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2
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5
Cancer bronchique
Lung cancer
● D. Moro-Sibilot*
année 2005 a été marquée par la World Conference
on Lung Cancer (WCLC), avec un congrès d’un
dynamisme majeur, une fréquentation et un
nombre de présentations toujours à la hausse. La même constatation peut être faite à la lecture des revues médicales internationales, avec 118 articles originaux concernant les cancers
broncho-pulmonaires dans le Journal of Clinical Oncology, 16
dans le Lancet et 11 dans le New England Journal of Medicine.
Les progrès les plus marquants de cette année concernent bien
sûr les thérapies ciblées, qui tiennent maintenant le haut du
pavé, mais aussi la biologie, avec notamment la définition des
caractéristiques biologiques déterminant la réponse aux inhibiteurs de kinase (TKI), et enfin l’apport de la chimiothérapie
dans les stades opérables, que ce soit en situation préopératoire
ou en situation adjuvante.
L’
ÉPIDÉMIOLOGIE
L’Institut national de veille sanitaire (INVS) a publié sur son site
Internet www.invs.fr les résultats d’une étude intitulée “Mortalité
par cancer du poumon en France métropolitaine : analyse de tendance et projection de 1975 à 2014” et portant sur le taux de mortalité et le nombre de décès à venir au cours des quinze prochaines
années. L’estimation et la projection de la mortalité par cancer du
poumon indiquent, pour la France entière, une stabilisation du
taux de mortalité chez les hommes (mortalité standardisée de
75 décès pour 100 000 environ en 2010-2014), et, en revanche,
une augmentation de ce taux chez la femme : environ 20 décès
pour 100 000 en 2010-2014. Ce dernier chiffre est comparable au
taux de mortalité que l’on observe aujourd’hui dans les carcinomes mammaires. Cette différence de tendance entre les deux
sexes est très certainement imputable au tabac, dont la consommation diminue chez les hommes et augmente chez les femmes.
LES MALADES OPÉRABLES
Plusieurs études randomisées publiées ces deux dernières
années ont démontré l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante,
qui s’est maintenant inscrite dans la pratique quotidienne chez
les malades opérés.
* DMAS UF oncologie thoracique, CHU de Grenoble et INSERM U578,
BP 217X Grenoble.
282
L’étude ANITA 1, qui a été présentée cette année au congrès
de l’ASCO et à la WCLC (1), a comparé une abstention thérapeutique après résection complète d’un cancer bronchique
non à petites cellules (CBNPC) de stade IB à III à une chimiothérapie adjuvante par vinorelbine et cisplatine. L’objectif
principal de cette étude était le taux de survie globale, et cet
objectif a été atteint avec une valeur statistiquement très
significative. L’étude ANITA 1 a donc confirmé une nouvelle
fois l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante. La chimiothérapie adjuvante n’a cependant pas semblé apporter de bénéfice
dans le stade précoce (IB), ce qui confirme les résultats de
l’étude JBR10 du NCI-Canada, publiée cette année (2), ainsi
que ceux de l’étude IALT (3). En revanche, le bénéfice est
très net dans les stades II et les stades IIIA. L’étude ANITA 1
a été conçue au début des années 1990, avant la publication de
la méta-analyse PORT (4). Cela explique que l’administration
de la radiothérapie postopératoire ait été laissée à la discrétion des investigateurs. Pour les patients porteurs d’un envahissement ganglionnaire de type N1, l’addition de la radiothérapie à la chimiothérapie ne semble pas apporter de bénéfice
en termes de survie. En revanche, pour les patients porteurs
d’un envahissement ganglionnaire médiastinal de type N2, le
taux de survie à 5 ans semble meilleur chez les patients recevant une association chimiothérapie et radiothérapie (47,4 %)
que chez ceux ne recevant qu’une chimiothérapie (34 %).
Néanmoins, cette comparaison n’était pas l’objectif principal
de cette étude et, surtout, la comparaison concernant la radiothérapie n’était pas randomisée ; enfin, l’influence de la technique chirurgicale, notamment de la nature du curage ganglionnaire réalisé, sera analysée à l’occasion de la publication
définitive. Ce bénéfice de la radiothérapie dans les stades
IIIA (N2) va être étudié dans un essai clinique international,
LungArt IFCT 0503, qui va évaluer, chez des patients opérés
puis traités par chimiothérapie adjuvante, l’apport ou non
d’une radiothérapie.
La méta-analyse présentée par E. Bria à la WCLC (5), qui a
tenu compte des résultats de l’essai ANITA 1 et a pris en
considération 13 essais, fait état d’un bénéfice en rapport avec
la chimiothérapie adjuvante qui est de l’ordre de celui obtenu
dans les cancers du sein (soit à peu près 4 %).
Il n’y a pas, à ce jour, d’autre critère de prescription d’une
chimiothérapie adjuvante que ceux fournis par le stade
pTNM postopératoire. Il est tentant, cependant, de repérer
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
les sous-groupes qui pourraient bénéficier le plus de ces traitements. Deux études présentées à la WCLC se sont intéressées à certains marqueurs génétiques ou immunohistochimiques potentiellement prédictifs. L’essai de chimiothérapie
adjuvante JBR10 rapporté à l’ASCO 2004 et publié en juillet
2005 (2) a démontré un bénéfice significatif en termes de
survie pour les patients opérés d’un CBNPC et qui reçoivent
une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine et de vinorelbine. Sensibilisés par la différence significative des taux
de mutations du gène K-ras rapportée par R. Rosell en 1994
(6) dans les deux bras de randomisation de l’essai de chimiothérapie néoadjuvante, les auteurs avaient considéré les
mutations de ras comme une strate de randomisation. L’analyse des mutations du gène ras a donc fait partie intégrante
de l’essai.
Quatre cent cinquante et un prélèvements tissulaires ont été
disponibles (482 patients inclus). L’analyse des mutations du
gène ras a été faite par hybridation d’oligonucléotides spécifiques d’allèles, avec confirmation par séquençage (7). Les
mutations de ras sont présentes chez presque 26 % des
patients (117 patients, 93 % de mutations sur le codon 12 de
K-ras). La prévalence est élevée dans les adénocarcinomes
(88 versus 29 patients ; p < 0,0001). Les femmes sont également plus fréquemment porteuses d’une mutation de ras. Six
patients étaient porteurs d’une mutation du codon 13 de K-ras.
Des mutations de H-ras et de N-ras ont été retrouvées chacune dans un cas. La présence d’une mutation du gène ras ne
modifie pas la survie globale des patients. En revanche,
l’effet du traitement est très important chez les patients qui ne
présentent pas de mutation du gène ras. Cet effet se traduit
par une diminution significative du risque de décès, de 31 %.
Au contraire, les patients porteurs d’une mutation du gène ras
ne semblent pas tirer bénéfice de la chimiothérapie adjuvante.
Néanmoins, un test statistique à la recherche d’une interaction entre les groupes montre un p = 0,29, soit un risque de
presque 30 % que ces résultats en faveur du rôle prédictif de
ras ne soient dus qu’au hasard.
225 mg/m2 et carboplatine ASC 6 puis chirurgie (168 patients
évaluables) à un groupe de patients traités par chirurgie seule
(167 patients évaluables). Les patients inclus dans l’étude
étaient de stade IB à IIIA (T3N1). Cette étude a été prématurément stoppée à 354 patients du fait des résultats des études
de chimiothérapie adjuvante, qui rendaient non éthique le fait
de ne traiter les patients que par chirurgie seule dans un des
bras de l’étude. Cet arrêt prématuré, avec un effectif de
patients insuffisant, pose des problèmes en termes de puissance statistique. Dans le groupe de patients traités par chimiothérapie, l’observance a été bonne, avec 77 % des patients
qui ont reçu les trois cycles de chimiothérapie prévus. Le taux
de réponse à la chimiothérapie d’induction est de 41 % ; un
chiffre étonnamment bas comparé au taux de réponse de
64 % observé dans l’étude MIP91 avec un schéma thérapeutique plus ancien (mitomycine + ifosfamide + cisplatine)
[11]. Cent soixante-deux patients ont été opérés dans le
groupe chirurgie seule, et 149 dans le groupe chimiothérapie
puis chirurgie. Il y a eu sept décès postopératoires dans le
groupe chimiothérapie puis chirurgie, contre 4 dans le groupe
chirurgie seule. En dépit d’une amélioration à la fois de la
survie globale et de la survie sans progression, la différence
reste statistiquement non significative.
Cette absence de signification statistique s’explique par l’insuffisance du nombre de patients, mais aussi par une survie du
groupe contrôle meilleure que celle envisagée dans le plan statistique et que celle observée dans l’étude MIP91.
Une méta-analyse, réalisée à partir des données publiées ou
présentées en congrès, des études “en adjuvant et néo-adjuvant” a été publiée par T. Berghmans dans Lung Cancer (13).
Six études ont été sélectionnées (6, 11, 14-17) (tableau I,
figure 1). La méta-analyse des six études (en néo-adjuvant à
l’exception de l’étude S9900) retrouve un effet global en
faveur de la chimiothérapie néoadjuvante (hazard-ratio = 0,66
[IC95 : 0,48-0,93]).
Plusieurs travaux issus des recherches sur les prélèvements tissulaires des patients inclus dans IALT (3) ont été rapportés à la
WCLC (8-10). Ces travaux reposent essentiellement sur des
techniques immunohistochimiques, et n’ont pas pour l’instant
mis en évidence de facteur pronostique ou prédictif parmi les
marqueurs étudiés (exploration des voies de l’apoptose : P53bax-bcl2, hTERT, et exploration des voies de signalisation prolifératives : EGFR, phospho-akt).
La question de l’intérêt de la chimiothérapie néoadjuvante
des stades précoces reste, en revanche, non complètement
résolue à ce jour. L’étude française MIP 91, publiée en 2002
(11), avait comparé une chirurgie seule à une chirurgie encadrée par de la chimiothérapie. Le bénéfice de la chimiothérapie dans cette étude était observé plutôt dans les stades I et II
que dans les stades III (N2). Cette étude a été à l’origine de
plusieurs travaux confirmatifs, dont l’étude S9900, présentée
au congrès de l’ASCO et à la WCLC (12). Cette étude compare une chimiothérapie par trois cycles de paclitaxel
Tableau I. Caractéristiques des études néoadjuvantes incluses dans
la méta-analyse de Berghmans et al. Le “pourcentage de patients traités” correspond à la proportion de patients traités par chimiothérapie dans le groupe à l’étude.
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
Auteur
Stades Chimiothérapie
Dautzenberg
(14)
Pass (15)
Rosell (6)
I-III
IIIA
IIIA
Roth (16)
IIIA
Depierre
(11)
Nagai (17)
IB-IIIA
IIIA
CPA, VDS,
CDDP
VP16, CDDP
Mito, Ifo,
CDDP
VP16, CPA,
CDDP
Mito, Ifo,
CDDP
VDS, CDDP
chirurgie
Patients
traités
(%)
84,6
0,85
chirurgie-RT
chirurgie-RT
100
100
0,095
< 0,001
chirurgie
ND
0,056
chirurgie
89,9
0,15
chirurgie
71
0,53
Contrôle
p
CPA : cyclophosphamide ; CDDP : cisplatine ; VDS : vindésine ; Mito : mitomycine C ; Ifo : ifosfamide ; VP16 : étoposide ; RT : radiothérapie.
283
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Dautzenberg
Depierre
Nagai
Pass
Rosell
Roth
0,0
0,8 1,0
1,5
2,25
3,0
Figure 1. Méta-analyse de Berghmans et al. : comparaison de la survie
des patients traités ou non par une chimiothérapie néoadjuvante.
Tous les patients porteurs d’un CBNPC de stade pIIIA N2 ne
semblent pas tirer bénéfice de la résection chirurgicale après
traitement d’induction. L’existence d’un downstaging ganglionnaire médiastinal (de N2 à N1 ou N0) apparaît comme un
facteur associé à une survie prolongée après un traitement
combinant traitement d’induction (chimiothérapie et/ou radiothérapie) et chirurgie (18-20).
L’évaluation du statut ganglionnaire médiastinal après traitement d’induction et avant la chirurgie semble être de première
importance. Une étude prospective monocentrique a comparé
en aveugle chez 24 patients une vidéo-médiastinoscopie initiale (sites explorés : 2R, 2L, 4R, 4L, 7), suivie après traitement d’induction par une nouvelle médiastinoscopie, et une
TEP (images de fusions avec TDM) [21]. L’équipe chirurgicale à l’origine de cette étude a une expérience importante de
la re-médiastinoscopie. Pourtant, la réalisation de celle-ci, y
compris par une équipe entraînée, est souvent rendue difficile
par l’existence d’une fibrose médiastinale consécutive à la première médiastinoscopie. Dans ce travail, plus de 30 % des
patients n’ont pas pu bénéficier du contrôle du statut ganglionnaire de sites montrés comme étant envahis lors du bilan initial, diminuant de manière importante la sensibilité de l’examen. La TEP démontre sa supériorité dans cette indication,
avec une sensibilité, une spécificité et une exactitude respectivement de 85,7 %, 90 % et 87,5 %, contre 28,6 %, 100 % et
58,3 % pour la re-médiastinoscopie.
CHIMIOTHÉRAPIE DES CANCERS BRONCHIQUES
NON À PETITES CELLULES
Les doublets de chimiothérapie comportant un sel de platine
représentent l’attitude consensuelle en matière de chimiothérapie. L’alternative représentée par les doublets sans cisplatine
est à l’étude depuis plusieurs années. En effet, la nécessité
d’une hydratation abondante et les effets indésirables du cisplatine restreignent souvent son utilisation à l’hospitalisation
continue et rendent souvent difficile son administration chez
les patients fragilisés. Il est donc tentant d’essayer d’associer
les nouveaux médicaments de chimiothérapie et de se passer
du cisplatine. Ces dernières années, plusieurs essais ont com284
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5
paré les doublets avec et sans sel de platine. Ces études, dans
leur ensemble, n’ont pas démontré d’avantage net en termes de
survie sans progression des doublets sans platine. En revanche,
leur bien meilleure tolérance à été soulignée. Deux méta-analyses présentées cette année ont regroupé les différentes études
(22, 23).
Trente-sept études randomisées de phases II et III incluant
7 633 patients (à l’exception de l’étude de J.L. Pujol [24]) ont
été intégrées dans la méta-analyse de d’Addario et al. (22).
Celle-ci conforte le sentiment global résultant des études randomisées (figure 2). Il semble en fait que les associations comportant un médicament de chimiothérapie de génération
récente et du cisplatine soient comparables aux associations
sans sel de platine en termes de réponse et de survie à un an
(odds-ratio : 1,11 ; [IC95 : 0,96-1,28] ; p = 0,17). En revanche,
lorsque l’on compare les associations avec sel de platine aux
chimiothérapies plus anciennes sans sel de platine, il y a incontestablement un avantage en faveur du traitement comportant
un sel de platine en termes de réponse (odds-ratio 1,62 ; [IC95 :
1,46-1,8] ; p < 0,0001) et de survie (survie à un an : 34 % versus 29 % ; odds-ratio : 1,21 ; [IC95 : 1,09-1,35] ; p = 0,0003).
Les chimiothérapies avec sel de platine s’accompagnaient de
davantage d’effets secondaires (hématotoxicité, néphrotoxicité,
nausées et vomissements) ; en revanche, il n’y avait pas plus
de neurotoxicité, de neutropénies fébriles ou de décès toxiques
lorsque le cisplatine était utilisé.
Fuks
1983
Eliott
1984
Shinkai
1985
Einhorn
1985
Harvey
1987
Rosso
1990
Depierre
1994
Le Chevalier 1994
Brocato
1995
Gridelli
1995
Splinter 1
1995
Splinter 2
1997
Jeremic
1997
Wiesenfeld 1997
Galvez
2000
Komiya
2000
Berardi
2001
Georgoulias 2001
Satouchi
2001
Sculier 1
2001
Sculier 2
2001
Van Meerbeeck 1 2001
Van Meerbeeck 2 2001
Barata
2002
Chen
2002
Greco
2002
Gridelli
2002
Kosmidis
2002
Laack
2002
Lilenbaum
2002
Mok
2002
Sederholm 2002
Stathopoulos 2002
Chimiothérapie
EFFET GLOBAL
sans sel de platine
5 e-03
5 e-02
5 e-01
Chimiothérapie
avec sel de platine
5 e+00
5 e+01
Figure 2. Méta-analyse publiée par d’Addario et al. Comparaison de la
survie à un an des associations avec et sans sel de platine (n = 6 504).
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
La méta-analyse présentée par J.L. Pujol (23) lors de la WCLC
prend en compte les essais randomisés publiés ou rapportés
sous forme d’abstract, comparant un doublet sans sel de platine
contenant au moins une drogue de troisième génération à une
association de chimiothérapie comportant un sel de platine et
une drogue de troisième génération. Quatorze essais ont été
identifiés, totalisant 5 943 patients, et 11 ont été pris en compte
dans l’étude, dont l’essai récemment publié par J.L. Pujol (24).
Cette méta-analyse se distingue de celle de d’Addario pour
deux raisons principales :
– exclusion des études de phase II dont l’objectif principal
n’est pas d’évaluer la survie ;
– prise en compte de cinq autres essais (la revue de la littérature de d’Addario et al. s’arrête en 2001), représentant
2 419 patients supplémentaires. L’objectif était de répondre
aux attentes des cliniciens de manière pragmatique : les associations sans sel de platine peuvent-elles remplacer les associations avec sel de platine ?
Les résultats de cette méta-analyse démontrent une meilleure
survie à un an pour les doublets à base de sel de platine, qui
doivent demeurer le standard de prise en charge des patients
porteurs d’un CBNPC de stade IIIB ou IV éligibles pour ce
type de traitement.
Les associations sans cisplatine de troisième génération constituent une option envisageable face aux doublets conventionnels
comportant du cisplatine ; cependant, du fait de leur coût, elles
risquent d’être réservées aux patients les plus fragilisés. Les
doublets sans cisplatine permettent d’élargir le choix de la prescription en s’adaptant au contexte et aux préférences du patient.
La majorité des questions concernant la chimiothérapie ont
donc été résolues soit par des études randomisées, soit par des
méta-analyses, et le traitement optimal de référence reste un
doublet comportant un sel de platine, avec probablement un
petit avantage pour le cisplatine par rapport au carboplatine
(25) dans les associations modernes de chimiothérapie.
THÉRAPIES CIBLÉES
Le facteur de croissance VEGF est un élément clé pour la
formation des néo-vaisseaux, et son hyperexpression a été
observée dans de nombreux types de tumeurs et associée à la
progression de la maladie. L’inhibition du VEGF est donc
une cible thérapeutique potentielle. Les résultats d’une étude
randomisée de phase II comparant une chimiothérapie par
paclitaxel + carboplatine (32 patients) à la même chimiothérapie associée à un anticorps monoclonal anti-VEGF (bevacizumab 7,5 mg/kg : 32 patients ; 15 mg/kg : 34 patients) ont
été publiés l’année dernière (26). L’addition des anticorps
monoclonaux à la chimiothérapie améliorait le taux de
réponse, puisque celui-ci était de 31,5 % pour le dosage fort
(15 mg/kg). En revanche, l’amélioration était moindre
(28,1 %) pour le dosage faible (7,5 mg/kg) [21,9 % de
réponses]. L’un des problèmes importants observés dans cette
étude initiale était la survenue d’hémorragies, que ce soit des
épistaxis ou des hémorragies graves comme les hémoptysies
de grade 3-4. Ces hémoptysies étaient plus fréquentes dans
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
les tumeurs épidermoïdes, qui sont des tumeurs proximales.
Cette étude a été suivie d’une étude de phase III (ECOG
4599) [27] incluant 878 patients atteints d’un carcinome non
épidermoïde de stade IIIB ou IV sans métastases cérébrales,
ECOG 0,1, sans antécédents d’hémoptysie, avec un INR et un
taux de prothrombine normaux.
La randomisation a comparé paclitaxel + carboplatine
(444 patients) à la même chimiothérapie associée au bevacizumab (15 mg/kg : 434 patients). L’addition de bevacizumab
à la chimiothérapie augmente les phénomènes hémorragiques
et l’hypertension artérielle, mais, dans cette population de
tumeurs non épidermoïdes, ces phénomènes restent acceptables et bien inférieurs à ce qui avait été observé dans le traitement des tumeurs proximales épidermoïdes. L’effet sur la
survie est majeur, avec une augmentation très significative de
la survie globale et de la survie sans progression. Le bevacizumab est la première thérapeutique ciblée qui démontre son
intérêt en première ligne thérapeutique associé à la chimiothérapie dans les phases avancées de CBNPC ; c’est aussi la
première fois que la médiane de survie des patients porteurs
de stades IIIB et IV dépasse 12 mois. Fait étonnant, il existe
une différence entre les hommes et les femmes quant au
bénéfice en matière de survie dans cette étude, avec, pour ces
dernières, un bénéfice en termes de survie sans progression
mais pas en termes de survie globale. Cela est peut-être lié à
un effet différent des traitements de seconde ligne, et notamment des TKI, qui ont été probablement plus efficaces dans la
population féminine.
L’utilisation future du bevacizumab dans les cancers bronchiques non épidermoïdes est donc à prévoir. Il nous faudra
sûrement définir les modalités de prescription de ce médicament dans des situations particulières mais néanmoins fréquentes dans les cancers bronchiques telles que, par exemple,
les états d’hypercoagulabilité et de thrombose associés au cancer, qui risquent d’être modifiés ou dont le traitement sera
compliqué par la prescription de bevacizumab. Nous devrons
sans doute anticiper les modalités de diagnostic de ces cancers
profonds, et ne pas faire courir un risque hémorragique après
médiastinoscopie ou thoracotomie diagnostique. Il nous faudra
probablement faire un choix permettant de respecter la nécessité de prélèvements adéquats pouvant être cryopréservés pour
des analyses phénotypiques ou génomiques et, d’autre part, de
s’assurer que le risque hémorragique post-thérapeutique est
maîtrisable.
Les publications et communications en congrès concernant le
ciblage de l’EGFR ont été très nombreuses. Plusieurs questions
posées l’an dernier ont trouvé leur réponse cette année. La
situation s’est nettement complexifiée, et le schéma un peu
trop simple de l’an dernier associant réponse aux TKI et mutations de l’EGFR s’est modifié. On peut résumer simplement
cette thématique en étudiant les acquis et les questions encore
en suspens en pratique clinique et dans la biologie de l’EGFR.
Les TKI, que ce soit le gefitinib ou l’erlotinib, ont une action
démontrée en termes de réponse dans les CBNPC (28-31). Les
réponses sont plus fréquemment observées chez les femmes,
les patients d’origine asiatique, les patients atteints d’un
285
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adénocarcinome et les non-fumeurs (32). L’étude BR21, présentée à l’ASCO 2004 et publiée cette année (30), confirme sans
ambiguïté ces résultats, obtenus sur des données résultant essentiellement de phases II. Cette étude, réalisée en double aveugle
contre placebo, a randomisé 731 patients de stade IIIB ou IV
ayant reçu auparavant un ou plusieurs protocoles de chimiothérapie. Le taux de réponse a été de 8,9 % avec l’erlotinib et de
moins de 1 % avec le placebo. La durée médiane de la réponse a
été respectivement de 7,9 mois et de 3,7 mois. La survie sans
progression a été respectivement de 2,2 mois et 1,8 mois. La survie globale a été prolongée de deux mois (6,7 mois versus
4,7 mois), soit une amélioration de 42,5 %. À un an, 31 % des
patients du groupe erlotinib étaient en vie, contre 22 % des
patients sous placebo. Le bénéfice de l’erlotinib en matière de
survie était retrouvé dans tous les sous-groupes de patients (définis selon le sexe, l’âge, état de performance (PS), le tabagisme,
les différents types histologiques, le nombre et le type de chimiothérapies antérieures, le type de réponse à la chimiothérapie).
Dans l’étude ISEL (33), qui évaluait le gefitinib et dont le
design est assez similaire à celui de l’étude BR21, la médiane
de survie et la probabilité de survie à un an associées au gefitinib (5,6 mois et 27 %) et au placebo (5,1 mois et 22 %) ne différaient pas significativement.
Il n’y a aucune raison évidente expliquant la différence d’efficacité sur la survie observée entre les études ISEL et BR21.
Deux pistes sont néanmoins possibles : moins bonne optimisation de la dose du gefitinib ; sélection accidentelle d’une population plus sensible dans l’étude BR21. Ces résultats ont permis à l’erlotinib d’obtenir l’accord de la FDA et, en Europe,
l’enregistrement auprès de l’EMEA, prélude à une autorisation
de mise sur le marché (AMM) “pour les malades atteints de
CBNPC localement avancés ou métastatiques continuant à progresser malgré d’autres traitements incluant au moins une première ligne de chimiothérapie”.
Une étude en cours (INTEREST) compare le bénéfice du gefitinib par rapport au docétaxel en seconde ou troisième ligne
thérapeutique ; ses résultats seront disponibles dans un délai de
18 mois. D’ores et déjà, une présentation de la WCLC fait état,
dans une étude de phase II comparant docétaxel et gefitinib,
d’un taux de réponse comparable : 13,7 % pour le docétaxel et
13,2 % pour le gefitinib (34).
En première ligne thérapeutique, aucune étude n’a montré l’intérêt qu’il y a à associer le gefitinib ou l’erlotinib à une chimiothérapie (35-38). En revanche, de nombreuses études sont en cours
ou en projet dans d’autres situations (première ligne et périopératoire dans certaines populations, maintenance chez les répondeurs
à la chimiothérapie), laissant à penser que les TKI de l’EGFR
vont prendre une place de plus en plus importante dans le traitement des CBNPC. Une étude française de l’Intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT) (protocole IFCT 0401)
a évalué, en première ligne thérapeutique, le gefitinib dans les
adénocarcinomes à forme pneumonique. Les résultats préliminaires de cette étude présentée à Barcelone (39) montrent un taux
de réponse de 12 % et un taux de contrôle de la maladie de 30 %.
D’autres molécules que le gefitinib et l’erlotinib sont en
cours de développement. Ainsi, le ZD 6474 est un inhibiteur
286
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5
des tyrosines kinases à activité mixte, anti-EGFR et antiVEGFR. Sa prise est orale et sa tolérance est globalement
identique à celle du gefitinib, en dehors d’un allongement du
QT qui ne semble pas poser de problème particulier et d’une
hypertension artérielle. Il ne semble pas entraîner d’hémoptysie ni de nécrose tumorale. Dans deux études (40, 41), le
ZD 6474 (300 mg/j) est comparé au gefitinib en deuxième
ligne thérapeutique avec crossover lors de la progression.
Cent soixante-huit patients porteurs de CBNPC ont été inclus,
avec 7 % de réponse objective dans le bras ZD 6474 versus
0 % dans le bras gefitinib et 43 % de stabilisation versus
34 %. La survie globale était identique dans les deux groupes
de patients. Le ZD 6474 augmente significativement la durée
de survie sans progression, avec un meilleur taux de réponse.
Lors du switch, le ZD 6474 semble “récupérer” plus de
patients que le gefitinib, mais cela ne se traduit pas sur la
courbe de survie. Une phase II randomisée à trois bras a comparé ZD 6474 (100 et 300 mg/j) et docétaxel (75 mg/m2) versus docétaxel (75 mg/m2). Cent vingt-sept patients porteurs
de CBNPC en deuxième ligne thérapeutique ont été inclus.
Les taux de réponse objective étaient respectivement de
26 %, 18 % et 12 %.
Là encore, la survie sans progression est augmentée, sans que
cela se traduise sur la survie globale.
Au-delà des critères cliniques et histopathologiques, il est fondamental de déterminer des critères prédictifs de réponse aux
TKI. L’EGFR et ses voies d’activation ont ainsi été très étudiés. Les mutations de l’EGFR ont été décrites par séquençage
direct des exons 18 à 21 à partir de l’ADN tumoral provenant
de 33 malades ayant présenté une réponse majeure à un TKI
(gefitinib ou erlotinib) [42-44]. Une étude rétrospective portant
sur 90 malades (45) a confirmé que la présence de telles mutations était associée à une probabilité plus importante de
réponse aux TKI de l’EGFR. Néanmoins, les tumeurs de certains malades ayant répondu ne présentaient pas de mutation de
l’EGFR. Dans cette étude, la présence d’une mutation de
l’EGFR était le seul facteur prédictif indépendant de réponse
aux TKI dans un modèle incluant les autres facteurs prédictifs :
sexe féminin, absence de tabagisme et type histologique “adénocarcinome”.
Une synthèse récente indique la description de 192 mutations
(46). Néanmoins, 165 d’entre elles (85,9 %) concernaient
deux hot spots. Parmi ces 192 mutations, 55,8 % consistent en
une délétion de plusieurs nucléotides éliminant 4 acides aminés hautement conservés (LREA) présents sur l’exon 19, et
44,2 % consistent en une mutation ponctuelle dans l’exon 21,
résultant d’une substitution d’un acide aminé en position 858
(L858R). Les autres mutations peuvent toucher également les
exons 18 et 20. Cependant, un très petit nombre de ces mutations est associé cliniquement à une réponse majeure ; il s’agit
de la substitution G719C sur l’exon 18, de certaines des délétions LREA dans l’exon 19, et des substitutions L858R et
L861Q dans l’exon 21. Ces mutations ne sont pas mises en
évidence dans le tissu sain péritumoral, ne sont pas induites
par le traitement par TKI, ne sont pas retrouvées chez tous les
malades répondeurs et n’ont pas été retrouvées chez des
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
malades en progression ou stabilisés sous TKI. La présence de
ces mutations semble aussi constituer un marqueur de meilleur
pronostic, y compris chez les malades ne recevant pas de TKI
de l’EGFR (30). Dans une étude italienne, 39 mutations ont
été retrouvées sur une série consécutive de 860 CBNPC, soit
une fréquence de 4,5 % (47). Dans une compilation de quatre
études réalisées aux États-Unis et en Asie, 149 mutations ont
été retrouvées à partir de 759 prélèvements tumoraux, soit une
fréquence de 19,6 % (48). Ces études ont permis de préciser
les facteurs prédictifs de la présence de mutations de l’EGFR :
l’origine asiatique, le sexe féminin, le type histologique “adénocarcinome”, le sous-type histologique à composante bronchioloalvéolaire, l’absence de tabagisme (49). L’âge et le
stade TNM ne semblent pas influencer ces résultats. Dans
l’étude italienne (48), la fréquence des mutations de l’EGFR
est de 26 % dans les adénocarcinomes à composante bronchioloalvéolaire (CBA), de 6 % dans les adénocarcinomes sans
composante bronchioloalvéolaire et de 0 % dans les carcinomes épidermoïdes et les CBNPC indifférenciés (47). Trois
facteurs prédisaient de manière indépendante la présence de
ces mutations : le sous-type histologique CBA (OR = 4,5),
l’absence de tabagisme (OR = 3,6) et le sexe féminin
(OR = 2,9). Dans l’étude BR21 (32), 197 échantillons ont été
analysés à la recherche de mutations du gène ; 110 échantillons contenaient suffisamment d’ADN pour une amplification et un séquençage des exons 18 à 21 de l’EGFR. Les
mutations sont observées dans 28 % des adénocarcinomes
examinés et 16 % des autres types histologiques, chez 24 %
des femmes et 22 % des hommes, chez 31 % des patients
n’ayant jamais fumé et 21 % des fumeurs ou anciens fumeurs,
et enfin chez 50 % des patients d’origine asiatique et 21 % des
patients d’origine autre. Précisons que la mutation, dans cette
étude, n’a jamais été corrélée à l’expression ou à l’amplification de l’EGFR. Sur la cohorte de patients dont les mutations
ont pu être examinées et qui ont été traités par erlotinib, il n’y
avait pas de différence en termes de survie entre les patients
porteurs de la mutation et ceux porteurs du phénotype sauvage. Le tableau II (32, 50-55) résume plusieurs grandes
études relatives aux mutations de l’EGFR. À ce jour, l’impact
de la mutation sur la réponse apparaît assez clairement, alors
que l’impact sur la survie reste controversé.
Des mécanismes de résistance secondaire chez des patients
mutés ont été identifiés ; ainsi, une substitution T790M dans
l’exon 20 a été observée chez des malades ayant répondu puis
progressé sous TKI de l’EGFR, associée in vitro à un phénotype de résistance au gefitinib, à l’erlotinib et au cetuximab
(56). Cette nouvelle mutation entraîne un changement conformationnel de l’EGFR venant interférer avec la fixation du gefitinib à l’EGFR. Une autre petite molécule, le “CL-387,785”,
semble capable de restaurer le blocage de l’EGFR et représente
ainsi une potentielle ressource thérapeutique.
D’autres mécanismes de résistance au gefitinib, indépendants
de la mutation, sont à l’étude (57).
Dans l’étude BR21, l’expression de l’EGFR a été évaluée par
immunohistochimie pour 325 patients tandis que 221 prélèvements ont été analysés pour préciser le nombre de gènes de
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
Tableau II. Impact des mutations de l’EGFR sur la réponse et la survie
des patients traités par TKI (d’après G. Zalcman) (32, 50-55).
Réponse objective
Mutant versus
sauvage (%)
Tsai (50)
Aoe
(51)
Jähne (52)
70,8 versus 30,8
(p = 0,017)
88 versus 14,3
(p = 0,0007)
80
Taron (53) 94,1 versus 11,8
(< 0,001)
Reck (54)
NS
Sugio (53)
35
Tsao (32)
16 versus 7
(p = 0,37)
Temps jusqu’à
Survie globale
progression
Mutant versus
Mutant
sauvage (mois)
versus sauvage (mois)
7,6 versus 1,7
14,7 versus 4,7
(p = 0,011)
(p = 0,046)
ND
25,1 versus 14,0
(p = 0,132)
15,5
Délétions versus
mutations
ponctuelles
> 30 versus 17,5
(p = 0,08)
ND
Non atteinte
versus 9,9
Temps
13 versus 10
sans progression :
(p = 0,40)
7,7 versus 5,8
(p = 0,18)
ND
18 versus 4,5
(p = 0,0328)
NR
NR (p = 0,97)
ND : non déterminé ; NS : non significatif ; NR : non renseigné.
l’EGFR. À la différence de ce qui a été observé dans d’autres
études (31, 58, 59), l’expression de l’EGFR (57 % des patients)
était associée à un taux de réponse à l’erlotinib significativement
supérieur (11 % contre 4 %). M.S. Tsao dans l’étude BR21 et
F. Capuzzo (60) dans une autre étude associent de façon très forte
réponse thérapeutique et amplification ou polysomie de l’EGFR.
F. Capuzzo (60) a montré l’impact du nombre de copies de
l’EGFR sur la survie de patients traités par gefitinib ; cela n’est
pas démontré dans l’étude BR21.
Ces résultats discordants appellent à un certain degré de standardisation des techniques et à une sélection rigoureuse des
patients afin d’éviter les “biais méthodologiques”.
Une étude française (STIC ERMETIC) coordonnée par le
Pr J. Cadranel devrait prochainement débuter et s’attachera à
rechercher les meilleurs marqueurs de réponse et de survie
chez les patients traités par TKI.
D’autres marqueurs biologiques ont été évalués pour tenter de
prédire l’effet des TKI de l’EGFR. La recherche des mutations de
K-ras chez les malades porteurs d’un adénocarcinome (ADC) est
probablement intéressante. En effet, la présence d’une mutation
de K-ras semble ne pas être observée chez des malades présentant une mutation de l’EGFR, mais être notée chez ceux réfractaires aux TKI (46).
La valeur prédictive des autres marqueurs biologiques, comme
l’expression de pAKT en immuno-histochimie et la recherche
d’une amplification génique de l’EGFR par hybridation in situ
(HIS), semble moins nette, avec des résultats très hétérogènes
(60), du fait soit de difficultés dans la standardisation des techniques, soit de l’absence de prise en compte de la présence de
l’EGFR ou des autres facteurs prédictifs de réponse dans l’analyse des résultats.
287
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É
T
R
O
S
P
E
Les TKI sont maintenant couramment prescrits, et la commercialisation prochaine de l’erlotinib facilitera encore la prescription de ces médicaments. Aujourd’hui, nous ne devons restreindre leur prescription à aucun sous-groupe de patients,
même si les réponses paraissent plus fréquentes chez certains
que chez d’autres. En revanche, on espère qu’une rationalisation de la prescription pourra être obtenue par les critères biologiques, comme c’est le cas, par exemple, dans les tumeurs
mammaires avec le trastuzumab et l’expression de l’HER2.
Si la question de la chimiothérapie adjuvante est maintenant
passée en pratique courante, ce concept reste discuté dans les
stades les plus précoces. Il ne faut pas pour autant enterrer les
concepts de chimiothérapie néoadjuvante ou périopératoire, qui
font encore l’objet de nombreux travaux en cours.
Les modalités de la chimiothérapie moderne sont maintenant
clarifiées, et l’étape suivante est leur association concomitante
ou en maintenance avec les thérapies ciblées. Le bevacizumab
est une première étape couronnée de succès ; d’autres étapes
sont à définir.
■
É F É R E N C E S
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Tous droits de reproduction, d’adaptation et de traduction par tous procédés réservés pour tous pays. Edimark SAS © mai 1992
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La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
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