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ACTUALITÉ
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La Lettre du Gynécologue - n° 245 - octobre 1999
es traitements hormonaux de la ménopause sont
maintenant prescrits chez un grand nombre de
femmes, et pour de longues années. Il était donc légi-
time de faire le point sur le risque carcinologique à moyen et
long terme, ce qui était le but de la réunion qui s’est tenue à
Marseille le 29 avril 1999. Celle-ci a permis, à partir de l’ana-
lyse des données et des études épidémiologiques les plus
récentes, une réévaluation des risques et bénéfices du traite-
ment hormonal substitutif (THS).
ÉPIDÉMIOLOGIE
S. Gentile (Marseille) a rappelé les principales données épidé-
miologiques des cancers féminins à l’âge de la ménopause et
fait le point sur les programmes de dépistage en cours.
Cancer du sein
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la
femme. En France, plus de 33 000 nouveaux cas sont diagnos-
tiqués chaque année, et 11 000 décès sont recensés (quatrième
cause de mortalité chez la femme). L’incidence augmente net-
tement, mais le taux de mortalité croît moins vite, témoignant
d’une amélioration de la prise en charge (diagnostique et théra-
peutique). La survie à cinq ans est de 70 % (tous stades
confondus). La part du cancer du sein dans la mortalité préma-
turée des femmes est importante, puisqu’il représente 10 % des
années de vie perdues avant 75 ans.
Malgré l’existence du programme national de dépistage systé-
matique du cancer du sein (1994), la cohabitation entre les pro-
grammes organisés et le dépistage “spontané” persiste, avec
des différences en termes de coût (plus élevé dans le dépistage
spontané) et de qualité (contrôle de qualité dans le dépistage
organisé). Seules 4 % des femmes sont dépistées dans le cadre
des programmes organisés.
Cancers gynécologiques
Les cancers du col et du corps utérin sont difficilement dis-
sociables dans les certificats de mortalité (qui portent la men-
tion “cancer de l’utérus”).
En 1995, le nombre de nouveaux cas de cancer du col était
estimé à 3 300 et le nombre de décès à 1 600. Depuis dix ans,
l’incidence des cancers invasifs a diminué d’un tiers, alors que
celle des cancers in situ augmente. Pour le cancer invasif, la
survie à cinq ans est de 64 % (tous stades confondus).
On estime qu’il existe encore en France un peu moins de 10 %
de femmes qui n’ont jamais eu de frottis : essentiellement des
femmes de milieu rural, qui ne travaillent pas, ou du secteur
artisan-commerçant. Cette inégalité dans l’accès aux soins
reste un problème majeur, ainsi que la qualité des frottis (pré-
lèvement et lecture).
L’incidence du cancer du col utérin reste stable dans le temps
et dans les différents pays d’Europe. Le pronostic est légère-
ment meilleur (70 % de survie à cinq ans).
On diagnostique en France, chaque année, environ 3 000 cas
de cancer de l’ovaire. Depuis quelques années, l’incidence
semble légèrement décroître, mais le pronostic reste mauvais
(35 % de survie à cinq ans) en raison d’un diagnostic le plus
souvent tardif.
DÉPISTAGE ONCOLOGIQUE ET PRESCRIPTION D’UN THS
■
■Doit-on faire un dépistage oncologique avant la prescrip-
tion d’un traitement hormonal substitutif (THS) ?
Pour B. Blanc (hôpital de la Conception, Marseille), les seuls
examens complémentaires indispensables avant la prescription
d’un THS, après un interrogatoire et un examen clinique minu-
tieux, sont les frottis datant de moins de deux ans et une mam-
mographie datant de moins d’un an [selon les recommanda-
tions du National Cancer Institute (NCI)].
La prescription d’une échographie pelvienne avant de débuter
un THS ou dans le cadre de la surveillance n’est pas légitime
en l’absence de signes fonctionnels (métrorragies, augmenta-
tion du volume de l’abdomen). En effet, les échographies pel-
viennes pratiquées à titre systématique vont mettre en évidence
essentiellement des pathologies endo-utérines bénignes. De
plus, lorsqu’il est découvert devant des métrorragies, le cancer
de l’endomètre est, dans 80 % des cas, de stade I, avec une
survie de 80 à 90 % à cinq ans.
L’échographie pelvienne peut aussi montrer de petits kystes
ovariens uniloculaires anéchogènes (diamètre < 5 cm), qui sont
fréquents en périménopause (10 à 15 %). Leur risque carcino-
logique est faible (< 0,3 %), mais leur mise en évidence va
entraîner une inflation d’explorations complémentaires.
Ménopause : oncologie et traitement hormonal substitutif
Marseille, 29 avril 1999
● S. Fridmann*
* 14, rue de Chateaudun, 75009 Paris.
L

Il n’y a pas non plus d’indication à la biopsie d’endomètre
dans un bilan préthérapeutique chez une femme asymptoma-
tique. Une étude récente confirme en effet l’hétérogénéité de
l’endomètre à cette période (20 % d’hétérogénéité sur plus de
3 000 biopsies !).
DYSPLASIES ET CANCERS DU COL UTÉRIN SOUS THS
Pour P. Merviel (hôpital Tenon, Paris), il faut poursuivre le
dépistage cytologique des lésions cervicales après 50 ans, et
même après 65 ans. En effet, le pic de fréquence de découverte
d’un cancer invasif se situe entre 60 et 70 ans, et les taux de dys-
plasies sont encore de 4 à 20 % après 50 ans. L’espérance de vie
de la femme augmentant constamment, le risque de développer
un cancer invasif du col à 70 ans demeure important.
La fréquence des frottis devrait même être augmentée (tous les
ans ou tous les deux ans) après 65 ans, du fait de l’existence de
lésions rapidement évolutives et HPV-négatives.
Pour V. Roger (Marseille), les différentes études épidémiolo-
giques aboutissent toutes aux mêmes conclusions : il n’existe
pas d’augmentation du risque de cancer du col sous THS,
ni de contre-indication au THS chez une femme ayant un
antécédent personnel de cancer du col traité.
➜Cependant :
– les études sont peu nombreuses ;
– on ne dispose pas d’assez d’observations pour étudier la pos-
sibilité réelle d’une association ;
– il existe des biais connus : les utilisatrices de THS qui doi-
vent consulter pour obtenir une ordonnance ont plus régulière-
ment des frottis cervicovaginaux que les non-utilisatrices ; un
plus grand nombre de dysplasies et de cancers in situ sont donc
diagnostiqués (et traités), avec une diminution du risque de
cancer invasif.
CANCERS DE L’ENDOMÈTRE
Le risque de cancer de l’endomètre sous THS a été bien pré-
cisé par D. Raudrant (Lyon).
Le rôle de l’estrogénothérapie isolée dans l’hyperplasie et la
genèse des cancers de l’endomètre est connu depuis 1975. La
dernière méta-analyse de Grady (1995) a bien précisé ce
risque, avec un risque relatif global de 2,3, qui augmente avec
la dose et la durée du traitement. Ce risque existe même pour
des traitements discontinus, et persiste à l’identique cinq ans
après l’arrêt du traitement.
Quant au tamoxifène, la méta-analyse de Peto confirme son
effet carcinogène au niveau de l’endomètre. Après un traite-
ment de cinq ans, le risque relatif est en effet de 4,2 (alors que
Fischer, dans une étude du NSABP portant sur le tamoxifène
en prévention du cancer du sein, retrouve un risque relatif de 2
à 4).
Les résultats sont plus contradictoires en ce qui concerne les
traitements séquentiels estroprogestatifs.
Si l’on ne retrouve aucune hyperplasie avec une séquence pro-
gestative ≥12 jours par mois, les études cas-témoins et surtout
la dernière étude de Beresford (1997) montrent une augmenta-
tion du risque de cancer de l’endomètre pour des durées de
traitement ≥5 ans, même lorsque la durée de prise du proges-
tatif dépasse 10 jours (risque relatif/2,5). Cette élévation du
risque n’est cependant pas retrouvée dans les études de
cohorte.
Il existe très peu d’études portant sur le traitement estroproges-
tatif continu et très peu de cas de cancer rapportés. Cependant,
il semble induire très peu d’hyperplasies endométriales (étude
PEPI, 1996).
Caractéristiques des cancers de l’endomètre sans THS
Elles ont été résumées par L. Cravello (Marseille). Ces can-
cers concernent des patientes plus jeunes. Il s’agit habituelle-
ment de tumeurs de bas grade et de stade I. L’infiltration en
profondeur du myomètre est rare et le pronostic plutôt bon,
avec un taux de survie à cinq et dix ans supérieur chez les
patientes traitées. Ces tumeurs n’entraînent donc pas d’excès
de mortalité.
Compte tenu de l’âge de survenue de ce cancer, la question de
la prescription d’un THS chez une femme antérieurement trai-
tée pour cancer de l’endomètre se pose rarement.
Aucun travail ne démontre de façon indiscutable que le THS
aggrave le pronostic après cancer de l’endomètre, et le Collège
américain des gynécologues obstétriciens conclut que les
estrogènes peuvent être utilisés dans ce cas, sous réserve que la
sélection se fasse sur les données pronostiques de la tumeur et
après acceptation des risques par la patiente.
Cependant, les études publiées concernent essentiellement des
patientes ayant des critères de bon pronostic. L’impact d’un
THS sur une tumeur à un stade avancé n’est pas connu :
– la place éventuelle des progestatifs dans ce traitement n’est
pas définie ;
– le délai entre le traitement du cancer et le début du THS est
variable selon les études : quel est le délai “raisonnable” (d’un
à deux ans) ?
– enfin, le cancer de l’endomètre reste une contre-indication
formelle au THS dans le dictionnaire Vidal®(nécessité d’une
information complète de la patiente).
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La Lettre du Gynécologue - n° 245 - octobre 1999
Il n’existe aucune étude dans la littérature s’intéressant spé-
cifiquement à la relation entre THS et adénocarcinome du
col utérin, alors que ce type de cancer représenterait actuel-
lement, dans certaines études récentes, un tiers des cancers
du col !
Aucune exploration pelvienne ne doit donc être proposée
chez une patiente asymptomatique. En cas de métrorragies
persistantes après ajustement thérapeutique, l’échographie
permettra alors d’apprécier l’épaisseur de l’endomètre et de
décider de la nécessité d’une hystéroscopie.

CANCER DE L’OVAIRE
Une méta-analyse récente (Garg, 1998) fait état d’une augmen-
tation du risque de cancer de l’ovaire, peu important (RR =
1,15) mais significatif, au-delà de 10 ans de traitement et uni-
quement pour les tumeurs ovariennes épithéliales. Le pronostic
des cancers de l’ovaire survenant sous THS n’est pas amélioré.
Pour F. Golfier (Lyon), bien que les études épidémiologiques
comportent de nombreux biais (durée de prise des contracep-
tifs oraux non précisée), cette augmentation du risque est donc
probable et, en cas de facteurs de risque de cancer de l’ovaire,
doit faire reconsidérer la poursuite du THS au-delà de 10 ans.
Enfin, il n’existe aucun argument scientifique opposable au
THS chez une femme antérieurement traitée pour un cancer de
l’ovaire.
CANCERS COLORECTAUX
Les cancers colorectaux représentaient, en 1992, la sixième
cause des décès féminins (et la deuxième cause de décès par
cancer). Les femmes présentent un risque de cancer colorectal
identique à celui des hommes avant 50 ans et moindre après.
Sur le plan physiopathologique, les estrogènes exogènes par
voie orale diminuent la synthèse et l’excrétion d’acides
biliaires. Il existe des récepteurs aux estrogènes au niveau des
carcinomes colorectaux et, in vitro, les estrogènes inhibent la
croissance des cellules de cancers coliques humains.
L’appareil digestif constitue donc une nouvelle cible pour le
traitement hormonal substitutif.
L. Boubli (Marseille) a présenté les résultats des études por-
tant sur la relation THS-pathologie tumorale colorectale.
Vingt-quatre études et deux méta-analyses ont été publiées :
elles sont en faveur d’une diminution du risque relatif de
cancer colorectal sous THS, d’autant plus importante que ces
publications sont récentes, et pour des durées de traitement
supérieures à cinq ans (mais avec un faible nombre de
patientes).
Cependant, ces études concernent des populations très dispa-
rates (avec des modes d’alimentation très divers), des sites
tumoraux différents et des traitements hétérogènes.
D’autres auteurs se sont intéressés aux polypes adénomateux
colorectaux, lésions précancéreuses. Là aussi, un THS pro-
longé aurait un effet protecteur pour trois études rétrospec-
tives, alors qu’un autre auteur ne retrouve aucun effet du THS.
CANCER DU SEIN
H. Rozenbaum (Paris) a rappelé que les effets sur la glande
mammaire des estrogènes et des progestatifs sont encore mal
connus et controversés.
En effet, à l’inverse de ce qui est rapporté avec l’endomètre,
différents auteurs ont observé dans le tissu mammaire un index
mitotique plus élevé en phase lutéale.
La progestérone ne peut en principe agir que sur les tissus hor-
monodépendants préalablement soumis aux estrogènes,
puisque l’E2 stimule la synthèse de son propre récepteur et de
celui de la progestérone.
Les études in vitro avec la progestérone et les progestatifs de
synthèse donnent des résultats contradictoires (effet inhibiteur
ou stimulant de la prolifération épithéliale !), probablement dus
à la diversité des protocoles utilisés et des molécules testées.
Une autre voie de recherche actuelle est d’étudier l’impact des
progestatifs sur l’apoptose.
Caractéristiques des cancers du sein sous THS
J.P. Brette (Strasbourg) a recensé douze publications traitant
des caractéristiques cliniques et biologiques des cancers du
sein survenant sous THS.
Neuf études s’intéressent aux cancers diagnostiqués sous
THS, alors que trois études s’intéressent aux cancers dépistés.
Les cancers diagnostiqués (symptomatiques) sous THS sont
plus souvent de petite taille, bien différenciés (plutôt de
grade I), et accompagnés de moins d’atteintes ganglionnaires.
L’impact sur la mortalité de ces éléments n’est cependant pas
clair : cinq études retrouvent une diminution de la mortalité
alors qu’une étude retrouve une aggravation et que trois
auteurs ne retrouvent aucun effet du THS sur la mortalité par
cancer du sein.
Quant aux trois (courtes) séries concernant les cancers dépistés
(dans le cadre de programmes de dépistage systématique),
elles ne retrouvent aucune différence dans les caractéristiques
des tumeurs dépistées chez les femmes sous THS ou non, et
aucune différence en termes de survie.
Par ailleurs, le THS augmente la densité mammographique
chez 15 à 25 % des femmes, particulièrement en cas de traite-
ment estroprogestatif. En augmentant ainsi le nombre de faux
positifs et de faux négatifs, le THS diminue l’efficacité du test
et augmente le coût du dépistage. Biologiquement, les densités
mammographiques correspondent à une prolifération de l’épi-
thélium et du stroma. Cette densité est influencée par les hor-
mones endo- et exogènes.
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Toutes ces données sont encore imprécises et méritent des
études prospectives (on attend notamment les résultats de la
grande étude randomisée “Women’s Health Initiative”,
débutée en 1992, dont les résultats seront publiés en 2007).
Une mammographie avant l’instauration d’un THS devrait
donc permettre, entre autres, d’évaluer la densité mammo-
graphique et d’instaurer un dépistage individuel en fonction
de ce “risque”.
Finalement, l’ensemble des résultats des études expérimen-
tales (animales, in vitro) ne permet pas de répondre aux
questions suivantes :
– Chez la femme hystérectomisée, peut-on utiliser un estro-
gène seul, ou faut-il y adjoindre un progestatif ?
– En cas de traitement continu “sans règles”, peut-on admi-
nistrer le progestatif de façon ininterrompue ou vaut-il
mieux le prescrire par cures de 25 jours ?

THS après cancer du sein
P. This (Institut Curie, Paris) a abordé la question du traite-
ment hormonal substitutif après cancer du sein, à laquelle les
cancérologues se heurtent depuis plusieurs années.
Les études sont en effet rares, portant sur un petit nombre de
patientes, sur des traitements hétérogènes, de durées courtes et
variables, avec un recul faible. Elles ne retrouvent pas d’effet
délétère sur l’évolution du cancer mais ne comportent en géné-
ral pas de groupe témoin.
Il existe de solides bases théoriques contre la prescription d’un
THS après cancer du sein : l’hormonodépendance bien établie
(in vitro, les estrogènes stimulent la prolifération des cellules
mammaires cancéreuses) et l’efficacité des anti-estrogènes à
tous les stades de la maladie.
Les partisans du THS, à l’inverse, avancent d’autres
arguments : risque de cancer sous THS faible, meilleur pronos-
tic des cancers découverts sous THS selon certaines études,
enfin, absence d’effet péjoratif d’une grossesse survenant
après cancer du sein traité.
À l’heure actuelle, sur le plan médico-légal, la prescription
d’un THS après cancer du sein ne peut être envisagée que dans
le cadre d’études prospectives.
La prescription d’un THS après cancer du sein suppose idéale-
ment que l’on évalue l’ampleur du risque mammaire (facteur
de pronostic du cancer du sein), le bénéfice escompté (risque
vasculaire, risque osseux) et la demande pour chaque patiente.
En pratique, il faudra répondre à deux questions :
– Un THS augmente-t-il le risque de récidive locale, métasta-
tique ou controlatérale du cancer ou diminue-t-il ce risque ?
– Après traitement d’un cancer du sein, le bénéfice global sera-
t-il supérieur aux risques encourus ? Comment évaluer le béné-
fice en termes de qualité de vie ?
Deux essais prospectifs randomisés (traitement hormonal ver-
sus rien) sont actuellement en cours, mais les promoteurs de
ces essais rencontrent d’énormes difficultés pour l’inclusion
des patientes, et cet “idéal épidémiologique” risque fort de ne
jamais être atteint. C’est pourquoi le groupe d’étude des
tumeurs mammaires de l’Institut Curie veut mettre en route un
essai multicentrique incluant 1 200 patientes traitées depuis
plus de sept ans pour un cancer du sein de bon pronostic. Le
THS devra être homogène et prescrit pour une durée maximale
de cinq ans. Cet essai appréciera la qualité de vie et évaluera la
fréquence des récidives par rapport à une population de réfé-
rence non traitée.
Dans ce contexte, il est impossible d’ignorer la récente méta-
analyse du Collaborative Group on Hormonal Factors in
Breast Cancer, parue en octobre 1997 (Lancet ; 350 : 1047-
59). Regroupant les données de 51 études épidémiologiques
portant sur 52 705 femmes traitées pour cancer et
108 411 femmes témoins, les auteurs concluaient à une légère
augmentation du risque de cancer du sein pour des traitements
prolongés au-delà de cinq ans.
Un THS prolongé pourrait être responsable, pour 1 000 femmes
de 50 ans, de deux cas de cancer supplémentaires la cinquième
année de traitement, de six cas la dixième année et de 12 cas la
quinzième année.
Aucune étude épidémiologique n’a pu définir de groupe parti-
culièrement à risque sur ce plan, ni de dose ou de produit parti-
culièrement “dangereux”.
Enfin, cet énorme travail n’a pu mettre en évidence d’effet du
traitement hormonal sur la mortalité par cancer du sein.
Ce risque doit être mis en balance avec les effets favorables du
THS vis-à-vis de l’ostéoporose et des affections cardiovascu-
laires (bien que ceux-ci soient remis en cause par les résultats
de la HERS Study). Pour H. Rozenbaum (Paris), la balance
penche toujours en faveur du THS. ■
ACTUALITÉ
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La Lettre du Gynécologue - n° 245 - octobre 1999
Évaluer la balance risque-bénéfice du THS n’est pas facile,
puisque nous ne disposons pas encore des résultats des
études d’intervention randomisées actuellement en cours.
On doit cependant s’efforcer de l’établir puisque le THS
s’appplique à des femmes présumées saines, pour une
longue durée.