L Cancer du poumon C

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Cancer du poumon
! D. Moro*
La mortalité par cancer bronchique diminue aux États-Unis
(1). Cela est potentiellement explicable, d’une part, du fait
d’une réduction du taux de goudrons dans les cigarettes,
d’autre part par un plus grand nombre de fumeurs qui abandonnent le tabagisme (figure 1). Ceci est en accord avec les
données publiées par R. Peto (2) (figure 2) l’an dernier, qui
avaient démontré, de façon spectaculaire, la réduction du
risque d’apparition d’un cancer bronchique en fonction de
l’âge auquel on arrête le tabagisme.
Cette étude avait conclu que l’arrêt du tabagisme était efficace
à tout âge, mais qu’il l’était d’autant plus qu’il était réalisé précocement.
Le fait d’arrêter de fumer avant 40 ans permet d’éviter 90 %
du risque d’apparition d’un cancer pulmonaire. L’importance
de la durée du tabagisme dans le risque d’apparition d’un cancer bronchique est bien mise en évidence chez les fumeurs qui
arrêtent de fumer tardivement.
* Département d’oncologie médicale, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75231 Paris
Cedex 5.
256
55
Prévalence d’arrêt du tabac
50
Nicotine (mg)
3,0
36
34
2,8
32
2,6
30
2,4
28
2,2
26
2,0
24
1,8
22
1,6
20
1,4
18
Nicotine 1,2
16
1,0
14
Goudrons
0,8
12
0,6
10
0,4
1950 1960 1970 1980 1990
1955 1965 1975 1985 1995
Année
45
Blancs
40
35
30
25
Afro-Américains
20
15
10
1965 1975 1985 1995
1970
1980 1990
Année
Figure 1. Taux d’évolution des goudrons et de la nicotine dans les cigarettes et évolution de l’arrêt du tabac.
16
Toujours fumeurs
Arrêt à 60 ans
Arrêt à 50 ans
Arrêt à 40 ans
Arrêt à 30 ans
Jamais fumeurs
14
12
Risque cumulé (%)
ÉPIDÉMIOLOGIE, DÉPISTAGE ET PRÉVENTION
Goudrons (mg)
L
a progression rapide de l’incidence des cancers bronchiques surpasse largement les quelques avancées de
la médecine dans la prise en charge des cancers bronchopulmonaires. Si la survie de la majorité des cancers a été
améliorée, celle des cancers bronchiques reste inchangée. Cela
est explicable, d’une part, par un diagnostic souvent trop tardif
à une phase avancée de la maladie et, d’autre part, par
l’absence de prise en charge thérapeutique à l’efficacité maîtrisée des stades tardifs. Cela explique sans doute une partie du
nihilisme thérapeutique, observé au quotidien, entourant la
prise en charge de ces cancers.
L’année qui vient de s’écouler ne sera sans doute pas de nature
à changer les esprits, la conclusion d’une des sessions orales
de l’ASCO venant à l’appui du pessimisme ambiant en affirmant que nos résultats plafonnent.
En revanche, si le quotidien n’est pas bouleversé, la recherche
de solutions emprunte des voies qui seront sources de progrès
à moyen ou à long terme.
Ainsi en est-il des avancées en biologie moléculaire et de
l’obtention à moyen terme d’une carte d’identité génétique des
tumeurs, de la recherche de facteurs prédictifs de réponse à un
traitement, qu’ils soient chimiothérapiques ou ciblés sur une
anomalie moléculaire.
10
8
6
4
2
0
45
55
Âge
65
75
Figure 2. Risque cumulé d’apparition d’un cancer bronchique en fonction de l’âge et de l’âge à l’arrêt du tabagisme.
L’inquiétude vient maintenant d’une augmentation importante
de la consommation de tabac et de marijuana chez les adolescents (1) (figure 3), qui entraînera sûrement une majoration à
terme de l’incidence des cancers bronchiques.
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
160
150
Smoking initiation rate/1 000 person-years
140
130
120
Cigarettes
110
100
90
80
70
60
50
40
30
Marijuana
20
10
0
1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Figure 3. Évolution de la consommation de cigarettes et de marijuana
chez les jeunes.
La lutte contre le tabagisme reste donc d’actualité et doit être
un objectif principal de santé publique.
Cependant, un cancer bronchique sur deux survient chez un
ancien fumeur. Cela fait qu’on ne peut résumer la lutte contre
le cancer bronchique à une lutte contre le tabagisme. Il
convient d’essayer d’optimiser les stratégies de dépistage et,
éventuellement, de chimioprévention.
Un programme de dépistage comportant une radiographie thoracique annuelle pour toutes les personnes de plus de 39 ans et
une analyse de l’expectoration pour ceux fumant 30 paquetsannées ou plus a été mis en place à Miyagi, au Japon, depuis
1982. Grâce à ce programme, plus de 1 500 cancers du poumon ont été détectés entre 1982 et 1999, conduisant à une
réduction du risque de décès de 46 % (3).
On peut rapprocher de cette étude les études américaines des
années 1970, soutenues par le National Cancer Institute et revisitées récemment (4). Il s’agissait du Memorial Sloan-Kettering
Lung Project, du John Hopkins Lung Project et du Mayo Lung
Project. Les objectifs de ces études n’étaient pas les mêmes : les
deux premières cherchaient à définir la place de la cytologie en
comparant une radiographie annuelle à une radiographie annuelle
associée à un examen cytologique des expectorations tous les
quatre mois. Le Mayo Lung Project s’intéressait à la place du
radiodépistage, éventuellement couplé à l’examen cytologique.
Les études du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center et du
John Hopkins Hospital ont toutes deux réuni plus de 10
000 sujets volontaires. Ni l’une ni l’autre n’a apporté la preuve
de l’intérêt de l’examen cytologique. En revanche, la survie de
l’ensemble des patients dépistés était nettement plus élevée que
celle des patients atteints de cancer bronchique en général. Il y
avait par ailleurs un nombre important de cancers de stade I et
donc de cancers résécables. Le Mayo Lung Project est le plus
important des essais prospectifs publiés sur ce thème. Après un
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
examen radiologique et cytologique initial, les patients étaient
randomisés entre radiographie et cytologie tous les quatre mois et
recevaient une recommandation pour une radiographie et un examen cytologique chaque année. L’incidence des cancers a été
supérieure dans le groupe des sujets dépistés. Ceux-ci ont été
significativement plus souvent opérables, et leur survie était également supérieure. Néanmoins, compte tenu de l’excès de cancers bronchiques dans ce groupe, la mortalité spécifique par cancer bronchique ne différait pas de façon significative.
L’analyse de ces études a fait admettre que le dépistage du cancer bronchique était sans utilité, puisque la mortalité spécifique
par cancer du poumon n’a été influencée ni par le dépistage
cytologique, ni par le dépistage radiologique. L’amélioration de
la survie des patients dépistés ne constitue pas à elle seule une
preuve suffisante de l’efficacité d’une campagne de dépistage.
L’excès de mortalité par cancer bronchique dans le groupe
dépisté observé dans l’étude de la Mayo Clinic fait l’objet de
controverses, mais est expliqué comme un phénomène de “surdiagnostic” lié à l’existence de lésions latentes. Cette hypothèse est retenue par le NCI depuis le travail de P. Marcus et
al. (5). Leur analyse a étendu le suivi des deux groupes de
sujets jusqu’en 1996, avec un suivi médian de 20,5 années. La
mortalité spécifique par cancer bronchique restait équivalente
dans les deux groupes : 4,4/1 000 dans le groupe dépisté et
3,9/1 000 dans le groupe contrôle (p = 0,09). En revanche, les
sujets dépistés dont le cancer avait été diagnostiqué avant 1983
avaient une meilleure survie que les sujets cancéreux du
groupe contrôle (médiane de survie des stades précoces de
16,0 ans dans le groupe dépisté contre 5,0 ans dans le groupe
contrôle, p = 0,0039). La controverse reste d’actualité puisque,
en dépit de cette position officielle du NCI, une révision statistique de cette étude conclut à une réduction de la mortalité spécifique, et ce en dépit d’une faible sensibilité de la radiographie thoracique comme outil de dépistage (6). Cette conclusion
ouvre la voie aux techniques de tomodensitométrie à faible
dose actuellement en évaluation.
Cette approche radiologique est sûrement pertinente pour les
tumeurs périphériques ; elle paraît en revanche insuffisante
pour les tumeurs bronchiques proximales. Une stratégie fondée
sur l’analyse de l’expectoration peut représenter une solution
pour ces tumeurs.
Une étude (7) a comparé la fréquence de trois anomalies génétiques (mutations de p53 [codons 248, 249 et 273] et de K-ras
[codon 12], hyperméthylation de p16INK4a) dans l’expectoration, le produit d’aspiration bronchique ou les brossages bronchiques de 25 sujets fumeurs (> 20 paquets-années) présentant
des symptômes respiratoires ou de 51 patients atteints de cancers bronchiques.
Cette étude a démontré l’existence d’un plus grand nombre
d’anomalies chez les patients porteurs de cancers bronchiques
que chez les fumeurs (une anomalie de un ou plus des trois
gènes étudiés est observée dans 69 % des cas contre 32 %).
L’hyperméthylation de p16INK4a et les mutations de p53 semblent apparaître dans l’expectoration des fumeurs bien avant la
preuve clinique de l’existence d’un cancer bronchique et pourraient représenter un signe avant-coureur de l’apparition d’un
cancer bronchique. En revanche, les mutations de K-ras appa257
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raissent dans l’expectoration exclusivement lorsqu’il existe un
cancer bronchique détectable. Cette approche représente une
voie d’avenir pour le dépistage des tumeurs bronchiques proximales.
LES PROGRÈS EN BIOLOGIE
L’adénomatose du mouton est un cancer endémique, contagieux, causé par un virus, le JSRV (jaagsiekte sheep retrovirus). Cette maladie ressemble morphologiquement et cliniquement au carcinome bronchiolo-alvéolaire humain, notamment
par l’existence d’une grande bronchorrhée. Les mécanismes
expliquant le rôle oncogénique du rétrovirus JSRV commencent à être mieux connus (8, 9), et son éventuelle responsabilité dans l’apparition de cancers pulmonaires a été évaluée.
Deux cent quarante-neuf tumeurs pulmonaires humaines,
21 lésions non tumorales, 4 spécimens de poumon normal,
23 adénocarcinomes d’autres organes ont été étudiés par
immunohistochimie (IHC) avec un anticorps dirigé contre les
protéines de la capside de JSRV (10). L’immunomarquage
s’est avéré positif pour 39 des 129 (30 %) carcinomes bronchiolo-alvéolaires, 17 des 65 (26 %) adénocarcinomes pulmonaires et 2 des 7 carcinomes à grandes cellules. En revanche,
les autres prélèvements étaient négatifs en IHC.
Cette étude sur des tumeurs humaines évoque la possibilité
d’une association entre le JSRV et certaines tumeurs pulmonaires, notamment certains carcinomes bronchiolo-alvéolaires.
Cette hypothèse virale pourrait rendre compte du caractère
multifocal de cette maladie et de l’absence d’exposition au
tabac parfois retrouvée.
Il a été montré in vitro, sur des lignées cellulaires de carcinomes à petites cellules, que plus de 70 % des carcinomes à
petites cellules expriment le récepteur de c-Kit et son ligand, le
stem cell factor (SCF). Cette coexpression constitue probablement une boucle autocrine fonctionnelle dans au moins 70 %
des CPC. Cela fait envisager un rôle thérapeutique potentiel
pour les inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase de c-Kit. In
vitro, sur ces lignées cellulaires, le STI571, déjà bien connu
pour le traitement des leucémies myéloïdes chroniques et des
tumeurs stromales gastro-intestinales, exerce un effet inhibiteur
de la croissance. Plusieurs études concernant le STI571 (11)
mais aussi d’autres inhibiteurs de la kinase de c-Kit (12)
démontrent un effet intéressant de blocage de la croissance des
lignées cellulaires in vitro. Des essais cliniques sont actuellement en cours pour vérifier si ces constatations in vitro peuvent
se traduire par un bénéfice thérapeutique en clinique humaine.
L’avenir nous dira si cette stratégie est prometteuse et si les
inhibiteurs de c-Kit ont une place dans le traitement des cancers
bronchiques. Au-delà des aspects concernant c-Kit, d’autres
cibles moléculaires sont en évaluation avec d’autres inhibiteurs
de kinase, tels que le ZD1839 (Iressa®), qui cible le récepteur à
l’EGF (HER1). Ce médicament est administré par voie orale et
sa tolérance est excellente. Une étude japonaise présentée à
l’ASCO (13) a évalué Iressa® chez des patients porteurs de
tumeurs d’histologies variées, dont 23 CBNPC. Cinq adénocarcinomes parmi les 23 CBNPC ont obtenu une réponse partielle
sous traitement, avec une durée de réponse de 1 à 11 mois. Ce
taux de réponse, sur une petite série de patients et dans ce
258
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contexte clinique péjoratif, est bon et mérite confirmation dans
des cohortes de patients plus larges. Les essais de phase III testant cette molécule seront bientôt à notre disposition en attendant une AMM prochaine.
Le développement de ces molécules pose le problème, d’une
part, de leur coût futur, d’autre part de la définition de critères
moléculaires prédictifs d’une réponse au traitement. À court ou
moyen terme, ces critères moléculaires prédictifs vont apparaître dans notre pratique courante pour guider notre prescription, à l’instar de ce qui est l’usage dans les carcinomes mammaires, où la recherche des récepteurs hormonaux est
routinière.
La recherche de marqueurs moléculaires permettra aussi de
mieux classer les tumeurs, et l’utilisation de biopuces permettra l’analyse simultanée de multiples marqueurs.
Les premiers travaux concernant la classification des adénocarcinomes bronchiques viennent d’être publiés (14, 15).
Ainsi, les prélèvements provenant de 203 patients (139 adénocarcinomes, dont 12 métastases suspectées de tumeurs extrapulmonaires, 21 carcinomes épidermoïdes, 20 carcinoïdes pulmonaires, 6 carcinomes à petites cellules ainsi que
17 prélèvements de poumon normal) ont été analysés à l’aide
d’un système de biopuce à ARN (puce Affymetrix® contenant
12 600 gènes). L’analyse statistique et le regroupement en
sous-groupes des tumeurs ont été réalisés par étapes, concernant d’abord 3 312 gènes puis 675 gènes pour les adénocarcinomes. Cette étude apporte des informations importantes et a
concerné tout d’abord le diagnostic différentiel entre adénocarcinome primitif et secondaire. En effet, l’analyse de l’expression génique a permis de retrouver, dans les 12 cas décrits, une
“signature” correspondant à une tumeur extra-thoracique. La
filiation théorique entre carcinoïdes et cancers à petites cellules semble remise en question par cette analyse. En effet, si
les deux groupes comportent une forte expression de gènes de
la lignée neuroendocrine, en revanche, il n’existe que peu
d’homologie sur les autres gènes étudiés, ce qui suggère une
profonde divergence entre ces deux types de tumeurs. Dans
cette étude, les adénocarcinomes se sont révélés beaucoup plus
hétérogènes que les autres types histologiques de tumeurs
bronchopulmonaires. Ces adénocarcinomes peuvent être classés en quatre sous-groupes distincts sur le plan génique. Le
type C1 présente un haut niveau d’expression des gènes associés à la division cellulaire et à la prolifération, gènes qui sont
par ailleurs fréquemment observés dans les carcinomes épidermoïdes et les carcinomes à petites cellules. Sur le plan histologique, ces tumeurs sont peu différenciées. Le type C2 contient
des marqueurs de prolifération comme le type C1, mais est
surtout caractérisé par ses marqueurs géniques neuroendocrines. Sur le plan histologique, les C2 sont des adénocarcinomes moyennement différenciés. Enfin, les types C3 et C4
sont bien différenciés. Le type C4 exprime des marqueurs des
pneumocytes de type II du poumon normal tels que le TTF1 et
les gènes codant pour les protéines du surfactant B, C et D. Le
type C3 exprime ces mêmes gènes à un niveau inférieur, ainsi
que les gènes de la glutathion S transférase pi et de l’ornithine
décarboxylase 1. Il est intéressant et logique de noter que, sur
le plan histologique, le type C4 correspond en majorité à des
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
carcinomes bronchiolo-alvéolaires. De façon tout aussi intéressante et logique, le type C4 et les adénocarcinomes extrapulmonaires métastatiques au poumon étaient très peu associés au
tabagisme.
Sur le plan clinique, le type C4 était associé à la meilleure survie alors que le type C2 présentait l’évolution la plus défavorable, ce qui conforte l’expérience clinique ancienne déjà
observée avec les tumeurs neuroendocrines malignes pulmonaires (figure 4).
Stades IA et IB
1,0
% de survie
0,8
0,6
non C2
0,4
0,2
C2
0
0
20
40
60
Temps (mois)
80
100
Figure 4. Survie des adénocarcinomes en fonction des sous-groupes
définis par la signature moléculaire.
Dans une étude comparable (15) réalisée sur un effectif plus
réduit de patients, on note des constatations similaires en ce
qui concerne les adénocarcinomes et, de plus, une signature
génique toute particulière dans le groupe des carcinomes à
grandes cellules. Ce groupe pourrait se caractériser par un
aspect génétique de transition d’un tissu épithélial vers un tissu
mésenchymateux.
Ces données complexes représentent un formidable espoir de
pouvoir mieux classer les tumeurs et de mieux définir les paramètres prédictifs de réponse thérapeutique et les paramètres
pronostiques.
CHIMIOTHÉRAPIE DES CARCINOMES
NON À PETITES CELLULES
L’année 2001 restera une année charnière en matière de chimiothérapie. En effet, nous avons maintenant à notre disposition presque la totalité des résultats des essais comparant les
principales associations de chimiothérapie, qu’elles soient avec
ou sans cisplatine.
Les deux dernières années, l’étude du SWOG (16) et celle de
l’ECOG 1594 (17) avaient conclu qu’aucune des associations
vinorelbine-cisplatine, gemcitabine-cisplatine, paclitaxel-cisplatine, paclitaxel-carboplatine et docétaxel-cisplatine ne surpassait clairement les autres, ni en termes de réponse ni en
termes de survie globale. L’étude de l’ECOG avait montré par
ailleurs de meilleurs résultats de survie sans progression pour
l’association cisplatine-gemcitabine. Ces derniers résultats ont
fait l’objet de controverses et ont été commentés par certains
comme étant liés à des différences de timing entre les chimiothérapies utilisées et leurs bilans respectifs.
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
L’étude présentée par G. Scagliotti (18) à comparé trois traitements différents chez 612 patients de stades IIIB/IV. Il s’agissait des associations cisplatine-gemcitabine, carboplatinepaclitaxel et enfin cisplatine-vinorelbine. Cet essai a confirmé
l’absence de différence de ces schémas en matière de réponse
et de survie ; en revanche, cette étude n’a pas confirmé l’amélioration de la survie sans progression observée avec l’association cisplatine-gemcitabine dans l’étude ECOG 1594.
Enfin, l’étude TAX 326 présentée par C. Belani (19), réalisée
dans 139 institutions et 28 pays, a comparé un bras de référence
comportant cisplatine et vinorelbine aux associations cisplatinedocétaxel et carboplatine-docétaxel. Mille deux cent vingt
patients ont été inclus dans cet essai en 18 mois. Cet essai
étonne, car il montre une différence significative de survie en
faveur de l’association docétaxel-cisplatine lorsqu’on la compare à vinorelbine-cisplatine (p = 0,0459). En revanche, il n’y a
pas de différence significative de survie entre vinorelbine-cisplatine et docétaxel-carboplatine (p = 0,71).
Ces résultats tendraient à montrer une supériorité du bras cisplatine-docétaxel sur le bras de référence cisplatine-vinorelbine. Ils vont à l’encontre des conclusions que l’on peut
admettre à la suite des études SWOG (16) et ECOG 1594 (17).
La comparaison de cette étude aux études antérieures ne met
pas en évidence de différence majeure, ni dans leur méthodologie, ni dans leur posologie. La seule différence notable est le
plus grand nombre de patients de stade IIIB dans l’étude
TAX 326. Ce plus grand nombre de stades IIIB rend probablement compte d’une partie des différences de taux de survie
entre des schémas très similaires. Le nombre important de sites
investigateurs peut expliquer une hétérogénéité dans les traitements de seconde ligne, ce qui peut représenter un facteur de
confusion dans l’analyse de la survie globale et de ses différences. Une juste interprétation de cette étude est probablement de placer l’association docétaxel-cisplatine dans les doublets de chimiothérapie utilisables en première ligne.
Enfin, on peut regretter que la méthodologie statistique de
cette étude ne permette pas de comparer les deux bras docétaxel-cisplatine et docétaxel-carboplatine, ce qui est fort dommage, car ce serait la première comparaison de grande taille
d’un schéma avec carboplatine et d’un schéma avec cisplatine.
Cette question est non résolue ; elle ne fait plus partie de
l’actualité “brûlante” et elle restera probablement sans
réponse.
Le standard thérapeutique est donc l’un des quatre doublets
décrits ci-dessus, qui diffèrent principalement par leurs modalités d’administration, leur toxicité et leur coût. Si ces standards sont incontestablement mieux supportés que les associations de chimiothérapie de la génération précédente, on reste
déçu par la modestie du progrès en termes de taux de réponse
et de survie, et un grand chemin reste encore à accomplir.
La durée de la chimiothérapie des carcinomes non à petites
cellules reste établie de façon très empirique, et la pratique
courante ressemble beaucoup aux recommandations de
l’ASCO datant de 1997, qui préconisent un maximum de
huit cycles de chimiothérapie. Ces recommandations ne sont
pas le résultat d’études randomisées, mais plutôt le fruit d’un
consensus entre experts. Les données de plusieurs études nous
259
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apportent de précieux renseignements sur le nombre de cycles
de chimiothérapie. Trois et six cures de mitomycine C, vinblastine et cisplatine ont été comparées dans un essai clinique
randomisé (20). Il s’agissait de 308 patients de stade IIIB/IV.
Cette étude ne montre pas de différence d’efficacité entre trois
et six cures (tableau I), et montre la difficulté d’administrer
six cures, puisque seuls 31 % des patients ont pu recevoir
jusqu’à six cures. Le contrôle des symptômes a, en revanche,
toujours été obtenu dans les trois premières cures. La qualité
de vie a été meilleure chez les patients ne recevant que trois
cures et, de façon similaire, la toxicité a été plus importante
chez les patients ayant reçu plus de trois cures.
Un essai présenté à l’ASCO 2001 (21) s’est intéressé lui aussi
à la durée optimale de la chimiothérapie des CBNPC, et
confirme ce qui avait été précédemment noté. Cet essai a comparé, chez 230 patients, quatre cycles de paclitaxel et carboplatine toutes les trois semaines (bras A) au même schéma thérapeutique administré jusqu’à progression (bras B).
Il s’est révélé aussi difficile d’administrer plus de quatre cycles
de paclitaxel et carboplatine : seuls 42 % des patients ont eu
plus de quatre cures, les principales raisons d’arrêt de la chimiothérapie étant, là encore, la toxicité de la chimiothérapie et
le souhait du patient ou de son médecin.
Les résultats en termes de réponse et de survie sont comparables (figure 5).
L’étude française présentée cette année (22) a choisi les
patients de bon pronostic qui ont répondu à la chimiothérapie.
Cette étude a évalué, dans une population de patients dont la
tumeur est chimiosensible, l’intérêt de continuer une chimiothérapie après un traitement d’induction par mitomycine, ifosfamide, cisplatine ± radiothérapie. Deux cent dix-sept patients
ont répondu au traitement d’induction, 179 patients ont été
randomisés entre un traitement par vinorelbine 25 mg/m2/sem.
pendant six mois et une simple surveillance mensuelle, et
43 répondeurs n’ont pas été randomisés (refus : 28, décès
toxique : 3, PS3 : 2, autres raisons : 10).
Là encore, on observe une difficulté à continuer la chimiothérapie, puisque le refus des patients représente la première
cause de non-randomisation. De plus, seuls 22,6 % des
patients ont reçu l’intégralité de la maintenance par vinorelbine. Les résultats de cette étude, présentés dans le tableau II,
ne montrent pas d’avantage à proposer une chimiothérapie de
maintenance.
Devant la difficulté et l’absence de bénéfice à continuer longtemps la chimiothérapie, N. Murray, qui commentait ces
études lors d’une session orale de l’ASCO, a proposé une
durée maximale de trois cycles lorsqu’on utilise une association de trois médicaments (triplet) et une chimiothérapie de
quatre cycles lorsqu’on utilise un doublet. Il n’a donc pas
recommandé de chimiothérapie d’entretien.
La toxicité du cisplatine et sa complexité d’utilisation font
qu’il est tentant de concevoir des doublets de chimiothérapie
sans cisplatine associant les médicaments nouveaux à notre
disposition.
L’étude présentée, l’année dernière à Tokyo, au congrès de
l’IASLC, vient d’être publiée (23). Cet essai randomisé comparait docétaxel-cisplatine à gemcitabine-docétaxel. Tous les
260
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patients ont été traités par G-CSF. Aucune différence en
termes de survie sans progression, de survie médiane et de survie à un an n’a été observée (tableau III).
% 100
Médiane de survie
Survie à 1 ans (%)
Survie à 2 an (%)
p = 0,63
75
Bras A
6,6 (5,4-9,0)
28 (19-36)
15 (7-22)
Bras B
8,5 (6,3-10,3)
34 (25-43)
11 (4-18)
50
25
Bras A
Bras B
0
0
6
12
18
Temps (mois)
24
30
36
Figure 5. Survie en fonction de la durée de la chimiothérapie par paclitaxel et carboplatine (4 cycles [bras A] contre chimiothérapie jusqu’à
progression [bras B]).
Tableau I. Comparaison de trois et six cures de MIP.
Réponse objective
Durée de réponse
Contrôle des symptômes
Durée médiane du contrôle
des symptômes
Asymptomatiques à 1 an
Médiane de survie
Survie à 1 an
3 cures (155 patients) 6 cures (153 patients)
31 %
32 %
7 mois
8 mois
67 %
68 %
4,5 mois
4,5 mois
8%
6 mois
22 %
18 %
7 mois
25 %
Tableau II. Comparaison d’un traitement de maintenance à une
simple surveillance.
Vinorelbine
43/47
10,8 mois
9,9 mois
40,4 %
43,3 %
12,2 %
Stades IIIB/IV
Médiane de survie des stades IIIB
Médiane de survie des stades IV
Survie à 1 an
Leucopénie de grades 3-4
Infection de grades 3-4
Surveillance
47/42
12,3 mois
12,6 mois
52,3 %
–
–
Tableau III. Comparaison d’un doublet avec et sans cisplatine.
Nombre de patients
Réponse objective (%)
Survie à 1 an (%)
Survie à 2 ans (%)
Médiane de survie
sans progression (mois)
Neutropénie gr. 3-4 (%)
Nausées/vomissements
gr. 3-4 (%)
Diarrhées Gr. 3-4 (%)
Rétention hydrique (%)
Docétaxel-cisplatine Gemcitabine-docétaxel
219
222
35 (1,5 % RC, 33 % RP) 33 (1 % RC, 32 % RP)
42
39
8
8
8
9
34
22*
10
10
7
2*
3*
14*
* Différence significative.
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
Cette équivalence relative entre un schéma thérapeutique comportant du cisplatine et un schéma n’en comportant pas est remise en
question par les études présentées à l’ASCO cette année.
L’étude de l’EORTC (24) a comparé trois associations :
cisplatine-paclitaxel (159 patients), cisplatine-gemcitabine
(160 patients) paclitaxel-gemcitabine (161 patients).
Cette étude n’a pas permis de confirmer l’équivalence d’une
chimiothérapie sans cisplatine par rapport à un doublet fondé sur
le cisplatine. Les associations cisplatine-paclitaxel et cisplatinegemcitabine se sont révélées supérieures en termes de réponse
objective, de survie sans progression et de survie à un an.
Une seconde étude randomisée (25) a comparé un bras de référence cisplatine-gemcitabine à un triplet cisplatine-gemcitabine-vinorelbine et à une polychimiothérapie sans sel de platine (trois cycles de gemcitabine-vinorelbine suivis
d’ifosfamide vinorelbine).
Cette dernière étude évalue différents concepts, l’adjonction
d’une troisième molécule ou le développement d’une chimiothérapie sans cisplatine. Elle n’a montré aucune différence
significative entre les trois bras, quel que soit le paramètre pris
en compte.
Ces résultats ne plaident pas en faveur d’un triplet, et contredisent l’étude réalisée par Comella (26), qui avait retrouvé un
bénéfice en faveur d’un triplet associant gemcitabine, cisplatine et vinorelbine par rapport à un traitement de référence
associant cisplatine et vinorelbine, mais pas d’avantage significatif par rapport à un bras gemcitabine et cisplatine.
L’ensemble de ces résultats ne permet pas, pour l’instant, de
détrôner les doublets basés sur le cisplatine de leur position de
standard thérapeutique.
LE CAS PARTICULIER DU PATIENT ÂGÉ
La spécificité de la prise en charge du patient cancéreux âgé est
établie. Avec l’âge, la réserve fonctionnelle de nombreux
organes s’amenuise, ce qui diminue l’efficacité des traitements
et en majore la toxicité. La principale difficulté rencontrée chez
les personnes âgées n’est pas seulement liée au cancer que l’on
cherche à traiter, mais aussi à un contexte multipathologique,
source d’un excès de toxicité pendant la chimiothérapie.
Une sélection rigoureuse des patients devant recevoir un traitement est donc nécessaire pour minimiser les complications
potentielles et optimiser le gain en matière de survie, de qualité
de vie et de contrôle des symptômes.
Le pic d’incidence du cancer bronchique se situe entre 70 et
75 ans. La prise en charge des patients âgés mérite tout notre
intérêt, car l’âge biologique est plus à prendre en considération
que l’âge civil. La méta-analyse du NSCLCCG a démontré que
le bénéfice en survie d’une chimiothérapie basée sur le cisplatine n’était pas influencé par l’âge. Un essai randomisé italien a
montré, en 1999, le bénéfice en termes de survie et de qualité
de vie d’une chimiothérapie basée sur la vinorelbine chez les
sujets âgés comparativement au soin de soutien exclusif (27).
Une étude présentée à l’ASCO (28), provenant de la même
équipe, a comparé la gemcitabine (233 patients), la vinorelbine
(233 patients) et une bithérapie gemcitabine-vinorelbine
(232 patients) chez le sujet âgé. Les taux de réponse, la médiane
de survie et la survie à un an ont été respectivement de 18,5 %,
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 6 - novembre-décembre 2001
37 semaines et 41 % pour la vinorelbine, 17,3 %, 28 semaines et
26 % pour la gemcitabine et 20 %, 32 semaines et 31 % pour la
bithérapie gemcitabine-vinorelbine. La toxicité hématologique
observée a été conforme à la littérature, avec plus de leuconeutropénies dans les bras comportant la vinorelbine et plus de
thrombopénies dans les bras comportant la gemcitabine. Ces différences n’ont cependant pas eu de traduction clinique, puisque
la fréquence des infections ou des hémorragies a été comparable
dans les trois bras. Cette étude démontre la faisabilité de la chimiothérapie chez le sujet âgé en bon état général. Les résultats
en termes de survie viennent contredire ceux d’une étude précédente de Frasci et al. (28). Cette étude avait montré une différence significative en faveur du bras gemcitabine-vinorelbine
par rapport à la vinorelbine en monochimiothérapie (médiane de
survie : 29 contre 18 semaines et survie à un an : 30 contre
13 %). Cette étude a randomisé un nombre limité de malades,
car elle a été interrompue lors de l’analyse intermédiaire. La chimiothérapie dans le bras combiné variait avec une dose plus élevée de gemcitabine (1 200 contre 1 000 mg/m2) et de vinorelbine (30 contre 25 mg/m2). Enfin, l’analyse de qualité de vie ne
mettait pas en évidence de différence entre les trois bras.
CONCLUSION
À la lueur des résultats de l’année qui vient de s’écouler, il ne
semble pas que des progrès déterminants puissent être attendus
des stratégies conventionnelles dans les stades métastatiques
de carcinomes non à petites cellules, et on ne peut que regretter ce plafonnement de nos résultats.
En revanche, les progrès considérables de la biologie permettent d’ores et déjà de répondre à des questions diagnostiques et
pronostiques et seront sûrement à même de participer au choix
thérapeutique ciblé dans l’avenir. La complexité de ces nouvelles méthodes justifie un apprentissage et notre intérêt attentif pour appréhender mieux ce que leur apport peut changer
dans notre quotidien.
"
R
É F É R E N C E S
B
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