Prise en charge médicale des séminomes Loïc Lebellec

Prise en charge
médicale des
séminomes
Loïc Lebellec
DES 10 janvier 2014
Tutrice: Docteur Charlotte Peugniez
Epidémiologie des cancers du
testicule
•
Rare: 1 à 1,5% des cancers chez l’homme et 5% des cancers urologiques
•
Incidence: 4,5 /100 000/ an en FR (↑ depuis 25 ans)
•
entre la puberté et 45 ans
•
Survie à 5 ans : 90 % tous stades confondus
La Vecchia C. Ann Oncol. 2010; McGlynn, Cancer 2003
Anatomopathologie
5%
LMNH, tumeurs
endocrines
(Leydig, Sertoli)
Tumeurs du testicule
Séminomes:
30 à 40%
95%
Tumeurs
Germinales
Tumeurs non séminomateuses: 60 à 70 %
-
Carcinome embryonnaire
Tumeur du sac vitellin
Choriocarcinome
Tératome (mature ou immature)
Facteurs de risque
•
Controlatéralité +++
•
ATCD de cryptorchidie (RR x 5 à 10)
•
ATCD familial de K test au 1er degré
•
Syndrome de Klinefelter
•
Infertilité
Osterlind A. ,J Natl Cancer Inst 1991;
Møller H., Cancer Causes Control 1996
Dieckmann KP.,Cancer 1997
Peng X., PLoS ONE
Stratégie diagnostique
1- Echographie testiculaire bilat :
 Inhomogène et hypervascularisée
2- Marqueurs :
 Alpha foetoprotéine (normal dans le séminome)
 hCG (modérément élevé dans 20 à 30% des séminomes)
 LDH : non spécifique = masse tumorale
Klein EA, 1993
3- Prélèvement CECOS :
 avant ou après chir mais avant CT : 2 recueils
4- Orchidectomie :
 Abord inguinal, après ligature 1ere et haute du cordon +/- prothèse
5- Anapath :
6- Marqueurs :
 ½ vie plasmatique : 7 jours pour AFP, 3 jours pour hCG
Normalisation
en faveur d’une
maladie limitée
mais M+
possible
Peyret C., Prog Urol 1993
Bilan d’extension et complémentaire
•
TDM TAP ou IRM abdo si CI + RP
 N + ? (lombo-aortique..)
 M+ ? (5% des séminomes)
•
IRM cérébrale :
 Si M+ viscérale ou symptômes neuro
•
Autres :
 Si Symptômes?
•
Pas d’intérêt du TEP
•
Bilan de fertilité :
 Testostérone totale, LH, FSH
•
EFR et DLCO :
 Si CT par bléomycine en cas de facteurs de risque de pathologie pulmonaire
TNM 2009
Sobin LH. And al. International Union Against Cancer, 7th edn, 2009
AJCC 2009
70-80%
des
séminomes
3 options ?
- radiothérapie
- chimiothérapie
- surveillance
Stade I:
Radiothérapie adjuvante
•
Standard depuis 50 ans (RadioSe ++):
Boden G., Lancet 1951
 Lombo-aortique ou en crosse de Hockey (LA + axe iliaque ipsilat) : 30 Gy en 15 fractions
 Survie sans événement 96%, taux de guérison 98%
Zagars, Testicular Cancer 1991
•
MAIS: Toxicité
 aigue : digestive, hématologique, gonadique
 à long terme (> 15 ans) : 2nd cancer et événements cardiovasculaires
Zagars GK., JCO 2004
Stade I:
Radiothérapie adjuvante
•
Fossa 1999 (MRC TE 10) : LA vs crosse de hockey?




Moindre toxicité aigue
Pas de DS en terme de survie sans rechute à 3 ans
Pas de DS en terme de SG
Fossa, JCO 1999
augmentation de 2% des récidives pelviennes
Radiothérapie LA seule
•
Jones 2005 (MRC TE18,EORTC 30942): 20 vs 30 Grays?
 Moindre toxicité aigue et amélioration de la qualité de vie
 Pas de DS en terme de survie sans rechute à 2 ans
 20 Grays en 10 fractions
Radiothérapie adjuvante LA à 20 Grays :
taux de récidive = 3 %
Jones, JCO 2005
Stade I:
Chimiothérapie adjuvante : Carboplatine
•
Oliver 1994 : étude pilote Carboplatine 1 ou 2 cycles AUC 7 : taux de récidive 1%
•
Autres :
2 cures
1 cure
Etude
Patients
Suivi (mois)
Rechute (%)
Survie
spécifique
Dieckmann 2000
93
48
8 (8,6%)
100%
Oliver 2000
146
52
1 (0,7%)
100%
Oliver 2005
560
48
27 (4,8%
100%
Krege 1997
43
28
0
100%
Dieckmann 2000
32
48
0
100%
Reiter 2001
107
74
0
100%
Oliver 2001
57
128
2 (3,5%)
100%
Steiner 2002
108
60
2 (1,8%)
100%
Aparicio 2003
60
52
2 (3,3%)
100%
Aparicio 2005
204
34
7 (3,3%)
100%
De Wit R.,
Fizazi K., JCO 2006
Stade I:
Chimiothérapie adjuvante :
•
Oliver 2011 (Etude MRC T19/EORTC 30982): RP vs CT ?
 Étude randomisée sur 1477 patients (RP 20 ou 30 Grays (PA ou DL)
vs 1 Carbo AUC 7)
 Non infériorité de la CT vs RP (survie sans rechute équivalente à 5 ans)
 Diminution du nombre de controlatéralité avec CT
Oliver RT, JCO 2011
Stade I:
Chimiothérapie adjuvante
•
Powles 2008: étude de cohorte prospective chez 199 patients traités par Carbo
 Durée médiane de suivi : 9 ans
Pas d’augmentation de la mortalité globale, ni du risque de 2nd cancer
Pas de données de survie à long
terme
Powles T., Ann Oncol 2008
Stade I:
Surveillance
Etude
Nombre de
patients
Durée
médiane de
suivi (mois)
Rechute (%)
Survie
spécifique du
cancer
Horwich 1991
103
62
17 (16,5%)
100%
Daugard 2003
394
60
69 (17,5%)
100%
Choo 2005
88
121
17 (19,3%)
100%
Warde 2005
421
97
64 (15,2%)
99,7%
Apricio 2005
100
34
6 (6%)
100%
T< 4cm; pas d’atteinte du rete testis
De Wit R., Fizazi K., JCO 2006
Stade I:
Surveillance
• Taux de rechute à 5 ans : 15-20%
• En sous diaphragmatique, de faible volume
• TTT de rattrapage :
• RP dans 70 % des cas
• En cas de nouvelle récidive : CT de rattrapage
 Survie globale des séminomes de stade I surveillés
environ 100 %
• Permet d’éviter le surtraitement dans environ 80 % des cas (et leurs effets
secondaires à court et long terme)
De Wit R., Fizazi K., JCO 2006
Stade I:
Surveillance
Compliance?
Reco uro France 2010
Stade I:
localisé au testicule, TDM normal, marqueurs normaux ou normalisés
Chimiothérapie: Surveillance et
RT
1 cycle de
traitement en
prophylactique
carboplatine
cas de rechute
Lombo-Aortique
AUC 7
: 20 Gy
Avantages
Diminution du risque
de rechute à 3%
Inconvénients
Immédiats: nausées,
diarrhées, douleurs
abdominales
Retardés: 2nd cancer,
cardio-vasculaire
Diminution du risque de Pas d’effets
rechute à 3%, et de
indésirables des
cancer controlat
traitements
Comment
choisir?Effets indésirables des
Nausées et
hématotoxicité
(thrombopénie,
leucopénie)
traitements de la
rechute
Taux de guérison ≥ 99%
Stade I:
localisé, TDM normal, marqueurs normaux ou normalisés
•
Analyse rétrospective de 4 études de surveillance après
orchidectomie (638 patients) :
 18% de rechute
taux de guérison de 99,3%
•
Identification de 2 facteurs pronostiques
de récidive ou de métastases occultes :
 Taille > 4 cm
 Atteinte du rete testis
•
Taux de rechute :
 12% si 0 facteur
 16% si 1 facteur
 32% si 2 facteurs
Warde P., JCO 2002
Stade Métastatique:
RP
15-25%
CT
5%
N1: ADP lomboAo < 2cm
N2: ADP entre 2-5 cm
N3: ADP > 5 cm
Stade Métastatique:
Classification pronostique: IGCCCG
Pronostic
Bon
Quelque soit le site primitif
90% des séminomes
Et Sans métastases extrapulmonaires Survie sans récidive à 5 ans:
Et alphaFP normal, quelque soit les
82%
taux d’hCG et de LDH
Survie globale à 5 ans : 86 %
Intermédiaire
Quelque soit le site primitif
10% des séminomes
Et Avec métastases extrapulmonaires Survie sans récidive à 5 ans:
Et alphaFP normal, quelque soit les
67%
taux d’hCG et de LDH
Survie globale à 5 ans: 72 %
Pas de mvs
pronostic
International Germ Cell Consensus Classification Group JCO 1997
Stade IIa/IIb :
Maladie M+ limitée
•
Classen 2003:




Classen J., JCO 2003
Étude multicentrique, prospective chez 94 patients stade IIa et IIb
RP : 30 et 36 Gy (Lombo-Aortique + axe iliaque ipsilat (crosse de hockey))
Survies sans récidive à 6 ans sont respectivement: 95 et 89%
Survie globale environ 100% (après ttt de rattrapage par CT à base de cisplat)
 RP en crosse de hockey : - IIA : 30 Gy et IIB : 36 Gy
•
Garcia del Muro 2008 :
 Étude multicentrique, prospective chez 72 patients
 4EP/3BEP
IIa
IIb
Taux de PFS à 5
ans
100 %
87% [77,5-97]
Taux de SG à 5
ans
90%[82-98]
95% [89-100]
 4EP/3BEP : alternative pour stade IIb uniquement (cf. reco)
Garcia del Muro, JCO 2008
Reco Uro France 2010
Guidelines européens 2011
Stade IIc/III
Bon pronostic
Culine S., Ann Oncol 2007
Etude
Nombre de patients
Protocole
Williams SD. 1987
261
BEP vs PVB
Bosl 1988
164
3 VAB-6 vs 4 EP
Einhorn 1989
De Wit 2001
Saxman 1998
184
812
118
4 BE500P vs 3 BE500P
Levi JA 1993
218
BVP vs VP
Loehrer PJ 1995
191
3BE500P vs 3 E500P
De Wit 1997
395
4 BE360P vs 4 E360P
Horwich A. 1997
(MRC/EORTC)
598
4CEB vs 4BEP
Pas de DS
Tox moindres
P=0,02
P=0,01 en SG
Pas de DS
Tox moindres
P<0,001
Stade IIc/III
Bon pronostic
•
Culine S., 2007: (GETUG T93)
 étude prospective, randomisée, multicentrique, chez 270 patients (256 de bon pronostic)
 3 BE500P vs 4 E500P
NS
Culine S., Ann Oncol 2007
NS
 Stade IIc/III de bon pronostic: 3BEP ou 4 EP (si CI bléo)
Stade IIc/III
Pronostic intermédiaire
•
De Wit R., Brit Journ of cancer 1998
Nichols CR, JCO 2012
De Wit R., 1998 : 4 BEP vs 4 VIP ?




Étude prospective, randomisée ; 84 patients
4 VIP (46) vs 4 BEP (38)
Pas de DS en terme de PFS, DFS, OS
BEP : moins toxique
 Stade IIc/III (pron intermed): 4 BEP (4VIP si CI bleo)
Stade Métastatique:
Surveillance
Reco uro France 2010
Stade Métastatique:
Réévaluation
•
Marqueurs +/- TDM TAP (> 2 cures) :
1. ↓ ou Stabilité des marqueurs +/- régression de la lésion: Poursuite de la CT
2. ↓ ou Stabilité des marqueurs MAIS ↑ des méta : chir après fin de la CT (sauf si urg.)
(rare)
3. ↑ marqueurs : Changement de CT précoce : essai clinique
•
A la fin de la CT : Marqueurs + TDM TAP (4 semaines)
Reco uro France 2010
Stade Métastatique:
Masse résiduelle
•
Pas de Radiothérapie
•
Chirurgie ou surveillance ? Tumeur viable (55%),uniquement si lésion ≥ 3 cm
Duchesne GM., Eur I Cancer 1997
< 3 cm : surveillance
≥ 3 cm : chirurgie d’éxérèse (mais surtraitement dans 45 à 73%)
•
Puc HS., JCO 1996; Herr HW., J Urol 1997
Ne pas se précipiter :
Fossa SD., Br J Cancer 1999
réévaluation 3 à 6 mois après CT : Réponse tardive
•
Intérêt du TEP (SEMPET): si lésion ≥ 3 cm
De Santis M., 2001; 2004; Bachner M. Ann Oncol 2012
 Se 82%, Sp 90%, VPN 95%, VPP 69%
Taille à 6 semaines ?
Surveillance
< 3 cm
≥ 3 cm
Nég : Surveillance
TEP
Pas de résidu
tumoral
Positif: Exérèse
Résidu
tumoral
CT ou RP de rattrapage ou (surveillance)
Récidive (stade Meta) ou maladie réfractaire:
Thérapie de rattrapage
•
30% des patients
•
CT conventionnelle +/- chirugie des lésions résiduelles:
 4 VeIP
 4 TIP
 4 VIP
Survie à long terme 25 à 50%
•
Miller KD., JCO 1997; Loehrer PJ Sr., JCO 1998
CT haute dose ?
Pas d’intérêt dans les formes de bon pronostic
•
Radiothérapie si lésion localisée inopérable?
•
Dans des centres experts
Motzer RJ., JCO 1994
McCaffrey JA., JCO 1997
Pico JL, Ann Oncol 2005
Récidive (stade Meta) ou maladie réfractaire:
Facteurs pronostiques
•
Site primitif, réponse thérapeutique, intervalle libre sans
progression, taux d’AFP, taux d’HCG, M+ (hépatique, os,
cerveau)
•
Définissent 5 groupes de risque:
75,1
•
Taux de PFS à 2 ans
51
40,1
25,9
5,6
Lorch A , JCO 2010
Récidives tardives:
> 2 ans après une CT (M+) (rare)
1.
Traitement standard : Chirurgie :
Quelque soit le taux des marqueurs
2.
Oldenbrug J., BJU Int 2009
George DW., JCO 2003
Si inopérable :
•

Localisée : Radiothérapie
Biopsie afin d’orienter le ttt de rattrapage +/- chirurgie si maladie résiduelle
 Taux de survie à long terme : 25 %
Reco Uro France 2010
Protocoles :
Effets indésirables
Cisplatine :
(sel de platine)
N/V++, atteinte rénale,
neuropathie périph (chr,
irréversible), ototoxicité
Etoposide:
(Inhib topo-iso II)
Neutropénie, N/V modérée,
alopécie
↑ risque de léucémie
Bléomycine :
(Autre: cassure de
l’ADN)
Anoréxie, fatigue, nausées fièvre,
fibrose pulmonaire, cutanée
(SMP), mucite
Ifosfamide:
(alkylant)
Leucopénie+/- thrombopénie,
atteinte rénale, cystite
hémorragique+++,
encéphalopathie, tox gonadique,
alopécie totale
Paclitaxel:
(Poison du fuseau:
inhib dépolym MT)
Neutropénie, neuropathie périph
cumul, hypersensibilité, alopécie,
atteinte des phanères, tbles du
rythme et de conduction, mucites,
N/V modérées
Vinblastine:
(Poison du fuseau:
inhi polym MT)
neuro (cumulative) : SNP, SNA;
neutropénie, alopécie, N/V,
mucite, (bronchospasme, hypoNa
rares)
Delville JL., 2011
+ G-CSF
A long terme? Peu de données:
- 2nd cancer, cardio-vascu, Raynaud, Synd.,
métabo., infertilité (CECOS++)
Etude en cours:
1.
Essai suisse: Stade IIa/IIb:
 Pas d’indication carbo seul dans ces stades (Krege S. 2006): évaluation d’1cure de carbo AUC
7 avant la RP standard (30/36Gy): PFS
2.
Etude MRC TE24 : Trisst 2008→2016
 Fréquence optimale de la surveillance des stades I, sans TTT adjuvant, par TDM et intérêt
de l’IRM (↓ irradiations)
3.
Etude de l’IGR:
 Intérêt de la TEP dans la¨PEC thérapeutique des séminomes de Stade I (inclusion), et M+
(après cycles d’EP): modification PEC ?
1ere ligne
Stade I
Stade IIa/IIb
Stade IIc/III
Risque?
rete testis / T > 4cm
• IIa: RP crosse de hockey 30 Gy
• Bon pronostic:
3 BEP ou 4EP
• IIb: 36Gy
Ou
BEP x 3 (EP x4)
• Pronostic inter:
4 BEP ou 4VIP
Surveillance
Ou carboplatine AUC 7
(Ou RP PA 20 Gy)
Taille à 6 sem ?
Maladie
résiduelle
Rechute
NA
< 3cm
Surveillance
> 3cm
TEP
+
Exérèse
+/- ttt cptaire
• Après surveillance ou
carbo:
RP si localisée
CT si ailleurs: BEP (3-4)
• Après RP:
CT: BEP x 3 (ou EP x 4)
surveillance
• CT de rattrapage ou essai clinique
• Si lésion localisée: RP
• Chir si lésion unique
Merci de Votre Attention !