E Traitement de la cirrhose virale B DOSSIER

DOSSIER
Hépatite B : fibrose,
cancer et traitements
Traitement de la cirrhose
virale B
Treatment of HBV-related cirrhosis
S. Faure*, G.P. Pageaux*
E
n France, malgré l’existence d’une vaccination
efficace, 0,68 % de la population est porteuse
de l’AgHBs. L’hépatite B chronique est responsable d’environ 1 500 décès par an en France, soit
2,5 décès pour 100 000 habitants. Parmi ces décès,
93 % surviennent chez des patients cirrhotiques et
35 % sont liés à la présence d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) [1].
La cirrhose marque un tournant majeur dans l’évolution de l’hépatite virale B. Outre le risque déjà
présent de CHC, les complications de l’hypertension
portale et de l’insuffisance hépatocellulaire peuvent
alors survenir.
Cependant, les progrès en matière de traitement antiviral, notamment avec les analogues nucléos(t)idiques,
ont totalement modifié la prise en charge et l’évolution
des cirrhoses virales B.
Histoire naturelle de la cirrhose
virale B
* Service d’hépato-gastroentérologie
et transplantation, hôpital Saint-Éloi,
CHU de Montpellier.
Parmi les facteurs prédictifs de progression de la
maladie, certains sont liés à l’hôte – l’âge, le sexe
masculin, la consommation excessive d’alcool, la
stéato-hépatite métabolique –, et d’autres sont liés
au virus – la charge virale B, le statut AgHBe, le
génotype, les co-infections VHC, VIH et VHD (2).
La persistance d’une réplication virale et un taux
élevé de l’ADN VHB sont associés à une progression
de la fibrose vers la cirrhose, à un risque accru de CHC
et à une augmentation de la mortalité liée au foie (3).
La prévalence de l’hépatite chronique B antigène
HBe négatif (AgHBe–) augmente en France, où elle
est maintenant prédominante. Elle est associée
à un pronostic péjoratif, avec un risque élevé de
développer une cirrhose, ainsi qu’à un faible taux
de réponse virologique durable (4).
86 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVII - n° 2 - mars-avril 2014
Après le diagnostic d’infection virale B chronique,
l’incidence cumulée à 5 ans de développer une
cirrhose est évaluée entre 8 et 20 %. Au stade de
cirrhose, les taux d’albumine, de bilirubine et de
plaquettes sont prédictifs du risque de décompensation (2). Le pronostic d’une cirrhose VHB décompensée est sombre, avec une survie à 5 ans entre
14 et 35 %. Dans une étude rétrospective portant
sur 102 patients avec cirrhose virale B non traitée,
les modes les plus fréquents de décompensation
étaient l’ascite et l’hémorragie par rupture de varices
œsophagiennes. Dix pour cent des patients présentaient un CHC au diagnostic, et 28 % des décès
étaient imputables à la pathologie tumorale (5).
L’incidence annuelle du CHC en rapport avec le
VHB est de 5 %, une fois la cirrhose constituée (2).
La cirrhose virale B, plus ou moins compliquée de
CHC, représente 5 à 10 % des indications de transplantation hépatique (rapport de l’Agence de la
biomédecine 2011).
Indications du traitement
Selon les recommandations européennes, tout
patient porteur d’une cirrhose compensée avec
ADN VHB détectable doit être traité, et ce quels
que soient le taux de transaminases et la charge
virale. Ce traitement sera maintenu au long cours,
quel que soit le statut AgHBe. En cas de cirrhose
décompensée, le traitement en urgence s’impose (6).
Objectifs du traitement
L’objectif idéal serait la perte de l’AgHBs. Un objectif
plus réaliste est l’indétectabilité soutenue de
l’ADN VHB. Le virus de l’hépatite B ne peut pas être
Mots-clés
Points forts
» Les objectifs du traitement dans la cirrhose virale B sont l’amélioration de la fonction hépatocellulaire
et la diminution du risque de décompensation et de carcinome hépatocellulaire en vue de diminuer la
mortalité liée au foie.
» Les molécules recommandées en première intention en monothérapie pour le traitement de la cirrhose
virale B sont l’entécavir ou le ténofovir.
» La prise en charge des cofacteurs d’aggravation de la cirrhose est nécessaire.
» L’amélioration, voire la régression, de la cirrhose est possible grâce au traitement, mais le risque de
carcinome hépatocellulaire persiste, ce qui justifie la poursuite d’un dépistage systématisé.
» Malgré un traitement antiviral adapté, la décompensation de la maladie hépatique est parfois irréversible.
définitivement éradiqué sous analogues nucléos(t)idiques du fait de la persistance du cccDNA dans les
hépatocytes.
Cependant, la suppression prolongée de la réplication virale B entraîne une amélioration significative de la fonction hépatique. Le but est donc, en
premier lieu, de négativer durablement la charge
virale.
Au stade de cirrhose compensée, les objectifs du
traitement antiviral sont de diminuer le risque de
complications, voire d’obtenir une réversion de la
cirrhose.
Dès les débuts de l’utilisation d’analogues plus
anciens (lamivudine), un bénéfice significatif sur le
risque de progression de la maladie et sur le risque
de CHC avait été mis en évidence (7). Mais le bénéfice obtenu par le traitement antiviral disparaissait en cas de résistance à la lamivudine liée à des
mutations, soit chez presque la moitié des patients
traités dans cette étude. Cela a été confirmé avec
les analogues plus récents, puisque la réponse
virologique sous entécavir diminuait le risque de
survenue d’une décompensation chez 89 cirrhotiques (8). Une autre étude utilisant l’entécavir a
constaté une diminution de la fibrose, y compris
chez des patients avec cirrhose compensée, et a
fortiori sans survenue d’une décompensation chez
ces 10 malades (9). Récemment, dans une étude
multicentrique randomisée, sur les 96 patients
présentant une cirrhose histologiquement prouvée,
74 % n’étaient plus cirrhotiques sur la biopsie de
contrôle réalisée après environ 5 ans de traitement
prolongé par ténofovir. En analyse multivariée,
l’un des facteurs prédictifs de la réversibilité de la
cirrhose était l’absence de surpoids, avec un indice
de masse corporelle inférieur à 25 (figure 1) [10].
Au même titre que dans d’autres hépatopathies
chroniques telles que le VHC ou l’hémochromatose,
la suppression de l’agent causal permettrait une
réversibilité de la cirrhose virale B.
Au stade de cirrhose décompensée, le but est
d’améliorer la fonction hépatique afin de diminuer
le recours à la transplantation et la mortalité liée
au foie. Le traitement est urgent et doit être mis
en place en collaboration avec un centre de transplantation hépatique. Malgré le stade avancé de la
maladie, le traitement permet parfois une amélioration de la fonction hépatocellulaire (11). Une étude
Cirrhose virale B
Décompensation
hépatique
Carcinome
hépatocellulaire
Analogues
nucléos(t)idiques
Entécavir
Ténofovir
Highlights
» The objectives for the treatment of HBV cirrhotic patients
are the improvement of the
liver function and the risk
reduction of decompensation
and hepatocellular carcinoma,
improving the liver-related
mortality.
» The recommended firstline molecules for cirrhosis
are entecavir and tenofovir in
monotherapy.
» The cofactors of aggravation
have to be corrected.
» The regression of cirrhosis
under treatment is possible but
the risk of hepatocellular carcinoma remains and requires a
continued screening.
» Despite an adapted antiviral
treatment, the evolution of a
liver decompensation can be
irreversible.
Keywords
A
HBV cirrhosis
Liver decompensated disease
Hepatocellular carcinoma
Nucleos(t)ide analogues
Entecavir
Tenofovir
B
p < 0,001
p < 0,001
p < 0,001
p < 0,001
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Patients (%)
Patients (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
À l’inclusion
Score de Knodell
1 an
10-14
7-9
5 ans
4-6
0-3
À l’inclusion
Score d’Ishak
1 an
6
5
5 ans
4
3
2
1
0
Figure 1. Résultats histologiques après 5 ans de traitement par ténofovir (10).
A. Distribution du score de Knodell parmi les 348 patients à 0, 1 et 5 ans de traitement.
B. Distribution du score d’Ishak parmi les 348 patients à 0, 1 et 5 ans de traitement.
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVII - n° 2 - mars-avril 2014 |
87
DOSSIER
Hépatite B : fibrose,
cancer et traitements
Traitement de la cirrhose virale B
Molécules antivirales
Incidence cumulée de survenue de CHC (%)
50
Interféron pégylé alpha 2a (PEG-IFNα-2a)
40
p < 0,001
30
20
Groupe contrôle (n = 316)
13,7 %
10,0 %
10
7,2 %
4,0 %
0,7 %
1,2 %
2,5 %
3,7 %
ETV (n = 316)
Les avantages théoriques d’un traitement par interféron sont l’absence de résistance et la possibilité
d’obtenir une séroconversion avec perte de l’AgHBs.
En l’absence de thrombopénie ou de neutropénie
chez des patients cirrhotiques AgHBe, avec une fonction hépatocellulaire conservée, l’interféron pourrait
être envisageable (15). Cependant, la conjonction
de tous ces éléments est rare. En réalité, l’utilisation d’interféron est difficile en raison du risque de
décompensation hépatique et de complications
infectieuses, avec une surmortalité chez les malades
traités (16). L’interféron est donc contre-indiqué en
cas de cirrhose décompensée (6).
0
0
Nombre de patients
Entécavir
316
Groupe
contrôle
316
1
2
3
4
Durée (années)
5
6
7
316
264
185
201
44
2
2
316
277
246
223
200
187
170
Figure 2. Comparaison de l’incidence cumulée à 5 ans de survenue d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) entre des patients traités par entécavir (ETV) et un groupe contrôle
non traité (13).
menée chez 70 patients naïfs présentant une cirrhose
décompensée et traités par entécavir pendant 1 an
a montré un bon effet clinique et virologique (90 %
ADN VHB < 0), une bonne tolérance et l’absence de
résistance virale (12). Cependant, malgré un traitement antiviral efficace, certains patients avec une
insuffisance hépatique sévère vont être transplantés
ou décèdent dans les 6 premiers mois de traitement (7).
Enfin, quelle que soit la gravité de la cirrhose sousjacente, l’un des objectifs du traitement serait de
réduire la fréquence de survenue du CHC. Selon
une étude japonaise, les patients traités par entécavir auraient un risque réduit, par rapport à une
population non traitée, de développer un CHC, et ce
indépendamment des autres facteurs de risque (âge,
cirrhose, taux d’ADN du VHB et de transaminases,
statut HBe, albumine et bilirubine) [figure 2] (13).
Si le risque de CHC est réduit, il n’en est pas moins
toujours présent (14).
88 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVII - n° 2 - mars-avril 2014
Les analogues nucléos(t)idiques
L’entécavir ou le ténofovir utilisés en monothérapie
sont les 2 molécules recommandées par l’EASL
(European Association for the Study of the Liver) en
traitement de 1re intention dans la cirrhose virale B,
quel que soit le niveau de la virémie. La prescription
du ténofovir et de l’entécavir est intégralement prise
en charge par le système de soins français dans cette
indication.
Ces analogues nucléos(t)idiques de seconde génération sont en effet de puissants virosuppresseurs.
Ils permettent d’obtenir respectivement, pour l’entécavir, 90 % de charge virale indétectable à 1 an
pour les patients AgHBe– et 67 % pour les patients
AgHBe+. Pour le ténofovir, les taux sont comparables, avec 91 % et 74 % à 1 an pour les patients
AgHBe– et AgHBe+, respectivement (7, 17). De plus,
le risque de résistance virologique à 4 ans est inférieur à 1 % avec l’entécavir, et il n’y a pas encore eu
de cas de résistance décrit sous ténofovir (17, 18).
Les autres analogues nucléos(t)idiques, tels que la
lamivudine, l’adéfovir et la telbivudine, ne sont plus
prescrits aujourd’hui en France dans le traitement de
la cirrhose VHB en raison du risque d’échappement
virologique (17, 18).
Les 2 molécules nécessitent un ajustement thérapeutique adapté à la clairance de la créatinine. Plusieurs
cas d’altération de la fonction rénale sous ténofovir
ont été décrits, mais uniquement chez des patients
co-infectés VIH/VHB. Aucun cas n’a été constaté à
ce jour chez les patients mono-infectés (11, 17). Sous
entécavir, 5 cas d’acidose lactique ont été décrits
chez des patients atteints de cirrhose décompensée.
DOSSIER
Tous ces patients avaient un score de MELD supérieur à 22 (19).
Chez les patients cirrhotiques, les autres effets
secondaires décrits sous entécavir sont les douleurs
abdominales (9,1 %), la diarrhée (9,1 %), les myalgies,
les céphalées, l’asthénie et un risque de décompensation hépatique (18,2 % d’ascites, 4,5 % d’encéphalopathies). Les effets secondaires sous ténofovir sont
digestifs (diarrhée, vomissements), cutanés (4,4 % de
rashs), avec également un risque de décompensation
œdémato-ascitique (8,9 %) ou d’encéphalopathie
hépatique (6,7 %) [11].
Surveillance
Suivi sous analogues
La surveillance du traitement sous analogues
comprend le contrôle de l’efficacité, de l’observance,
de la tolérance et de la toxicité.
Concernant l’efficacité, un dosage de l’ADN du VHB
doit être réalisé tous les 3 mois jusqu’à négativation,
puis tous les 6 mois, d’une part du fait de l’émergence possible d’un profil de résistance et, d’autre
part, afin de vérifier l’observance. Bien que le profil
de résistance de ces 2 analogues soit rassurant, un
risque d’échappement virologique peut être responsable d’un épisode de décompensation hépatique.
En cas d’apparition d’un échappement viral, il faut
modifier rapidement le traitement. Chez les patients
ayant présenté une résistance à l’un des analogues
nucléos(t)idiques, l’association ténofovir + entécavir
a été proposée (20).
L’observance peut être évaluée par l’interrogatoire
simple du patient, voire par le questionnaire disponible sur le site de l’AFEF (Association française pour
l’étude du foie). Elle est indispensable pour maintenir
l’efficacité du traitement et éviter la survenue de
résistances.
Une toxicité rénale doit être recherchée, quel que
soit l’analogue, par un contrôle trimestriel initial
de la créatinine et de la phosphorémie sanguine et
urinaire, avec calcul de la clairance et recherche de
protéinurie.
Surveillance de la cirrhose
La prise en charge de la cirrhose liée au VHB doit bien
évidemment comprendre les éléments de surveillance habituels du dépistage du CHC et la recherche
d’une hypertension portale. Comme dans toutes les
cirrhoses, une échographie hépatique couplée au
dosage de l’alpha-fœtoprotéine tous les 6 mois ainsi
qu’une gastroscopie tous les 1 à 2 ans sont préconisées. La fonction hépatocellulaire doit également
être évaluée de façon régulière avec les scores de
Child Pugh et de MELD.
Il ne faut pas oublier la prise en charge des cofacteurs d’aggravation de la maladie hépatique, tels
que l’alcool, le diabète ou l’obésité, ainsi que le
traitement d’une co-infection VHD, VIH ou VHC.
Conclusion
L’entécavir et le ténofovir en monothérapie sont les
2 traitements recommandés en première intention
dans la cirrhose virale B. Leur efficacité antivirale,
leur profil de tolérance et leur très faible niveau de
résistance font de chacun de ces 2 analogues un
traitement de choix qui doit être débuté dès que
possible, surtout en cas de cirrhose décompensée.
Actuellement, en France, la lamivudine, l’adéfovir
et la telbivudine ne sont plus des traitements à
considérer, du fait de l’émergence de nombreuses
résistances virologiques lors de leur usage au long
cours en monothérapie.
Sous traitement par analogues, il faut évaluer régulièrement l’observance, l’efficacité clinique et virologique, les effets secondaires et la toxicité possible.
Malgré la capacité de ces analogues à négativer la
charge virale et à diminuer le risque de complications
liées au foie, la surveillance du patient cirrhotique doit
être maintenue, avec dépistage du CHC, recherche
d’une hypertension portale et évaluation régulière de
la fonction hépatocellulaire (scores Child et MELD).
Les cofacteurs d’aggravation de la fonction hépatique
doivent être pris en charge. À ce jour, il est impossible de prédire quels patients pourront obtenir une
réversibilité de leur cirrhose, et lesquels, au contraire,
nécessiteront une transplantation hépatique.
■
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Stéphanie Faure déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVII - n° 2 - mars-avril 2014 |
89
DOSSIER
Hépatite B : fibrose,
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Traitement de la cirrhose virale B
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