Chimiothérapie-radio des cancers bronchiques non à petites cellules M

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Chimiothérapie-radio
des cancers bronchiques non à petites cellules
Chemotherapy-radio in non-small-cell lung cancer
● T. Bouillet, A. Khalil, J.F. Morère
u début de ce siècle, les cancers broncho-pulmonaires représentaient la première cause de mortalité chez l’homme et la troisième chez la femme.
Bien que l’incidence du cancer broncho-pulmonaire soit plus élevée chez l’homme, l’évolution de l’incidence entre 1975 et 1995
a été beaucoup plus rapide chez la femme (1), faisant craindre
d’ici 2020 une évolution quasi épidémique des cancers bronchopulmonaires féminins.
mitant) ? Quels cytotoxiques utiliser, quelles modalités d’irradiation privilégier ? Existe-t-il des facteurs limitants à un tel traitement ? Enfin, peut-on envisager d’autres situations cliniques
susceptibles de bénéficier de cette association thérapeutique ?
La prise en charge thérapeutique des cancers broncho-pulmonaires s’est considérablement modifiée au cours de ces dernières
années, faisant appel à une approche multidisciplinaire et intégrant de nombreuses innovations technologiques. Si la chirurgie
reste le traitement de référence des tumeurs localisées de stades I
et II, la chimiothérapie s’est progressivement imposée comme
celui des formes avancées métastatiques (2). Quant à la radiothérapie, elle est aujourd’hui considérée, en association avec la
chimiothérapie, comme le traitement standard des tumeurs inopérables de stade III (2- 4).
Historiquement, les résultats de la radiothérapie exclusive en
fractionnement-étalement classique étaient généralement
médiocres : les survies à 2 et 5 ans étaient respectivement de 20 et
5 % après 60 Gy en 6 semaines (5). Ces résultats sont expliqués
par un contrôle local modeste de la tumeur primitive et un taux
élevé de métastases à distance (6).
A
Parler de l’association radio-chimiothérapie soulève plusieurs
questions : selon quel schéma les associer (séquentiel ou conco-
RADIO-CHIMIOTHÉRAPIE :
UN STANDARD POUR LES TUMEURS
LOCALISÉES INOPÉRABLES
Dès lors, l’efficacité de la chimiothérapie précoce sur la dissémination métastatique occulte devenait une voie de recherche
intéressante. Trois essais à grande échelle ont ainsi été entrepris
pour comparer les bénéfices d’une chimiothérapie d’induction
précédant la radiothérapie (ou radio-chimiothérapie séquentielle)
à ceux de la radiothérapie exclusive (tableau I) (7-9).
Tableau I. Radio-chimiothérapie séquentielle versus radiothérapie (RT).
n
Traitement
Médiane
survie (mois)
Survie
à 2 ans (%)
Survie
à 5 ans (%)
CALGB 8433 (7)
77
78
RT
CDDP-vinblastine -> RT
9,7
13,8
13
26*
RTOG 8808 (8)
149
151
151
RT
RT hyper-fractionnée
CDDP- vinblastine -> RT
11,4
12,3
13,8*
19
24
32
5
6
8
Le Chevalier (9)
177
176
RT
CDDP-vindésine
cyclophosphamide -> RT
10
12
14
21*
3
6
* p < 0,05
CHU Avicenne, université Paris XIII.
146
La Lettre du Cancérologue - Volume XII - no 4 - juillet-août 2003
Ces résultats démontrent que la chimiothérapie d’induction
apporte un bénéfice certain au niveau de la médiane de survie,
celle-ci étant essentiellement due, selon Sause et al., à une réduction notable des métastases à distance autres que cérébrales
(p = 0,04) (8). Ce constat est confirmé par Arriagada et al., qui
observent une diminution très significative des métastases à distance (49 % vs 70 %, p < 0,0001). Cependant, l’amélioration de
la survie à long terme reste modeste en raison de l’absence
d’impact de la chimiothérapie sur le contrôle local.
Les résultats obtenus sur la survie médiane étaient néanmoins suffisants pour faire de l’association radio-chimiothérapie un standard international dans la prise en charge des cancers CBNPC
localisés et inopérables de stade III (2-4). La Société américaine
de cancérologie établit que “dans les cancers de stade III inopérables, la radio-chimiothérapie est capable de prolonger la survie et est le traitement le plus approprié pour les sujets en bon
état général (PS 0,1 voire 2)” (niveau de preuve I) (2). En Europe,
les recommandations de l’ESMO précisent qu’une chimiothérapie à base de cisplatine associée à une radiothérapie thoracique
représente le traitement standard des CBNPC de stade III (niveau
de preuve IA) (3). Plus récemment, en France, les SOR proposent comme traitement standard des stades IIIA et IIIB “une chimiothérapie de courte durée associant au moins deux médicaments, dont du cisplatine, et une radiothérapie externe à dose
optimale en étalement-fractionnement classique” (3).
ments. Elle est actuellement la plus étudiée et conceptuellement
la plus intéressante. Contrairement à la chimiothérapie d’induction, la chimiothérapie concomitante est susceptible, outre son
effet sur les métastases occultes, d’améliorer le contrôle local par
action cytotoxique directe et par radiosensibilisation, mais aussi
en agissant sur la repopulation tumorale au cours de la radiothérapie (5). Plusieurs essais de phase III ont donc comparé ces
deux modalités d’administration, séquentielle ou concomitante
(10-12), les médicaments utilisés dans ces essais étant des substances classiques, comme les sels de platine, la vindésine, la vinblastine, le 5-FU, l’étoposide ou la mitomycine (tableau II).
Ces trois essais ont donné des résultats similaires avec des
médianes de survie autour de 16 mois et des survies à 2 ans
autour de 37 %. La principale toxicité de ces protocoles était
l’œsophagite de grades 3-4 qui peut affecter jusqu’à 30 % des
patients mais elle est généralement de courte durée et pratiquement toujours réversible, sans séquelles (5).
De nombreux essais de phase II, portant sur des populations plus
limitées, ont permis d’évaluer plusieurs protocoles de radiochimiothérapie concomitante variant quant au choix des molécules utilisées et quant à leur schéma posologique (13-22)
(tableau III). Certaines études comportent en plus une chimiothérapie d’induction.
L’intérêt de l’administration concomitante de la radio-chimiothérapie étant établi, peut-on encore gagner en efficacité en optimisant le choix de la chimiothérapie et les modalités d’administration de l’irradiation ?
RADIO-CHIMIOTHÉRAPIE SÉQUENTIELLE
OU CONCOMITANTE ?
Cependant, pour optimiser l’efficacité de la radio-chimiothérapie sur le contrôle local de la tumeur, les essais d’association de
la radio-chimiothérapie se sont poursuivis selon d’autres modalités d’administration. L’association concomitante de radio-chimiothérapie consiste à délivrer simultanément les deux traite-
CHOIX DE LA CHIMIOTHÉRAPIE
L’objectif est de choisir des médicaments qui vont pouvoir développer un effet radio-sensibilisant à des doses suffisamment fortes
Tableau II. Radio-chimiothérapie séquentielle versus radio-chimiothérapie concomitante.
Patients inclus (n)
Traitements
RT/CT séquentielle
RT/CT concomitante
Survie médiane (mois)
RT/CT séquentielle
RT/CT concomitante
Survie à 2 ans (%)
RT/CT séquentielle
RT/CT concomitante
Œsophagite grade 3-4 (%)
RT/CT séquentielle
RT/CT concomitante
Furuse K (10)
RTOG 9410 (11)
GLOT-GFPC (12)
314
610
210
CDDP/vindésine/
mitomycine → RT
CDDP/vindésine/
mitomycine + RT
CDDP/vinblastine → RT
CDDP/NVB → RT
CDDP/vinblastine + RT
CDDP/VP16 + BID RT
CDDP/VP16 + RT
13,3
16,5
p = 0,039
14,6
17
p = 0,046
14,1
15,8
27,8
34,6
Survie à 4 ans
12
21
27
38
3
4
4
25
6
31
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Tableau III. Essais de radio-chimiothérapie concomitante de phase II réalisés avec des molécules classiques et une RT standard.
Schéma
n
Survie médiane
Survie
à 2 ans
Œsophagite
grade 3-4
(13)
RT (60 Gy) + CBDCA 100 mg/m2/sem.
35
13 mois
(14)
RT (70 Gy) + CDDP 20 mg/m2/j x 5
(2 cycles)
85
11,4 mois
27,5 %
8,4 %
(15)
CTI (VIP 2 cycles)
RT (60 Gy split course)
+ CDDP 6 mg/m2/j
44
11,8 mois
19 %
0%
(16)
CTI (CDDP-vinblastine 2 cycles)
RT (60 Gy) + CDDP (5 mg/m2/j)
32
12,5 mois
26 %
6%
(17)
RT (60 Gy) + CDDP 25 mg/m2 J1-3
+ VP16 100 mg/m2 (2 cycles)
+ 2 cycles adjuvants
35
64 %
0%
(18)
CTI (CBDCA-VP16 : 2 cycles)
+ RT (66 Gy) + CBDCA 15 mg/m2/j
40
10 mois
15 %
0%
(19)
RT (60 Gy) + CDDP 50 mg/m2 J1-8/
VP16 J1-5 (2 cycles)
+ 2 cycles adjuvants
50
13 mois
33 %
0%
(20)
RT (50 Gy) + CDDP – VP16 J1-5
(2 cycles) ± chirurgie
42
IIIA : 25 mois
IIIB : 11 mois
20 %
(21)
RT (61 Gy) +CBDCA – VP16 (2 cycles)
63
21 %
15 %
(22)
RT (30 Gy) Split course
+ CDDP-5-FU 3 cycles
46
19 %
< 10 %
0%
Tableau IV. Caractéristiques in vitro des nouveaux produits utilisés en radio-chimiothérapie .
Mécanisme d’action
Action/cycle
Vinorelbine
Paclitaxel
Docétaxel
Gemcitabine
Poison fuseau
Inhibe dépolymérisation
Tubuline
Analogue de déoxycytidine
G2M
G2M
S
S
Effet en hypoxie
Possible réoxygénation
Schéma optimal
Administration concomitante
Administration concomitante
Toxicité poumon ?
Supra-additivité possible
Supra-additivité possible
Supra-additivité ?
Effet combiné
pour entraîner parallèlement un effet cytotoxique systémique.
Outre les molécules classiques comme le 5-FU, le cisplatine, le
carboplatine ou l’étoposide, des produits plus récents semblent
pouvoir répondre à ce double objectif, comme la vinorelbine, les
taxanes, (paclitaxel, docétaxel) et la gemcitabine (tableau IV).
La vinorelbine est capable de potentialiser les effets des radiations ionisantes par blocage des cellules en phase G2M (23).
Le docétaxel et le paclitaxel, qui agissent par stabilisation des
microtubules, ont des propriétés radio-sensibilisantes démontrées in vitro, puis dans des essais de phases I et II. Ils potentialiseraient l’effet de l’irradiation, d’une part en bloquant les cellules en phase S (docétaxel) et surtout en G2M (paclitaxel),
148
Possible réoxygénation
d’autre part en entraînant une réoxygénation des cellules
hypoxiques tumorales (24). Pour obtenir une concentration continue de taxanes et donc l’atteinte d’un plus grand nombre de cellules en phase sensible, certains auteurs ont suggéré d’utiliser le
paclitaxel et le docétaxel en administration hebdomadaire dans
le cadre d’une radio-chimiothérapie concomitante.
La gemcitabine possède des propriétés radio-sensibilisantes très
puissantes par inhibition des réparations de l’ADN. Les premiers essais cliniques ont mis en évidence un risque élevé de
pneumopathie post-radique. Les essais postérieurs ont donc été
conduits avec une posologie réduite (< 1 000 mg/m2/semaine)
(25).
La Lettre du Cancérologue - Volume XII - no 4 - juillet-août 2003
Tableau V. Essais de radio-chimiothérapie concomitante de phase II réalisés avec les nouveaux agents et une RT standard.
Schéma
n
Survie
médiane
Survie
à 2 ans
Œsophagite
grade 3-4
(26)
RT (60 Gy)
+ docétaxel 30 mg/m2/sem.
35
11 mois
48 % (1 an)
13 %
(27)
RT (60 Gy)
+ paclitaxel 120 mg/m2/14 j
17
16 mois
64 % (1 an)
0%
(28)
RT (66 Gy)
+ paclitaxel 50 mg/m2/sem.
+ CBDCA AUC 2/sem.
+ 2 cycles PTX-CBDCA
39
20,5 mois
38 %
46 %
(29)
RT (50 Gy)
+ docétaxel 30 mg/m2/sem.
27
16 mois
51 % (1 an)
0%
(30)
CTI CBDCA
+ paclitaxel 3 cycles
+ RT (56 Gy)
+ CDDP 30 mg/m2 x 3 j,
+ paclitaxel 30 mg/m2 x 3 j
27
12 mois
36 %
13 %
(31)
RT (60 Gy)
+ paclitaxel 45 mg/m2/sem.
+ CBDCA AUC2/sem.
38
61 % (1 an)
39 % (2 ans)
39 % (3 ans)
Plusieurs essais de radio-chimiothérapie concomitante de phase II
ont été réalisés en associant ces nouveaux traitements à une radiothérapie standard (26-31) (tableau V).
Il est difficile, en l’absence d’essai comparatif, d’affirmer que
l’efficacité de ces associations est supérieure à celle de l’association classique platine-VP16. Des essais randomisés de phase
II sont donc en cours pour confirmer la tendance observée.
Ainsi, l’essai conduit par le GNOM (Groupe Nord d’oncologie
multidisciplinaire) compare, après randomisation, une radio-chimiothérapie concomitante à base de cisplatine-étoposide (RT :
60 Gy en 35 fractions + CDDP 20 mg/m2/j de J1 à J5 toutes les
3 semaines + VP16 20 mg/m2/j de J1 à J5 toutes les 3 semaines)
à une radio-chimiothérapie concomitante à base de platine-taxane
(RT : 60Gy en 35 fractions + paclitaxel 40 mg/m2/sem + CBDCA
AUC2/sem) (32).
Un essai du GERCOR (B001) évalue, pour sa part, l’intérêt de
poursuivre ou non la chimiothérapie après la fin de la radiochimiothérapie concomitante (33).
conservant le même étalement. La dose totale peut alors être augmentée de 10 à 15 % sans élever le risque de toxicité. Le schéma
le plus utilisé consiste en l’administration de deux fractions quotidiennes de 1,20 Gy, soit 10 séances par semaine (34). L’objectif
est de combattre la repopulation tumorale au cours du traitement
(6).
Quant à la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle,
elle permet d’augmenter la dose délivrée dans le volume cible
tumoral tout en préservant les tissus sains (34).
La méta-analyse de Stuschke et al. et l’essai multicentrique européen de Saunders et al. ont permis de conclure à un bénéfice significatif sur la survie de la radiothérapie hyperfractionnée (35, 36).
De ce fait, les essais ultérieurs ont évalué les effets d’une radiothérapie hyperfractionnée associée à une chimiothérapie concomitante.
MODALITÉS D’ADMINISTRATION DE LA RADIOTHÉRAPIE
Trois essais randomisés ont évalué l’impact d’une radiothérapie
hyperfractionnée associée à une chimiothérapie à base de sels de
platine et/ou d’étoposide (37-39). Seule l’étude de Jeremic et al.
montre une amélioration significative de la survie (37). Ball et al.
suggèrent pour leur part que l’absence de significativité pourrait
s’expliquer par la morbi-mortalité élevée et le nombre insuffisant
de patients inclus (38). La réalisation d’essais avec une radiothérapie hyperfractionnée associée à une chimiothérapie utilisant
des nouvelles molécules devrait être la prochaine étape
(tableau VI).
Au cours de ces dix dernières années, de nouveaux axes de
recherche, avec des modalités nouvelles de radiothérapie, se sont
développés afin d’améliorer l’effet cytotoxique de l’irradiation
tout en diminuant le risque de complications tardives sur les tissus sains (34).
Le temps d’irradiation a été le premier paramètre modifié : radiothérapie hyperfractionnée, radiothérapie hyperfractionnée et accélérée, radiothérapie en split course. La radiothérapie hyperfractionnée consiste à augmenter le nombre de fractions tout en
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RADIOTHÉRAPIE HYPERFRACTIONNÉE
AVEC CHIMIOTHÉRAPIE CONCOMITANTE
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Tableau VI. Radiothérapie hyperfractionnée avec chimiothérapie concomitante.
Schéma
n
Survie médiane
Survie à 2 ans
(37)
RTHA (60 Gy)
RTHA + CBDCA
66
65
26 %
43 %
p = 0,021
(38)
RT (60 Gy)
RT (60 Gy) + CBDCA 70 mg/m2/j J1-5 x 5 sem.
RTHA
RTHA + CBDCA 70 mg/m2/j J1-5 x 5 sem.
53
54
46
51
26 %
33 %
29 %
41 %
(39)
RT (60 Gy) + CDDP – VP16 2 cycles
RTHA + CDDP – VP16 2 cycles
234
9,4 mois
9,6 mois
RTHA : radiothérapie hyperfractionnée accélérée .
INDICATIONS ET LIMITES DE LA RADIO-CHIMIOTHÉRAPIE
CONCOMITANTE
La radio-chimiothérapie est aujourd’hui un standard dans le traitement des tumeurs de stade III avancées inopérables (2-4).
Cependant, peut-on envisager l’utilisation d’une radio-chimiothérapie, en particulier concomitante, dans d’autres situations
cliniques, comme en néoadjuvant ? Plusieurs essais thérapeutiques sont en cours pour tenter de répondre à cette question.
Lors de la dernière réunion de l’American Society of Clinical
Oncology (2003), Albain et al. ont présenté les résultats de l’étude
RTOG 93-09 dans les cancers bronchiques de stade IIIA (40).
Quatre cent vingt-neuf patients atteints de tumeurs T1-3, pN2,
M0 ont reçu une chimio-radiothérapie d’induction (45 Gy avec
cisplatine : 50 mg/m2 J1 et J8 + étoposide 50 mg/m2 de J1 à J5)
suivie ou non d’une chirurgie après randomisation. La survie
sans récidive est plus longue dans le groupe de patients opérés
(médiane de survie sans récidive 14 mois contre 11,7 mois,
p = 0,02). Cette étude témoigne de la faisabilité de cette procédure (40).
Une étude de phase II randomisée coordonnée par l’intergroupe
francophone de cancérologie thoracique, testant différentes associations possibles, vient de débuter.
Une autre question soulevée par la radio-chimiothérapie concomitante concerne le profil des patients susceptibles de bénéficier
d’un tel traitement. Est-elle réalisable chez tous les patients ? Les
freins possibles concernent l’âge, l’état général, la fonction respiratoire préthérapeutique et, enfin, les antécédents cardiovasculaires et les comorbidités associées.
Au CHU Avicenne, nous avons réalisé un essai pilote de radiochimiothérapie concomitante chez 22 patients qui avaient un âge
médian de 78 ans. Le traitement consistait en une chimiothérapie d’induction (CDDP, 5-FU, VP16) suivie d’une radiothérapie
standard associée à un traitement de cisplatine (20 mg/m2) et
5-FU (500 mg/m2) deux fois par semaine (41). Le traitement a
dû être arrêté chez six patients (dont 1 cas de pneumopathie fatale
et deux cas de leucopénie de grade 3-4). Une œsophagite de
grade 2 a été observée chez 8 patients et une autre, de grade 3,
chez six patients. Dix-huit patients ont terminé leur traitement.
La survie à un an était de 32 %. Cet essai, même limité, suggère
150
que l’âge n’est pas une contre-indication formelle à la pratique
d’une radio-chimiothérapie (41).
Les comorbidités (bronchite chronique, insuffisance respiratoire,
antécédents cardiovasculaires) obèrent plus sérieusement la possibilité de réaliser une radio-chimiothérapie dans de bonnes
conditions.
Enfin, la radio-chimiothérapie n’a pas du tout été explorée chez
les patients ayant un PS 2. Il convient donc de réserver cette
stratégie thérapeutique aux patients en bon état général.
Quelle est finalement la toxicité de ces associations ? Deux
organes sont particulièrement concernés : le poumon lui-même
et l’œsophage.
Même en utilisant une radiothérapie conformationnelle, il reste
un certain volume de poumon irradié et donc un risque potentiel
de fibrose. Par ailleurs, les stades IIIB étant souvent des tumeurs
volumineuses, il est difficile de concentrer l’irradiation sur des
aires limitées.
Cependant, le véritable organe limitant dans l’immédiat est véritablement l’œsophage car l’effet secondaire le plus fréquent de la
radio-chimiothérapie concomitante est l’œsophagite de grade 3,
c’est-à-dire suffisamment sévère pour nécessiter une prise en
charge, voire pour conduire à l’arrêt du traitement. Cette œsophagite est aiguë et généralement transitoire. Cependant, même lorsque
la fibroscopie est redevenue normale et sans signe de sténose, certains patients continuent à ressentir une gêne à la déglutition.
Là encore, il est difficile d’éviter une irradiation de l’œsophage
quand la tumeur est volumineuse et touche le médiastin. Par
ailleurs, l’association d’une chimiothérapie concomitante majore
le risque d’œsophagite.
À ce jour, la meilleure stratégie préventive de l’œsophagite sévère
reste la surveillance régulière du patient dès le huitième ou
dixième jour de traitement pour instaurer une prise en charge dès
les premiers symptômes.
CONCLUSION
Dans les cancers bronchiques non à petites cellules, les approches
de radio-chimiothérapie concomitante semblent à ce jour les plus
prometteuses en termes de survie. Néanmoins, leur toxicité n’est
La Lettre du Cancérologue - Volume XII - no 4 - juillet-août 2003
pas à négliger chez les patients fragiles. Dans l’avenir, l’amélioration des résultats obtenus pourrait venir des nouveaux agents
de chimiothérapie et de l’optimisation des techniques d’irradiation. La recherche du meilleur standard d’association de la radiothérapie à la chimiothérapie reste à l’ordre du jour.
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