Dissociation immuno virologique - COREVIH Haute

Dissociation immunovirologique
Échec de la restauration
immunitaire :
Prise en charge et
perspectives
Françoise Borsa-Lebas – Rouen
Colloque inter COREVIH Nord/Nord-Ouest 27-28 mars 2009
Définition de l’échec
z
Pb : définition quantitative
z
z
z
z
z
z
Prévalence des NRI:
z
z
z
•Δ CD4 < +50/mm3 à 6 mois
•Δ CD4 < +100/mm3 à12 mois
•< 20-30% augmentation / BL à 6-12 mois
•CD4 < 200/mm3 sous cART
•CD4 < 500/mm3 sous cART
10-27% patients (7 à 55%)
Mais pb de la définition de la réponse virologique (< 1000, < 1log, < 500, <50)
Réponse immunologique:
z
z
z
Seuil de CD4 (200 ?)
Pente de croissance des CD4 ?
Quand (6,12, 24 mois) ?
Les causes « classiques »
z
Sérotype viral
z
z
Co-infection VHC
z
z
Sérotypes non B (O, recombinants...)
Controversé
z Pas de différence dans la cohorte EUROSIDA
z Cohorte Suisse: Moindre reconstitution dans la 1°année
sous cART mais reconstitution identique VHC +/- à 4 ans
de cART
Sujets âgés
Epidémiologie des dissociations
immuno-virologiques
Discordance N (%)
Référence
Définition
Viro
Immuno
Piketty et al.
CID 2001
Δ>100c/ml à M12
Δ>1log/ml à M12
Ou ARN VIH 1< 2.7
28/150
(19)
14/150
(9)
Marimoutou et al.
JAIDS 2001
Cohorte Aquitaine
Δ>100c/ml à M6
ARN VIH 1< 2.7
115/478
(24)
77/478
(16)
Grabar et al.
Annals 2000
Δ>100c/ml à M12
ARN VIH 1< 3
424/2236
(19)
387/2236
(17)
Dronda et al.
CID 2002
Δ>100c/ml à M12
ARN< 50 cop/ml
0/288
76/288
(26)
Facteurs prédictifs et causes
d’échec (1)
z
z
z
z
z
Taux initial bas de CD4
Prolifération CD4 et production de cellules T CD4 naïves
insuffisantes
Persistance d’une activation du système immunitaire, Ê apoptose,
destruction accrue
z Ö réplication résiduelle (en périphérie et/ou dans certains
compartiments) (Ostrowski, JID 2005)
z Ö persistance d’une translocation microbienne (E. Coli, Klebsiella,
Citrobacter, Proteus )
Moindre production thymique chez les NRI
Expression sur les LT CD4 des marqueurs d’activation HLA-DR
et de sénescence CD57 : prédictive des chiffres de CD4 atteints
sous cART
Facteurs prédictifs et causes
d’échec (2)
z
z
z
Gain de lymphocytes T CD4 chez les patients traités avec
CV ≤1000 copies/ml inversement corrélé à
z l’activation CD8,
z la proportion de CD4 naïves,
z la durée suppression virale,
z l’âge
Stade de l’infection
Patients naïfs ou pré-traités et type du traitement: controversé
z
z
z
effet anti-apoptotique propre des IP,
effet immuno-modulateur de certains ARV ?
Réplication résiduelle: virus X4 vs R5 chez les NRI, rôle des virus
X4 sur l’activation résiduelle (cellules naïves) ?
Conséquences (1)
z
z
Ê des risques d’IO ou de
complications tumorales
Ê des risques cardiovasculaires
z
z
Pas de différence significative
entre homme et femme HIV+ vs
HIV- en ce qui concerne la CIMT
lésions carotidiennes
CD4+ < 200 /mm3 chez les
patients HIV+ est associé à une
plus grande prévalence des
lésions carotidiennes
z
L'analyse multivariée est ajustée
aux caractéristiques des patients
aussi bien qu’aux facteurs de
risques métaboliques
Adjusted Prevalence
Ratio* (95% CI)
P
Value
Women
z
> 500 cells/mm3
0.88 (0.53-1.45)
.61
z
351-500 cells/mm3
1.17 (0.68-2.01)
.57
z
200-350 cells/mm3
1.10 (0.64-1.86)
.74
z
< 200 cells/mm3
1.70 (1.00-2.89)
.05
Athérosclérose
(carotid artery intima-media
thickness) et la prévalence des
z
CD4+ Cell Count Among HIVInfected Individuals
Men
z
> 500 cells/mm3
1.24 (0.90-1.70)
.18
z
351-500 cells/mm3
1.01 (0.67-1.52)
.97
z
200-350 cells/mm3
1.13 (0.70-1.83)
.61
z
< 200 cells/mm3
1.93 (1.12-3.32)
.02
Conséquences (2)
Taux bas de CD4+ associé à un risque d’ Hypertension Artérielle
Pulmonaire
Facteurs associés avec le taux d’HTAP, analyse FHDH depuis 1996
z
Une HTAP (définie par les codes ICD-10) a été diagnostiquée chez 203 des 73 291 patients
(0,28%) pendant un suivi médian de 64 mois
z
L’analyse multivariée montre une augmentation significative du risque d’HTAP corrélé à un
taux de CD4+ < 350/mm3, à la survenue d’infections classantes, à l’usage de DIV, au sexe
féminin, mais pas au HAART
Incidence pour 100 000 PA*
z
250
225.6
200
165.4
150
130.2
100
75.1
46.2
50
0
37.6
≥ 500
100-200
200-350
350-500
CD4+/mm3
*Incidence ajustée à: sexe, âge, groupe de transmission, stade évolutif, traitement ARV, et période.
< 50
50-100
Mary-Krause M, et al. Glasgow 2008. Abstract P299. Reproduced with permission.
Existe-t-il une supériorité de certaines lignes
thérapeutiques en terme de reconstitution
immunitaire ?
z
Quelles IP/r ?
z
Pas de différence immunologique :
z
z
z
z
LPVr versus FVPr KLEAN study, Eron et al, The Lancet 2006
LPVr versus ATZr CASTLE study, Molina et al, The Lancet 2008
LPVr versus DRVr ARTEMIS study, Ortiz et al, AIDS 2008
Quels INTI ?
z Truvada versus Combivir
z
Essai GS934, Gallant et al, NEJM 2006
ƒ
z
z
Pas de différence immunologique de Truvada versus Kivexa (+EFV)
Heat Study, en association au LPVr, Smith KY, Intern AIDS Conf
Mexico 2008
A discuter en fonction des résultats de l’essai ACTG A5202, Sax
P, Intern AIDS Conf, Mexico 2008 (ABC+3TC vs TDF+FTC + EFV vs ATVr)
La prise en charge : comment, quand ?
Thymus
Age jeune
Thymus
Age avancé
microarray
Profil génétique
microarray
Profil génétique
Profil d’activation
Profil d’activation
CD38/DR
CD38/DR
Traitement précoce
Traitement tardif
Traitement puissant
Traitement insuffisant
A CV égale et Taux de Lymphocytes T CD4 équivalents,
la reconstitution immunitaire n’est pas la même !
Plusieurs études récentes
z
Immunité et ARV:
z
z
z
z
Traitements immuno-modulateurs
z
z
z
Raltégravir
Maraviroc
Enfuvirtide
IL2
IL7
Quand initier un traitement ?
Activation des marqueurs
immunologiques sous Raltégravir
z
51 patients, CV<50cop/ml depuis 1an sous HAART,
RAL 400mg BID pendant 48 sem vs HAART.
z
Analyse CD4 naïves et mémoires et activation CD8 à J0, S2, S4,S12 et S24
z
Résultats:
z
z
z
z
Pas de modifications majeures des paramètres immunologiques CD4 à S 24
Chez les patients ayant une charge indétectable : Ì activation CD8 = bénéfice de
l’intensification
L’étude des marqueurs CD45RO+CD38+ et HLA-DR+CD38+CD8 peut être
intéressante pour cibler les populations pouvant bénéficier d’une intensification
2LTR:
ADN circulaire non
intégré, non associé à
l’activité intégrase
Facteur d’apoptose ?
Massanella Luna et al, CROI 2009 Poster 574
MARAVIROC: MOTIVATE 1 et 2
MOTIVATE 1 et 2
Inhibiteurs du CCR5 et gain en CD4
Méta-analyse chez les patients prétraités (1)
116
z
Analyse de 16 essais cliniques récents évaluant des nouveaux
ARV (maraviroc, vicriviroc, enfuvirtide, raltegravir, etravirine,
darunavir, tipranavir) chez des patients pré-traités avec
traitement optimisé
z
Recueil des données à l’inclusion (CD4, CV, % femmes, âge) et
à S24 (gain en CD4, % CV < 50 c/ml)
z
Analyse multivariée (régression linéaire) des facteurs prédictifs
de gain de CD4 à S24
z
Les résultats sur chaque bras d’essai sont pondérés sur l’effectif
de patients dans le bras
Wilkin T, CROI 2008, Abs. 800
117
Inhibiteur du CCR5 et gain en CD4
Méta-analyse chez les patients pré-traités (2)
Réponse immunologique avec les nouveaux ARVs : facteurs prédictifs
Facteur prédictif
de réponse immunologique
Gain estimé de CD4/mm3
[IC 95 %]
p
Contrôle virologique (par 10 %
supplémentaire de CV indétectable)
12 [9 ; 14]
< 0,001
CV à l’inclusion
(par log10 c/ml supplémentaire)
43 [14 ; 71]
0,003
Utilisation d’un inhibiteur de CCR5
32 [19 ; 54]
< 0,001
z
Le gain en CD4 n’est pas corrélé aux CD4 à l’inclusion ni au sexe
z
Conclusion : l’usage d’un inhibiteur de CCR5 est associé à un gain
supplémentaire en CD4 par rapport aux autres nouveaux ARV
indépendamment du degré de suppression virologique
Wilkin T, CROI 2008, Abs. 800
Inhibiteur du CCR5 et gain en CD4 sous
MARAVIROC
z
5 études volontaires sains: marqueurs immunologiques
z
z
z
z
2 études de Phase I de 10 à 11 jours (n=87, MVC ≤ 600mg OAD)
1 étude de Phase I de 28 jours (n=48, MVC 100mgx2/j, 300mgx2/j)
2 études de Phase IIa en monothérapie (n= 82, MVC ≤ « 300mgx2/j)
8 études additionnelles patients VIH+,
z
doses multiples ≤ 1200mg/j OAD
z
Analyses: IgG, NFS, Populations lymphocytaires
z
Résultats:
z
z
z
z
Aucun effet sur les paramètres hématologiques
IgG, CD4, CD8 non modifiés
Pas de différence significative sur la fréquence ou la gravité des IO
rapportées
Pas de tumeurs rapportées
Ayoub et al , CROI 2009, Poster 509
Effet du Maraviroc sur le taux de CD4+
Analyse de l’étude MERIT[1]
Median CD4+ , Δ / Baseline
(cell/mm3)
ƒ
ƒ
% Δ CD4+
150
151 + 8.1%
P = .004 pour la difference “over time”
122 + 9.5%
100
MVC + ZDV/3TC (n = 360)
EFV + ZDV/3TC (n = 360)
50
0
0 2 4
8
12
16
20
24
Semaines
32
40
48
Dans une étude séparée, l’addition de MVC chez 9 patients avec CV HIV-1
indétectable, mais des CD4+ < 250/mm3 sous HAART n’augmente pas
significativement le taux de CD4+ après 5 mois de suivi (P > 0.39)[2]
1. Lazzarin A, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1248.
2. Paez S, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1247.
Bénéfices du blocage CCR5
z
Le blocage du CCR5 n’est pas sélectif
z
Le récepteur CCR5 aide à :
z
z
z
Öinitier des réponses immunes
Ö orienter les cellules immunes effectrices vers le
site inflammatoire
Gain en CD4 sous MARAVIROC discuté
Enfuvirtide et réponse immune
z
Etude portant sur 18 patients pré-traités + TO
z
z
z
z
Médiane de traitement : 6 mois (1 – 12)
A baseline : CV : 4,40 +/- 1,59 log, CD4 290/mm3
A S 24 : Ê moyenne CD4 = 97/mm3 et à S 48 = 112/mm3
7/9 patients répondeurs:
z Ê des CD4 naïves et mémoires et des CD8
z Ì apoptose (culture cellulaire, quantification: annexin-V/PI)
z Ì niveau d’activation (Ì activation des marqueurs CD38 et
HLA-DR)
z Réponse virologique associée à une Ì des T CD4 exprimant
CCR5, tandis que l’expression CXCR4 restait inchangée.
H Carsenti-Dellamonica and al, CROI 2009, Poster 446
118
Essai ETOILE : réponse immunologique
liée à ENF et non à l’IL-2 (1)
z
Essai ANRS123 : évaluation de l’addition d’IL-2 à un traitement optimisé chez
des patients immunodéprimés (CD4 < 200/mm3) en échec virologique et avec
options thérapeutiques réduites (score génotypique < 2)
z
Randomisation : TO (avec ENF si naïf) versus TO + IL-2 (8 cycles de S2 à S42)
Caractéristiques à l’inclusion
Bras
TO (n = 28)
TO + IL-2 (n = 28)
64 %
57 %
CD4/mm3 [médiane ; IQR]
68 ; 25 -120
53 ; 9 - 108
CV (log10 c/ml) [médiane ; IQR]
4,9 ; 4,5 - 5,1
5,0 ; 4,4 - 5,4
39 %
46 %
Stade SIDA
Score génotypique = 0
z
Evénement SIDA au cours de l’essai : 21 % (TO) versus 29 % (TO + IL-2) (NS)
z
Dans bras IL-2 : 15 patients (53 %) n’ont pas eu les 8 cures prévues
(raisons = 8 échecs, 3 EIG, 4 décisions patient ou médecin)
Viard JP, CROI 2008, Abs. 703
119
Essai ETOILE : réponse immunologique
liée à ENF et non à l’IL-2 (2)
Réponse à S52
Bras TO
Bras TO + IL-2
p
Objectif primaire :
% de patients avec CD4 > 200/mm3
18 %
14 %
NS
Objectif secondaire :
% de patients avec gain CD4 > 50/mm3
32 %
25 %
NS
z
En analyse multivariée, l’usage de ENF est hautement associé à l’atteinte des objectifs
primaire (OR : 49,3 ; p = 0,02) et secondaire (OR : 36 ; p = 0,002)
Évolution des CD4 (/mm3) selon l’optimisation (avec ou sans ENF) ± IL-2
300
250
ENF + IL-2
ENF
200
150
100
Sans ENF + IL-2
Sans ENF
50
0
-4
0
6
12
18
24
30
Semaines
36
42
48 52
Viard JP, CROI 2008, Abs. 703
97
Essais SILCAAT et ESPRIT :
effets de l’IL-2 chez des patients sous ARV (1)
SILCAAT(1) : 1 971 patients sous ARV
avec CD4 de 50 à 299/mm3
IL-2 (n = 849)
ARV +
• 6 cycles d’IL-2
(4,5 MIU 2 x/j
pendant 5 jours
toutes les 8
semaines)
• Cycles additionnels
encouragés pour
maintenir une
augmentation de
CD4 moyenne de
150/mm3
z
Témoin (n = 846)
ARV sans IL-2
Clôture des données :
15 Nov. 2008
227 événements
observés
Médiane de suivi :
7,6 ans
ESPRIT(2) : 4 141 patients sous ARV
avec CD4 > 300/mm3
IL-2 (n = 2 071)
ARV +
• 3 cycles d’IL-2
(7,5 MIU 2 x/j pendant
5 jours toutes les 8
semaines)
• Cycles additionnels
pour maintenir CD4
> 2 BL ou > 1000/mm3
Témoin (n = 2 040)
ARV sans IL-2
Clôture des données :
15 Nov. 2008
323 événements
observés
Médiane de suivi :
7 ans
Critères d’évaluation :
z
z
principal : maladies opportunistes ou décès
secondaires : mortalité globale, événements cliniques grade 4, événements sida et non sida
(1) Levy Y, CROI 2009, Abs. 90bLB ; (2) Losso M , CROI 2009, Abs. 90aLB
98
Essais SILCAAT et ESPRIT :
effets de l’IL-2 chez des patients sous ARV (2)
Caractéristiques des patients à l’inclusion
SILCAAT
ESPRIT
Âge (ans)
40
41
Femmes
17 %
19 %
Race non caucasienne
20 %
24 %
200 (151-255)
457 (372-584)
60 (25-108)
197 (91-306)
CV < 500 c/ml
81 %
80 %
Antécédents d’événements sida
32 %
26 %
Nombre médian d’années sous
ARV (IQR)
3,9 (1,8-7,2)
4,2 (2,2-6,4)
Médiane CD4/mm3 (IQR)
Nadir CD4/mm3, médiane (IQR)
(1) Levy Y, CROI 2009, Abs. 90bLB ; (2) Losso M , CROI 2009, Abs. 90aLB
100
Essai SILCAAT : effet de l’IL-2 chez des patients
sous ARV avec un taux de CD4 entre 50 et 299/mm3
Médiane des CD4/mm3
au cours du suivi
Incidence cumulée (%) des
maladies opportunistes et décès
IL-2
Témoin
30
Différence moyenne :
59 CD4/mm3 ; p < 0,001
500
25
400
20
300
15
200
Temps passé sous :
CD4 < 200/mm3 :
CD4 > 350/mm3 :
100
IL-2
23 %
38 %
10
Contrôle
29 %
28 %
5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0
0
1
2
3
4
Années
849
845
577
753
636
678
622
665
640
631
5
6
7
8
685
654
497
495
257
249
Années
618
631
593
599
436
447
245
221
849
846
807
812
783
780
763
745
730
709
700
684
Le taux de CD4 est plus élevé de 59/mm3 dans le groupe IL-2 sans différence en termes de charge virale
< 500 copies/ml.
Levy Y, CROI 2009, Abs. 90bLB
101
Essai ESPRIT : effet de l’IL-2 chez des patients
sous ARV avec un taux de CD4 > 300/mm3
Médiane des CD4/mm3
au cours du suivi
Incidence cumulée (%) des
maladies opportunistes et décès
IL-2
Témoin
15
800
600
10
400
5
Différence moyenne :
160 CD4/mm3 ; p < 0,001
200
0
0
0
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
8
Années
Années
2 071 1 846 1 829 1 797 1 757 1 721 1 410
2 040 1 928 1 861 1 803 1 739 1 648 1 350
0
878
824
2 071 2 030 1 997 1 947 1 909 1 552 1 552 971
2 040 2 003 1 962 1 918 1 883 1 483 1 483 910
322
272
Le taux de CD4 est plus élevé de 153/mm3 dans le groupe IL-2 sans différence en terme de charge
virale < 500 copies/ml.
Losso M, CROI 2009, Abs. 90aLB
102
Essais SILCAAT et ESPRIT :
effets de l’IL-2 chez des patients sous ARV (4)
Décès et événements de grade 4
Décès
Événements
grade 4
HR
IL-2 vs
témoin
p
IL-2
Témoin
n/total
n/total
SILCAAT
81/849
77/846
1,06
NS
ESPRIT
107/2071
116/2040
0,90
NS
SILCAAT
204/849
185/846
1,11
NS
z
Pendant la 1ère année
38/849
19/846
2,02
0,01
z
Événements digestifs
45/849
25/846
1,83
0,01
z
Événements psychiatriques
20/849
8/846
2,52
0,03
466/2071
383/2040
1,23
0,003
ESPRIT
Aucune différence en terme de décès n’a été observée et les effets secondaires de grade 4 ne sont pas plus
fréquents dans l’étude SILCAAT si l’on compare à l’étude ESPRIT mais les effets secondaires de grade 4
sont plus fréquent / groupe témoin.
(1) Levy Y, CROI 2009, Abs. 90bLB ; (2) Losso M, CROI 2009, Abs. 90aLB
SILCAAT et ESPRIT
z
En conclusion, ces 2 études ne retrouvent
aucun bénéfice clinique à l’ajout d’IL-2 au
traitement antirétroviral et ont été arrêtées le
28 novembre 2008
IL-7
z
Rôle majeur dans l’homéostasie des LT
z
z
z
Thymopoïèse
Expansion et survie des LT naïfs et mémoires
↓ apoptose des LT CD4 et CD8 chez les patients
infectés par le VIH
Ê Durable jusqu’à S48, blips à dose forte
Quand traiter ?
Le moment de l’initiation du
traitement a-t-il un impact sur la
reconstitution immunitaire ?
46
Traitement dès la primo-infection à VIH : restauration
immunitaire et diminution du compartiment proviral
Comparaison de patients en succès virologique, traités dès la
primo-infection (n = 22) ou lors de l’infection chronique (n = 135)
z
Evolution de l’ADN proviral
(log/M PBMC)
Evolution du taux de CD4 (/mm3)
Primoinfection
Infection
chronique
4,0
*
2 500
3,5
3,0
2 000
*
*
1 500
*
*
1 000
2,5
*
1,5
*
500
2,0
1,0
*
0
0
0
1,5 à 4
0 à 1,5
>4
0
1,5 à 4
0 à 1,5
>4
Années avec CV plasmatique indétectable
2
4
6
8
10
12
Années avec CV plasmatique indétectable
Hocqueloux L, CROI 2009, Abs. 515
Traitement précoce
z
Données de la cohorte
APROCO/COPILOTE
z 1281 patients, médiane de suivi:
57 mois
z Réponse virologique: 870/1281 à
M4
z IP>NNRTI
z Ê CD4 jusqu’à 3 ans
z => Traiter tôt !
z => Traitement puissant !
z
Nombreuses études favorables à
un traitement précoce (CROI 2009,
Cohorte NA-ACCORD, ART-CC,
17th IAC, Mexico 2008)
z Supériorité des IP/NNRTI :
z
Ì apoptose, Ì stimulation de Fas
CONCLUSION
z
z
Réponse CD4: phénomène dynamique
Facteurs associés à l’intensité de la réponse CD4
sous cART: multiples
z
z
z
z
âge,
facteurs immunologiques et virologiques
facteurs thérapeutiques
En pratique ?
z
z
z
Discuter intensification des ARV si arguments en faveur
d’une réplication virale résiduelle
Traiter plus précocement (pente de décroissance, seuil de
500 CD4?)
Place de l’immunothérapie reste à définir