est une étude randomisée en double aveugle où
875 femmes ont été randomisées entre placebo, estrogène conjugué équin 0,625 mg, ou estrogène conjugué équin et acétate de
médroxyprogestérone, ou estrogène conjugué équin et progestérone micronisée. Il n’y a pas eu de différence mise en évidence
quant au risque de survenue du cancer du sein (p = 0,29) (10).
13
D
O S S I E R
• Étude WEST. Il s’agit à nouveau d’une étude randomisée
comparant les estrogènes seuls (1 mg de 17-β-estradiol) versus
placebo chez 664 patientes ayant eu un accident vasculaire
cérébral. Le suivi est court (2,8 ans), on ne note pas d’élévation du risque de cancer du sein sous estrogène (risque relatif :
1 [IC : 0,30-3,50]). Il faut noter l’observation de deux cancers
de l’endomètre versus aucun sous placebo (11).
• Étude Nachtigall. Il s’agit d’une étude randomisée en
double aveugle chez des femmes en maison de repos, qui n’a
cependant porté que sur 176 femmes. Elle a comparé l’administration d’un placebo à une association séquentielle d’estrogène conjugué équin et d’acétate de médroxyprogestérone.
À 10 ans de suivi, aucun cancer du sein n’est apparu sous
THS, 4 sous placebo, et, à 22 ans de suivi, toujours aucun
cancer du sein n’a été noté sous THS versus 11,5 % sous
placebo (p < 0,01) (12).
De ces premiers essais randomisés, aucun n’a donc montré une
élévation statistiquement significative du risque de cancer du
sein, mais ils concernaient des populations particulières, de
femmes présentant souvent une maladie cardiovasculaires. Ces
essais avaient souvent un recul insuffisant et n’étaient numériquement pas assez importants pour montrer une différence statistiquement significative.
• Étude WHI. Cette étude a donc randomisé 16 608 femmes
ménopausées âgées de 50 à 79 ans (moyenne 63 ans) entre un
placebo et une association d’estrogène conjugué à 0,625 mg et
d’acétate de médroxyprogestérone 2,5 mg. Le suivi minimal
a été de 3,5 ans, maximal de 8,5 ans, avec une moyenne de
5,2 ans (13).
Il faut noter que les patientes traitées l’ont été avec un délai
depuis la ménopause d’environ 15 ans, et que 26 % avaient
déjà eu un traitement hormonal substitutif antérieurement. On
observe donc un hazard ratio à 1,26 avec un intervalle de
confiance à la limite de la signification statistique de 1 à 1,59.
Il faut noter que cette valeur n’est plus statistiquement significative en cas d’ajustement (IC : 0,83-1,92). En valeur absolue,
cela signifie qu’il a été observé 166 cas de cancer du sein sous
THS versus 124 cas sous placebo parmi les 16 608 femmes de
l’étude. Les auteurs ont donc extrapolé que cela allait amener à
diagnostiquer 8 cas de cancer du sein supplémentaires pour
10 000 femmes traitées.
Il s’agissait d’un essai randomisé, et il y a donc eu le même
taux de surveillance par mammographie dans les deux
groupes. Il faut cependant noter qu’environ 40 % des patientes
traitées ont eu des saignements, ce qui a bien sûr levé le caractère de double aveugle de l’étude. Il n’est pas précisé si ces
patientes ont eu de ce fait une surveillance gynécologique ou
radiologique plus importante. Cela induit cependant une possibilité de biais.
On a noté 42 % d’arrêt thérapeutique sous THS et 38 % sous
placebo.
Il n’a pas été observé d’excès de cancer du sein in situ ce qui
signifie probablement que ce traitement hormonal n’a pas
accéléré la croissance d’états précancéreux et n’a donc probablement pas d’effet initiateur dans la carcinogenèse.
14
Il n’a pas été observé de risque accru de cancer du sein en cas
d’antécédent familial de cancer du sein, et il n’a pas été
observé de différence de mortalité par cancer du sein entre les
deux groupes. Le risque majoré de cancer du sein n’est donc
finalement observé que chez les patientes qui avaient pris antérieurement un THS, puisque, en l’absence d’utilisation antérieure, le hazard ratio est à 1,06 (IC : 0,81-1,38) pour 3 à 7 ans
d’utilisation dans l’étude. En cas de prise antérieure inférieure
à 5 ans, on observe un hazard ratio de 2,13 (IC : 1,15-3,14)
pour une durée d’utilisation donc comprise entre 4 et 11 ans de
THS. Pour les patientes qui avaient pris antérieurement le traitement entre 5 et 10 ans, le hazard ratio est de 4,61 (1,0121,02) pour une durée d’utilisation totale donc d’environ 8 à
16 ans. Pour les patientes qui avaient antérieurement pris le
traitement hormonal pour une durée supérieure à 10 ans, le
hazard ratio est à 1,8 (IC : 0,60-5,43) et n’est donc plus statistiquement significatif pour une durée d’utilisation comprise
entre 13 à 17 ans. Il faut noter cependant que le nombre de
patientes concernées est faible dans chacun de ces sousgroupes. Il est mis en avant par les auteurs un effet “durée” du
THS (tableau II).
Il faut noter cependant que, s’il commence à exister une élévation notable du nombre de cancers du sein pour 4 et 5 ans de
prise, le risque semble diminuer pour 6 ans et plus, ce qui
pourrait traduire l’effet de promotion sur des cancers du sein
infracliniques préexistants, l’effet s’épuisant au bout d’un certain temps de traitement.
Si l’on s’intéresse à l’ensemble des cancers observés dans cette
étude, il n’y a pas eu d’élévation statistiquement significative
(hazard ratio : 1,03 [IC : 090-1,17]). Pour le cancer de l’endomètre, le hazard ratio est à 0,83 (IC : 0,47-1,47) et l’on note
une réduction du nombre de cancers du côlon observés
(45 versus 67) avec un hazard ratio à 0,63 (IC : 0,43-0,92).
Concernant la mortalité globale, le hazard ratio est 0,98 (IC :
0,82-1,18). Aucun excès de mortalité n’a donc été observé
dans cette étude.
PUBLICATIONS ULTÉRIEURES
Depuis la publication de cet essai, de nouveaux travaux ont été
conduits sous forme de méta-analyses de méta-analyses ou de
méta-analyses d’essais randomisés.
V. Beral (14) a effectué une méta-analyse de trois essais randomisés (WHI, HERS, WEST) et a trouvé au total un risque
relatif concernant le cancer du sein à 1,27 (1,03-1,56), un
risque relatif concernant le cancer du côlon à 0,64 (IVC : 0,450,92), un risque relatif concernant le cancer de l’endomètre à
Tableau I. WHI cancer du sein et durée du THS.
Un an
Deux ans
Trois ans
Quatre ans
Cinq ans
Six ans et plus
ECE + MPA
Placebo
Ratio
11
26
28
40
34
27
17
30
23
22
12
20
0,62
0,83
1,16
1,73
2,64
1,12
La Lettre du Gynécologue - n° 283 - juin 2003
D
0,76 (IC : 0,45-1,31). Elle n’a pas retrouvé d’élévation de la
mortalité globale (risque relatif : 1,03 [IC : 1,03-1,18]). Il faut
noter cependant que, dans cette méta-analyse d’essais randomisés, elle n’a pas inclus tous les essais randomisés et a mêlé
des essais comportant un traitement par oestro-progestatifs et
un essai qui comportait des estrogènes seuls.
Nelson (15) a effectué une méta-analyse de l’ensemble des
études qui lui semblaient méthodologiquement satisfaisantes
sur le sujet et a conclu que l’on retrouvait bien une élévation
de l’incidence du cancer du sein chez les femmes en cours de
traitement avec un intervalle de confiance compris entre 1,21
et 1,40, qu’il n’y avait pas d’augmentation statistiquement
significative chez les femmes qui avaient pris ce traitement
mais ne le poursuivaient plus pour des durées de prise de 5 ans
(IC : 0,85-1,14). Cependant, en revanche, il retrouvait une augmentation du risque statistiquement significative pour les traitements pris pendant une durée supérieure à 5 ans (IC : 1,231,35). Concernant la mortalité, il ne trouvait aucune élévation
du risque, que ce soit chez les patientes en cours de traitement,
pour celles qui ont été traitées autrefois sur une durée inférieure à 5 ans ou sur une durée de plus de 5 ans.
Concernant le cancer de l’endomètre, il a noté, sous estrogène
seul, un risque relatif à 2,3 (IC : 2,1-2,5), ce qui confirme les
données antérieures mais ne montre pas d’élévation sous estrogène + progestatifs, le risque relatif étant à 0,8 (IC : 0,6-1,2).
Concernant le cancer du côlon, il a trouvé une réduction de son
incidence en cours de traitement hormonal substitutif avec un
risque relatif à 0,66 (IC : 0,59-0,74). Cette réduction est également observée chez les femmes qui avaient pris antérieurement un THS avec un risque relatif à 0,80 (IC : 0,74-0,86).
PROGESTATIFS, MODALITÉS D’ADMINISTRATION
ET RISQUE
De nombreuses publications se sont évertuées à essayer de
mettre en évidence l’existence d’une différence entre traitements par estrogènes seuls et traitements estroprogestatifs et si
les modalités d’administration jouaient un rôle. Globalement,
la majorité des études retrouvent un risque accru de cancer du
sein sous estroprogestatifs ou plus exactement en cas d’utilisation d’estrogènes conjugués équins et d’acétate de médroxyprogestérone. La plupart des études font apparaître également
un risque majoré essentiellement en cas de traitement combiné
continu. Il est cependant très difficile de se retrouver dans les
publications, car les définitions des traitements continus ou
séquentiels sont fluctuantes selon les auteurs, et la durée
exacte de prise des progestatifs est rarement précisée. Le
tableau III résume les principales études sur le sujet.
CONCLUSION
Cette étude confirme donc le probable effet promoteur du traitement hormonal substitutif de la ménopause sur certains cancers du sein préexistants. Le risque relatif observé est très
faible, et il semble en fait que le traitement hormonal substitutif gomme l’effet protecteur de la ménopause. Avec ce recul
qui est court, on ne note pas de risque majoré pour les autres
La Lettre du Gynécologue - n° 283 - juin 2003
O S S I E R
Tableau III.
Études
Porch 2002 (16)
Weiss 2002 (17)
Olsson 2003 (18)
Ross 2000 (19)
Magnusson 1999 (20)
Newcomb 2002 (21)
Traitement séquentiel
RR (IC)RR (IC)
Traitement continu
1,04 (0,74-1,46)
0,98 (0,74-1,30)
1,44 (0,67-3,08)
1,38 (1,13-1,68)
1,03 (0,94-1,13)
1,57 (0,95-2,60)
1,82 (1,34-2,48)
1,45 (1,09-1,91)
3,13 (1,70-5,75)
1,09 (0,88-1,35)
1,19 (1,09-1,31)
1,54 (1,15-2,07)
cancers mais une réduction du risque de cancers coliques. Il
n’y a pas de différence de mortalité observé par cancer.
Concernant donc la mortalité, on observe globalement environ
20 à 30 % de réduction de celle-ci. Cette réduction peut être
liée au profil des patientes traitées, à un biais de surveillance,
les tumeurs diagnostiquées sous THS l’étant souvent à un
stade plus précoce, mais on ne peut éliminer un effet biologique des estrogènes sur la tumeur, les estrogènes pourraient
être les premiers SERM en ayant certes un effet promoteur sur
des cancers infracliniques préexistants mais un effet anti-métastasiant comme ont pu l’évoquer in vitro les travaux de
l’équipe de Rochefort (22).
Le THS semble permettre la promotion de tumeurs d’évolution
plus lente avec moins de cellules en mitose, davantage de
tumeurs de grade I et de cancers lobulaires (23), davantage de
tumeurs RE+, PR+, davantage de tumeurs moins volumineuses
sans envahissement ganglionnaire et moins aneuploïdes (24,
25).
L’association estroprogestative utilisée n’est pas celle communément employée en France. Il est donc difficile d’extrapoler
par rapport à nos traitements. On peut par ailleurs se poser la
question du rôle des progestatifs et de leur mode d’administration, puisque, parallèlement, l’étude WHI concernant les estrogènes utilisés seuls chez les femmes hystérectomisées se poursuit et qu’à 5 ans, il n’a pas été observé d’élévation de
l’incidence du cancer du sein.
Cette étude sera déclinée prochainement sous la forme de
publications thème par thème, et nous aurons davantage de
renseignements sur les cancers du sein observés.
"
R
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
1. Armstrong BK. Estrogen therapy after the menopause : Boon or Bane. Med J
Aust 1988 ; 148 : 213-4.
2. Dupont WD, Page DL. Menopausal estrogen replacement therapy and breast
cancer. Arch Intern Med 1991 ; 151 : 67-72.
3. Steinberg KK, Thacker SB, Smith SJ, et al. A metaanalysis of the effect of
estrogen replacement therapy. JAMA 1991 ; 265 : 1985-90.
4. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, et al. Hormone therapy to prevent disease and
prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992 ; 117 : 1016-37.
5. Sillero-Arenas M, Delgado-Rodriguez M, Rodriguez-Canteras R, BuenoCavanillas A, Galvez-Vargas R. Menopausal hormonal replacement therapy
and breast cancer : a meta-analysis. Obstet Gynecol 1992 ; 79 : 286-94.
6. Colditz GA, Egan KM, Stampfer MJ. Hormone replacement therapy and risk
of breast cancer : results from epidemiological studies. Am J Obstet Gynecol.
1993 ; 168 : 1473-80.
7. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer
and hormone replacement therapy : collaborative reanalysis of data from 51 epide-
15
D
O S S I E R
miological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women
without breast cancer. Lancet 1997 ; 350 : 1047-59.
8. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus progestin
for secondary prevention of coronary heart disease in prostmenopausal women.
JAMA 1998 ; 280 (7) : 605-13.
9. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy : Heart and Estrogen/progestin
Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002 ; 288 (1) : 58-66.
10. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA
1995 ; 273 (3) : 199-208.
11. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med
2001; 345 (17) : 1243-9.
12. Nachtigall MJ, Smilen SW, Nachtigall RD, Nachtigall RH, Nachtigall LE.
Incidence of breast cancer in a 22-year study of women receiving estrogen-progestin
replacement therapy. Obstet Gynecol 1992 ; 80 : 827-30.
13. Women's Health Initiative (WHI). Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy post menopausal women. Principal results from the Women's
health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002 ; 288 : 321-33.
14. Beral V, Banks E, Reeves G. Evidence from randomized trials on the longterm effects of hormone replacement therapy. Lancet 2002 ; 360 (9337) : 942-4.
15. Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P, Teutsch SM, Allan JD.
Postmenopausal hormone replacement therapy. JAMA 2002 ; 288 (7) : 872-81.
16. Porch JV, Lee IM, Cook NR, Rexrode KM, Burin JE. Estrogen-progestin
replacement therapy and breast cancer risk : the Women's Health Study (United
States). Cancer Causes Control 2002 ; 13 (9) : 847-54.
17. Weiss LK, Burkman RT, Cushing-Haugen KL et al. Hormone replacement
therapy regimens and breast cancer risk(1). Obstet Gynecol 2002 ; 100 (6) :
1148-58.
18. Olsson HL, Ingvar C, Bladstrom A. Hormone replacement therapy containing progestins and given continuously increases breast carcinoma risk in
Sweden. Cancer 2003 ; 97 (6) : 1387-92.
19. Ross RK, Paganini-Hill A, Wan PC, Pike MC. Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk : estrogen versus estrogen plus progestin. J
Natl Cancer Inst 2000 ; 92 : 328-32.
20. Magnusson C, Baron JA, Correia N, Bergström R, Adami HO, Persson I.
Breast-cancer risk following long-term oestrogen-progestin-replacement therapy. Int J Cancer 1999 ; 81 : 339-44.
21. Newcomb PA, Titus-Ernstoff L, Egan KM, et al. Postmenopausal estrogen
and progestin use in relation to breast cancer risk Hormone replacement therapy in relation to breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002 ; 11 (7) :
593-600.
22. Platet N, Cunat S, Chalbos D, Roochefort H, Garcia M. Unliganded and
liganded estrogen receptors protect against cancer invasion via different
mechanisms. Mol Endoclinol 2000 ; 14 : 999-1009.
23. Bonnier P, Sakr R, Bessenay F, et al. Effets des traitements hormonaux substitutifs de la ménopause sur les facteurs pronostiques des cancers du sein.
Gynecol Obstet Fertil 2000 ; 2000 : 745-53.
24. Magnusson C, Holmberg L, Norden T, Lindgren A, Persson I. Prognostic
characteristics in breast cancers after hormone replacement therapy. Breast
Cancer Res Treat 1996 ; 38 : 325-34.
25. Holli K, Isola J, Cuzick J. Low biologic aggressveness in breast cancer in
women using hormone replacement therapy. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 3115-20.
OLIGOBS
QUADRI
16
La Lettre du Gynécologue - n° 283 - juin 2003