L’axitinib, une nouvelle option en deuxième ligne dans à cellules claires

DOSSIER
Nouvelles molécules
(études de phases III positives)
L’axitinib, une nouvelle option
en deuxième ligne dans
le cancer du rein métastatique
à cellules claires
Axitinib, a new option in second-line management
of patients with metastatic renal clear cell carcinoma
P. Beuzeboc*
L
* Institut Curie, Paris.
a perte de la fonction du gène VHL (von HippelLindau) dans le cancer du rein à cellules claires
entraîne une dérégulation de la voie du VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor receptor), une
surexpression du VEGF et une augmentation de
l’angiogenèse tumorale (1).
Les antiangiogéniques (2) ont fait la preuve de leur
efficacité avec l’enregistrement ces dernières années
du sunitinib, du sorafénib, du pazopanib et du bévacizumab en combinaison avec l’interféron dans le
traitement des formes métastatiques.
L’axitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK)
oral, puissant et sélectif des récepteurs VEGFR-1,
VEGFR-2 et VEGFR-3. Il vient d’être enregistré en
deuxième ligne du traitement du cancer du rein
métastatique. C’est un ITK anti-VEGFR de deuxième
génération 50 à 450 fois plus puissant in vitro que
les ITK de première génération (3). Il est métabolisé
par le foie via le cytochrome P450, avec moins de
1 % de passage urinaire.
Les études précliniques (4) montrent que le
métabolisme de l’axitinib est principalement médié
par CYP3A4 et, de façon moindre, par CYP1A2.
Sa pharmacocinétique peut être affectée par les
inhibiteurs et inducteurs de CYP3A4 et par des
médicaments substrats ou inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Dans une étude de phase I (4) menée chez
36 patients, les doses ont été augmentées progressivement de 5 à 30 mg/j ; la toxicité limitante était
190 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 5 - mai 2013
une hypertension artérielle (HTA) et une mucite. La
dose conseillée est, depuis, de 5 mg × 2/j. L’axitinib a
une absorption rapide, avec un pic de concentration
2 à 6 heures après la prise. Il est conseillé de prendre
l’axitinib en même temps que de la nourriture et
2 heures avant ou après un antiacide ou un inhibiteur
de la pompe à protons. Sa demi-vie plasmatique
se situe entre de 2 et 5 heures. Les concentrations
plasmatiques sont altérées par les inhibiteurs de
CYP3A4 (kétoconazole) ou les inducteurs de CYP3A4
(rifampicine).
L’axitinib a fait l’objet de 3 études de phase II.
➤➤ La première, publiée par O. Rixe et al. (5),
a inclus 52 patients atteints de cancers du rein
métastatiques réfractaires aux cytokines, traités
à la dose de 5 mg × 2/j entre octobre 2003 et
avril 2004 jusqu’à progression. En intention de
traiter, 2 réponses complètes (RC) et 21 réponses
partielles (RP) ont été observées, soit un taux
de réponse objective (RO) de 44 % (IC 95 : 30,558,7). La médiane de durée de réponse était de
23 mois. Vingt-deux autres patients étaient restés
stables pour une durée supérieure à 2 mois. La
médiane de temps jusqu’à progression était de
15,7 mois (extrêmes : 8,4-23,4 mois), et la médiane
de survie, de 29,9 mois. Vingt-huit patients ont
présenté une toxicité de grade 3 ou 4. Les effets
indésirables étaient les diarrhées, l’HTA, la fatigue,
les nausées et les mucites. Trente patients ont
Résumé
L’axitinib inhibe sélectivement les récepteurs 1, 2 et 3 du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).
Dans l’étude de phase III AXIS, qui le compare au sorafénib, il augmente significativement la survie sans
progression ; il est maintenant enregistré comme traitement de deuxième ligne du cancer du rein métastatique à cellules claires.
présenté une HTA, contrôlée par un traitement
antihypertenseur, sauf chez 8 patients (dont 7
avaient une HTA à l’état basal).
Les données ont été actualisées (6), montrant une
médiane de survie globale (SG) de 29,9 mois, et
20,6 % de patients survivants à 5 ans (IC95 : 10,932,4).
➤➤ La deuxième étude de phase II (7) a évalué
l’axitinib à la dose de 5 mg × 2/j chez 62 patients
prétraités par sorafénib. Une réponse a été observée
chez 13 patients (21 %), et une stabilisation de la
maladie constatée chez 21 patients (34 %). La
médiane de survie sans progression (SSP) était de
7,4 mois. Ces données suggèrent l’absence de résistance croisée entre les 2 antiangiogéniques…
➤➤ Le résultat d’une troisième étude japonaise (8)
chez des patients réfractaires à des cytokines a
montré un taux de réponse de 55 % et une médiane
de SSP de 12,9 mois (IC95 : 9-8-15,6).
L’étude de phase III AXIS (9) a comparé l’axitinib
au sorafénib dans les carcinomes à cellules claires
métastatiques en seconde ligne après échec d’une
première ligne (sunitinib, interféron + bévacizumab,
cytokines ou temsirolimus).
Au total, 723 patients de 22 pays, provenant de 175 sites, ont été randomisés (1:1)
entre axitinib (5 mg × 2/j ; n = 361) et sorafénib (400 mg × 2/j ; n = 362). Il était autorisé d’augmenter la dose d’axitinib à 7 mg puis à 10 mg × 2/j
chez les patients sans hypertension ou sans toxicité
supérieure à un grade 2. À l’inverse, en cas de toxicité, la dose pouvait être réduite à 3 mg x 2/j, voire
à 2 mg × 2/j (figure 1).
Le critère de jugement principal était la SSP, les
critères secondaires étaient la SG, le taux et la durée
de réponse, le temps jusqu’à détérioration (critère
composite intégrant décès, progression ou aggravation des symptômes).
Le résultat en intention de traiter a montré une
médiane de SSP de 6,7 versus 4,7 mois, avec respectivement l’axitinib et le sorafénib (HR = 0,665 ;
IC95 : 0,544-0,812 ; p < 0,0001) [figure 2, p. 192],
et un taux d’arrêt pour intolérance de 4 versus 8 %
respectivement.
La médiane de SSP de 12,1 mois dans le groupe
des patients traités préalablement uniquement
par cytokines est similaire aux résultats retrouvés
dans les études de phase III et non inférieure à
celles rapportées pour le sunitinib (8,3 mois) et
le pazopanib (7,4 mois) dans cette situation. La
médiane de SSP de 6,5 mois dans le bras sorafénib
est également similaire à celle rapportée antérieurement (10). Les résultats pour les patients prétraités
par sunitinib sont également en faveur de l’axitinib,
mais avec une SSP moindre (figure 3, p. 192).
Le taux de RO par revue indépendante était de
19 % pour l’axitinib versus 9 % pour le sorafénib
(p = 0,0001), avec des durées de réponse respectivement de 11,0 versus 10,6 mois.
Il n’a été enregistré aucun décès toxique. Les principaux effets indésirables ont été les diarrhées, l’HTA,
la fatigue, une anorexie, une dysphonie, une hypothyroïdie survenant dans plus de 30 % des cas avec
l’axitinib, une érythrodysplasie palmoplantaire, une
alopécie et des rashs dans le bras sorafénib. Dans
le bras axitinib, 9 % des patients ont présenté une
élévation de l’hémoglobine (polyglobulie), 32 %
une élévation de la thyréostimuline (TSH) supérieure à 10 UI/l. Au total, 95 patients (27 %) dans
le bras axitinib et 48 (14 %) dans le bras sorafénib
ont dû avoir une supplémentation en hormones
thyroïdiennes.
Une synthèse paradoxale par l’axitinib de la synthèse
érythropoïétine avait déjà été rapportée (11).
Les taux d’anémie (52 versus 35 %) et d’hypo­
phosphatémie (50 versus 13 %) étaient plus importants avec le sorafénib.
La dose-intensité moyenne était de respectivement
99 versus 92 %. La dose a été augmentée au-delà
de 5 mg × 2/j chez 132 patients (37 %) traités par
axitinib.
Mots-clés
Cancer du rein
métastatique
Carcinome à cellules
claires
Inhibiteur VEGFR
Axitinib
Summary
Axitinib selectively inhibits
vascular endothelial growth
factors receptors (VEGFR) 1,
2, 3. It resulted in significantly
longer progression-free survival
compared with sorafenib in
the phase III trial AXIS and is
now licensed as a second-line
therapy in patients with metastatic renal clear cell carcinoma.
While cross-trial comparisons
are challenging, the axitinib
data for the cytokine-refractory
subgroup compare favourably
with similar patient populations
treated with sunitinib (about
8,3 months) or pazopanib (7,4
months). For sorafenib, the
median progression-free
survival of 6.5 months observed
in the cytokine-refractory
subgroup is consistent with
previous phase III results.
Keywords
Metastatic kidney cancer
Clear cell carcinoma
VEGFR inhibitor
Axitinib
Axitinib 5 mg × 2/j*
Cancer du rein métastatique
Après première ligne
R
1:1
Sorafénib 400 mg × 2/j
Randomisation stratifiée selon le PS (ECOG) et le type de traitement antérieur
* Dose de départ de 5 mg × 2/j avec option de titration de dose jusqu’à 10 mg × 2/j.
Figure 1. Essai de phase III AXIS : cancer du rein métastatique en deuxième ligne (9).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 5 - mai 2013 | 191
DOSSIER
L’axitinib, une nouvelle option en deuxième ligne
dans le cancer du rein métastatique à cellules claires
Nouvelles molécules
(études de phases III positives)
Survie sans progression (évaluation par IRC)
1,0
Survie sans progression
Axitinib
0,8
SSP (mois)
IC95
0,6
0,4
Sorafénib
6,7
4,7
6,3-8,6
4,6-5,6
Sorafénib
Axitinib
0,2
HR stratifié = 0,665 ; IC95 : 0,544-0,812 ; p < 0,0001
0,0
0
2
4
6
8
10
Mois
12
14
16
18
20
Patients à risque (n)
361256202145 96 64 38 20 10 1 0
362224157100 51 28 12 6 3 1 0
IRC : comité de relecture indépendant.
Figure 2. Essai de phase III AXIS : cancer du rein métastatique en deuxième ligne (9).
Survie sans progression : analyse en sous-groupes
Indice de performance
ECOG PS 1
ECOG PS 0
Traitement
Traitement à base de sunitinib
Traitement à base de bévacizumab
Traitement à base de temsirolimus
Traitement à base de cytokine
Origine
Occidental
Autre
Sexe
Homme
Femme
Âge
< 65 ans ≥ 65 ans
Critère MSKCC
Favorable
Intermédiaire
Faible
Critère de Heng
Favorable
Intermédiaire
Faible
Géolocalisation
Asie
Europe
Amérique du Nord
Autre
MSKCC : Memorial SloanKettering Cancer Center.
n
HR (IC95)
327
396
0,673 (0,505-0,898)
0,698 (0,531-0,916)
389
59
24
251
0,741 (0,574-0,958)
1,147 (0,573-2,295)
0,595 (0,188-1,886)
0,462 (0,318-0,673)
547
176
0,733 (0,587-0,916)
0,524 (0,338-0,812)
523
200
0,825 (0,654-1,039)
0,427 (0,287-0,633)
476
247
0,677 (0,534-0,859)
0,694 (0,485-0,933)
201
264
238
0,497 (0,326-0,758)
0,795 (0,578-1,094)
0,680 (0,491-0,941)
145
461
71
0,701 (0,441-1,114)
0,644 (0,502-0,826)
0,860 (0,495-1,494)
152
357
186
28
0,572 (0,359-0,913)
0,706 (0,538-0,926)
0,682 (0,457-1,018)
0,777 (0,265-2,279)
0
En faveur de l’axitinib
10
20
30
En faveur du sorafénib
Figure 3. Essai de phase III AXIS : cancer du rein métastatique en deuxième ligne (9).
192 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 5 - mai 2013
Un enregistrement a été accordé en deuxième
ligne, même si la SG n’est pas modifiée, comme
l’a montré l’actualisation des données de l’étude
de phase III AXIS rapportées à l’European Society
for Medical Oncology (ESMO) 2012 par R.J. Motzer
(12). Les résultats montrent respectivement des
médianes de 20,1 (IC95 : 16,7-23,4) versus 19,2 mois
(IC95 : 17,5-22,3).
L’axitinib se positionne en compétition avec
l’évérolimus, traitement de référence dans cette
situation.
Ce dernier était au début de l’étude encore en cours
d’investigation et ne pouvait servir de bras comparateur.
Dans l’étude de phase III RECORD-1, la médiane de
SSP était de 4,0 mois (13). On se retrouve donc avec
2 molécules en compétition qui n’ont pas fait l’objet
de comparaison sans que l’on dispose de facteurs
prédictifs de réponse en dehors de la tension artérielle (TA).
Comment essayer d’améliorer l’efficacité de
l’axitinib ?
➤➤ L’élévation de la TA apparaît comme un facteur
prédictif de l’inhibition de la voie VEGF.
B.I. Rini et al. (14) ont évoqué la possibilité d’utiliser l’élévation de la TA (pression diastolique
supérieure ou égale à 90 mmHg) comme facteur
prédictif de l’efficacité thérapeutique. Sur les
111 patients des 2 premières études de phase II,
70 (63,1 %) avaient une pression diastolique
supérieure ou égale à 90 mmHg. Le taux de RO
était de 48,4 % en cas d’élévation de la pression
diastolique ; versus 12,2 % en leur absence. La
survie (30,0 versus 9,8 mois ; p < 0,0001) et la
SSP (17,6 versus 7,1 mois ; p < 0,0001) étaient
également meilleures.
➤➤ Il a été rapporté des corrélations entre pharmacocinétique, pharmacodynamie et efficacité thérapeutique.
Vingt-cinq pour cent des patients traités à la dose
standard de 5 mg × 2/j ont une exposition ou une
aire sous la courbe (ASC) concentration-temps
inférieure à 150 ng.h/ml, seuil requis pour observer
une activité antitumorale dans les cancers du rein
(figure 4).
La SSP médiane des patients ayant une ASC inférieure à ce seuil était de 32 semaines (IC95 : 24-48),
versus 52 semaines chez les patients ayant une ASC
supérieure à 150 ng.h/ml (IC95 : 43-69). Cette différence était statistiquement significative (HR = 0,56 ;
IC95 : 0,359-0,874).
DOSSIER
Conclusion
• Dose standard : 5 mg x 2/j, mais variabilité PK et PD importante
• Intérêt d’une escalade de doses ?
Données poolées – cancer du rein
ASC après titration de dose
1,0
Proportion de patients
La médiane de survie des patients atteints d’un
cancer du rein métastatique était classiquement
de 12,7 mois (IC95 : 9,8-15,3). Elle a pratiquement
doublé ces dernières années. La validation de
nouveaux scores pronostiques a permis de mieux
identifier 3 groupes de risque − favorable, intermédiaire et mauvais (16). L’axitinib devrait apporter aux
cliniciens une nouvelle arme dans un arsenal thérapeutique qui s’est beaucoup enrichi ces dernières
années (17).
■
0,8
0,6
0,4
ASC ≥ 150 ng.hr/ml
0,2
0,0
ASC < 150 ng.hr/ml
0
20
40
60
80
SSP (semaines)
100
120
140
Figure 4. Étude de phase II : axitinib dans les cancers du rein métastatiques et corrélations
pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) [15].
Références bibliographiques
1. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF
and its receptors. Nat Med 2003;9(6):669-76.
2. Rini BI, Small EJ. Biology and clinical development of
vascular endothelial growth factor-targeted therapy in
renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005;23(5):1028-43.
3. Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML et al. Nonclinical
antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib
(AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of
vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases
1, 2, 3. Clin Cancer Res 2008;14(22):7272-83.
4. Rugo HS, Herbst RS, Liu G et al. Phase I trial of the
oral antiangiogenesis agent AG-013736 in patients with
advanced solid tumors: pharmacokinetic and clinical results.
J Clin Oncol 2005;23(24):5474-83.
5. Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD et al. Axitinib
treatment in patients with cytokine-refractory meta­
static renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol
2007;8(11):975-84.
6. Motzer RJ, de la Motte Rouge T, Harzstark AL et al. Axitinib
second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma
(mRCC): 5-year (yr) overall survival (OS) data from a
phase II trial. J Clin Oncol 2011;29: abstr. 4547.
7. Rini BI, Wilding G, Hudes G et al. Phase II study of axitinib
in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma.
J Clin Oncol 2009;27(27):4462-8.
8. Tomita Y, Uemura H, Fujimoto H et al.; Japan Axitinib
Phase II Study Group. Key predictive factors of axitinib
(AG-013736)-induced proteinuria and efficacy: a phase
II study in Japanese patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma. Eur J Cancer
2011;47(17):2592-602.
9. Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal
cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet
2011;378(9807):1931-9.
10. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al.; TARGET Study
Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):125-34.
11. Alexandre I, Billemont B, Meric JB, Richard S, Rixe
O. Axitinib induces paradoxical erythropoietin synthesis
in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol
2009;27(3):472-3.
12. Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P et al. Axitinib vs
sorafenib for advanced renal cell carcinoma: phase III
overall survival results and analysis of prognostic factors.
Ann Oncol 2012: abstr. 793 PD.
13. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al.; RECORD-1 Study
Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled
phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449-56.
14. Rini BI, Schiller JH, Fruehauf JP et al. Diastolic blood
pressure as a biomarker of axitinib efficacy in solid tumors.
Clin Cancer Res 2011;17(11):3841-9.
15. Rini BI, Grünwald V, Fishman MN et al. Axitinib for firstline metastatic renal cell carcinoma (mRCC): overall efficacy and pharmacokinetic (PK) analyses from a randomized
phase II study. J Clin Oncol 2012;30: abstr. 4503.
16. Heng DY, Xie W, Regan MM et al. External validation
and comparison with other models of the International
Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium
prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol
2013;14(2):141-8.
17. Escudier B, Gore M. Axitinib for the management of meta­
static renal cell carcinoma. Drugs RD 2011;11(2):113-26.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 5 - mai 2013 | 193