L’axitinib, une nouvelle option en deuxième ligne dans à cellules claires

190 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 5 - mai 2013
DOSSIER
Nouvelles molécules
(études de phases III positives)
L’axitinib, une nouvelle option
en deuxième ligne dans
le cancer du rein métastatique
à cellules claires
Axitinib, a new option in second-line management
of patients with metastatic renal clear cell carcinoma
P. Beuzeboc*
* Institut Curie, Paris.
L
a perte de la fonction du gène VHL (von Hippel-
Lindau) dans le cancer du rein à cellules claires
entraîne une dérégulation de la voie du VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor receptor), une
surexpression du VEGF et une augmentation de
l’angiogenèse tumorale (1).
Les antiangiogéniques (2) ont fait la preuve de leur
efficacité avec l’enregistrement ces dernières années
du sunitinib, du sorafénib, du pazopanib et du béva-
cizumab en combinaison avec l’interféron dans le
traitement des formes métastatiques.
L’axitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK)
oral, puissant et sélectif des récepteurs VEGFR-1,
VEGFR-2 et VEGFR-3. Il vient d’être enregistré en
deuxième ligne du traitement du cancer du rein
métastatique. C’est un ITK anti-VEGFR de deuxième
génération 50 à 450 fois plus puissant in vitro que
les ITK de première génération (3). Il est métabolisé
par le foie via le cytochrome P450, avec moins de
1 % de passage urinaire.
Les études précliniques (4) montrent que le
métabolisme de l’axitinib est principalement médié
par CYP3A4 et, de façon moindre, par CYP1A2.
Sa pharmacocinétique peut être affectée par les
inhibiteurs et inducteurs de CYP3A4 et par des
médicaments substrats ou inhibiteurs de la glyco-
protéine P.
Dans une étude de phase I (4) menée chez
36 patients, les doses ont été augmentées progres-
sivement de 5 à 30 mg/j ; la toxicité limitante était
une hypertension artérielle (HTA) et une mucite. La
dose conseillée est, depuis, de 5 mg × 2/j. L’axitinib a
une absorption rapide, avec un pic de concentration
2 à 6 heures après la prise. Il est conseillé de prendre
l’axitinib en même temps que de la nourriture et
2 heures avant ou après un antiacide ou un inhibiteur
de la pompe à protons. Sa demi-vie plasmatique
se situe entre de 2 et 5 heures. Les concentrations
plasmatiques sont altérées par les inhibiteurs de
CYP3A4 (kétoconazole) ou les inducteurs de CYP3A4
(rifampicine).
L’axitinib a fait l’objet de 3 études de phase II.
➤ La première, publiée par O. Rixe et al. (5),
a inclus 52 patients atteints de cancers du rein
métastatiques réfractaires aux cytokines, traités
à la dose de 5 mg × 2/j entre octobre 2003 et
avril 2004 jusqu’à progression. En intention de
traiter, 2 réponses complètes (RC) et 21 réponses
partielles (RP) ont été observées, soit un taux
de réponse objective (RO) de 44 % (IC95 : 30,5-
58,7). La médiane de durée de réponse était de
23 mois. Vingt-deux autres patients étaient restés
stables pour une durée supérieure à 2 mois. La
médiane de temps jusqu’à progression était de
15,7 mois (extrêmes : 8,4-23,4 mois), et la médiane
de survie, de 29,9 mois. Vingt-huit patients ont
présenté une toxicité de grade 3 ou 4. Les effets
indésirables étaient les diarrhées, l’HTA, la fatigue,
les nausées et les mucites. Trente patients ont

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 5 - mai 2013 | 191
Résumé
présenté une HTA, contrôlée par un traitement
antihypertenseur, sauf chez 8 patients (dont 7
avaient une HTA à l’état basal).
Les données ont été actualisées (6), montrant une
médiane de survie globale (SG) de 29,9 mois, et
20,6 % de patients survivants à 5 ans (IC95 : 10,9-
32,4).
➤ La deuxième étude de phase II (7) a évalué
l’axitinib à la dose de 5 mg × 2/j chez 62 patients
prétraités par sorafénib. Une réponse a été observée
chez 13 patients (21 %), et une stabilisation de la
maladie constatée chez 21 patients (34 %). La
médiane de survie sans progression (SSP) était de
7,4 mois. Ces données suggèrent l’absence de résis-
tance croisée entre les 2 antiangiogéniques…
➤Le résultat d’une troisième étude japonaise (8)
chez des patients réfractaires à des cytokines a
montré un taux de réponse de 55 % et une médiane
de SSP de 12,9 mois (IC95 : 9-8-15,6).
L’étude de phase III AXIS (9) a comparé l’axitinib
au sorafénib dans les carcinomes à cellules claires
métastatiques en seconde ligne après échec d’une
première ligne (sunitinib, interféron + bévacizumab,
cytokines ou temsirolimus).
Au total, 723 patients de 22 pays, prove-
nant de 175 sites, ont été randomisés (1:1)
entre axitinib (5 mg × 2/j ; n = 361) et sora-
fénib (400 mg × 2/j ; n = 362). Il était autorisé d’aug-
menter la dose d’axitinib à 7 mg puis à 10 mg × 2/j
chez les patients sans hypertension ou sans toxicité
supérieure à un grade 2. À l’inverse, en cas de toxi-
cité, la dose pouvait être réduite à 3 mg x 2/j, voire
à 2 mg × 2/j (figure 1).
Le critère de jugement principal était la SSP, les
critères secondaires étaient la SG, le taux et la durée
de réponse, le temps jusqu’à détérioration (critère
composite intégrant décès, progression ou aggra-
vation des symptômes).
Le résultat en intention de traiter a montré une
médiane de SSP de 6,7 versus 4,7 mois, avec respec-
tivement l’axitinib et le sorafénib (HR = 0,665 ;
IC
95
: 0,544-0,812 ; p < 0,0001) [figure 2, p. 192],
et un taux d’arrêt pour intolérance de 4 versus 8 %
respectivement.
La médiane de SSP de 12,1 mois dans le groupe
des patients traités préalablement uniquement
par cytokines est similaire aux résultats retrouvés
dans les études de phase III et non inférieure à
celles rapportées pour le sunitinib (8,3 mois) et
le pazopanib (7,4 mois) dans cette situation. La
médiane de SSP de 6,5 mois dans le bras sorafénib
est également similaire à celle rapportée antérieure-
ment (10). Les résultats pour les patients prétraités
par sunitinib sont également en faveur de l’axitinib,
mais avec une SSP moindre (figure 3, p. 192).
Le taux de RO par revue indépendante était de
19 % pour l’axitinib versus 9 % pour le sorafénib
(p = 0,0001), avec des durées de réponse respecti-
vement de 11,0 versus 10,6 mois.
Il n’a été enregistré aucun décès toxique. Les princi-
paux effets indésirables ont été les diarrhées, l’HTA,
la fatigue, une anorexie, une dysphonie, une hypo-
thyroïdie survenant dans plus de 30 % des cas avec
l’axitinib, une érythrodysplasie palmoplantaire, une
alopécie et des rashs dans le bras sorafénib. Dans
le bras axitinib, 9 % des patients ont présenté une
élévation de l’hémoglobine (polyglobulie), 32 %
une élévation de la thyréostimuline (TSH) supé-
rieure à 10 UI/l. Au total, 95 patients (27 %) dans
le bras axitinib et 48 (14 %) dans le bras sorafénib
ont dû avoir une supplémentation en hormones
thyroïdiennes.
Une synthèse paradoxale par l’axitinib de la synthèse
érythropoïétine avait déjà été rapportée (11).
Les taux d’anémie (52 versus 35 %) et d’hypo-
phosphatémie (50 versus 13 %) étaient plus impor-
tants avec le sorafénib.
La dose-intensité moyenne était de respectivement
99 versus 92 %. La dose a été augmentée au-delà
de 5 mg × 2/j chez 132 patients (37 %) traités par
axitinib.
L’axitinib inhibe sélectivement les récepteurs 1, 2 et 3 du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) .
Dans l’étude de phaseIII AXIS, qui le compare au sorafénib, il augmente significativement la survie sans
progression ; il est maintenant enregistré comme traitement de deuxième ligne du cancer du rein méta-
statique à cellules claires.
Mots-clés
Cancer du rein
métastatique
Carcinome à cellules
claires
Inhibiteur VEGFR
Axitinib
Summary
Axitinib selectively inhibits
vascular endothelial growth
factors receptors (VEGFR) 1,
2, 3. It resulted in significantly
longer progression-free survival
compared with sorafenib in
the phaseIII trial AXIS and is
now licensed as a second-line
therapy in patients with meta-
static renal clear cell carcinoma.
While cross-trial comparisons
are challenging, the axitinib
data for the cytokine-refractory
subgroup compare favourably
with similar patient populations
treated with sunitinib (about
8,3 months) or pazopanib(7,4
months). For sorafenib, the
median progression-free
survival of 6.5 months observed
in the cytokine-refractory
subgroup is consistent with
previous phase III results.
Keywords
Metastatic kidney cancer
Clear cell carcinoma
VEGFR inhibitor
Axitinib
Figure 1. Essai de phase III AXIS : cancer du rein métastatique en deuxième ligne (9).
Randomisation stratifiée selon le PS (ECOG) et le type de traitement antérieur
* Dose de départ de 5 mg × 2/j avec option de titration de dose jusqu’à 10 mg × 2/j.
Cancer du rein métastatique
Après première ligne
Axitinib 5 mg × 2/j*
Sorafénib 400 mg × 2/j
R
1:1

192 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 5 - mai 2013
L’axitinib, une nouvelle option en deuxième ligne
dans lecancer du rein métastatique à cellules claires
DOSSIER
Nouvelles molécules
(études de phases III positives)
Un enregistrement a été accordé en deuxième
ligne, même si la SG n’est pas modifiée, comme
l’a montré l’actualisation des données de l’étude
de phase III AXIS rapportées à l’European Society
for Medical Oncology (ESMO) 2012 par R.J. Motzer
(12). Les résultats montrent respectivement des
médianes de 20,1 (IC
95
: 16,7-23,4) versus 19,2 mois
(IC95 : 17,5-22,3).
L’axitinib se positionne en compétition avec
l’évérolimus, traitement de référence dans cette
situation.
Ce dernier était au début de l’étude encore en cours
d’investigation et ne pouvait servir de bras compa-
rateur.
Dans l’étude de phase III RECORD-1, la médiane de
SSP était de 4,0 mois (13). On se retrouve donc avec
2 molécules en compétition qui n’ont pas fait l’objet
de comparaison sans que l’on dispose de facteurs
prédictifs de réponse en dehors de la tension arté-
rielle (TA).
Comment essayer d’améliorer l’efficacité de
l’axitinib ?
➤L’élévation de la TA apparaît comme un facteur
prédictif de l’inhibition de la voie VEGF.
B.I. Rini et al. (14) ont évoqué la possibilité d’uti-
liser l’élévation de la TA (pression diastolique
supérieure ou égale à 90 mmHg) comme facteur
prédictif de l’efficacité thérapeutique. Sur les
111 patients des 2 premières études de phase II,
70 (63,1 %) avaient une pression diastolique
supérieure ou égale à 90 mmHg. Le taux de RO
était de 48,4 % en cas d’élévation de la pression
diastolique ; versus 12,2 % en leur absence. La
survie (30,0 versus 9,8 mois ; p < 0,0001) et la
SSP (17,6 versus 7,1 mois ; p < 0,0001) étaient
également meilleures.
➤ Il a été rapporté des corrélations entre pharmaco-
cinétique, pharmacodynamie et efficacité théra-
peutique.
Vingt-cinq pour cent des patients traités à la dose
standard de 5 mg × 2/j ont une exposition ou une
aire sous la courbe (ASC) concentration-temps
inférieure à 150 ng.h/ml, seuil requis pour observer
une activité antitumorale dans les cancers du rein
(figure 4).
La SSP médiane des patients ayant une ASC infé-
rieure à ce seuil était de 32 semaines (IC95 : 24-48),
versus 52 semaines chez les patients ayant une ASC
supérieure à 150 ng.h/ml (IC
95
: 43-69). Cette diffé-
rence était statistiquement significative (HR = 0,56 ;
IC95 : 0,359-0,874).
Figure 2. Essai de phase III AXIS : cancer du rein métastatique en deuxième ligne (9).
0,8
0,4
0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 1816 20
1,0
Survie sans progression (évaluation par IRC)
Patients à risque (n)
361 256 202 145 96 64 38 20 10 1 0
362 224 157 100 51 28 12 6 3 1 0
HR stratifié = 0,665 ; IC95 : 0,544-0,812 ; p < 0,0001
Mois
Survie sans progression
0,6
0,2
IRC : comité de relecture indépendant.
Figure 3. Essai de phase III AXIS : cancer du rein métastatique en deuxième ligne (9).
Survie sans progression : analyse en sous-groupes
n HR (IC95)
Indice de performance
ECOG PS 1 327 0,673 (0,505-0,898)
ECOG PS 0 396 0,698 (0,531-0,916)
Traitement
Traitement à base de sunitinib 389 0,741 (0,574-0,958)
Traitement à base de bévacizumab 59 1,147 (0,573-2,295)
Traitement à base de temsirolimus 24 0,595 (0,188-1,886)
Traitement à base de cytokine 251 0,462 (0,318-0,673)
Origine
Occidental 547 0,733 (0,587-0,916)
Autre 176 0,524 (0,338-0,812)
Sexe
Homme 523 0,825 (0,654-1,039)
Femme 200 0,427 (0,287-0,633)
Âge
< 65 ans 476 0,677 (0,534-0,859)
≥ 65 ans 247 0,694 (0,485-0,933)
Critère MSKCC
Favorable 201 0,497 (0,326-0,758)
Intermédiaire 264 0,795 (0,578-1,094)
Faible 238 0,680 (0,491-0,941)
Critère de Heng
Favorable 145 0,701 (0,441-1,114)
Intermédiaire 461 0,644 (0,502-0,826)
Faible 71 0,860 (0,495-1,494)
Géolocalisation
Asie 152 0,572 (0,359-0,913)
Europe 357 0,706 (0,538-0,926)
Amérique du Nord 186 0,682 (0,457-1,018)
Autre 28 0,777 (0,265-2,279)
0
En faveur de l’axitinib
MSKCC : Memorial Sloan-
Kettering Cancer Center. En faveur du sorafénib
20 3010
AxitinibSorafénib
Axitinib Sorafénib
SSP (mois) 6,7 4,7
IC95 6,3-8,6 4,6-5,6

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 5 - mai 2013 | 193
DOSSIER
Conclusion
La médiane de survie des patients atteints d’un
cancer du rein métastatique était classiquement
de 12,7 mois (IC
95
: 9,8-15,3). Elle a pratiquement
doublé ces dernières années. La validation de
nouveaux scores pronostiques a permis de mieux
identifier 3 groupes de risque − favorable, intermé-
diaire et mauvais (16). L’axitinib devrait apporter aux
cliniciens une nouvelle arme dans un arsenal théra-
peutique qui s’est beaucoup enrichi ces dernières
années (17). ■
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Figure 4. Étude de phase II : axitinib dans les cancers du rein métastatiques et corrélations
pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) [15].
0,8
0,4
0,0 0 20 40 60 80 100 120 140
1,0
Données poolées – cancer du rein
ASC après titration de dose
ASC ≥ 150 ng.hr/ml
• Dose standard : 5 mg x 2/j, mais variabilité PK et PD importante
• Intérêt d’une escalade de doses ?
SSP (semaines)
Proportion de patients
0,6
0,2 ASC < 150 ng.hr/ml