Les signes précoces : vulnérabilité ou prodome

S 408 L’Encéphale, 33 : 2007, Juin, cahier 3
Les signes précoces : vulnérabilité ou prodome
M. SAOUD
(1)
, J. BRUNELIN
(1)
, T. D’AMATO
(1)
(1) EA 3092, Université Lyon 1, CH Le Vinatier, IFR 19, 95, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex.
« Based on the wish to introduce earlier treatment that
may have a favourable impact on outcome, attempts have
increased to delineate the prodromal phase of illness from
both its premorbid characteristics and the features of the
florid first psychotic episode » (31).
Selon cette proposition, la vulnérabilité, exprimée au
cours de la phase prémorbide, précéderait la phase pro-
dromique, elle-même annonciatrice du premier épisode
psychotique. Il convient donc dans un premier temps de
définir séparément la vulnérabilité et la phase prodromi-
que avant d’analyser leurs interactions.
DÉFINITION DE LA VULNÉRABILITÉ
La vulnérabilité est une prédisposition particulière, spé-
cifique, génétique et/ou acquise : présente elle entraîne
un épisode schizophrénique chez l’individu confronté à
des stresseurs endogènes et/ou exogènes (40).
Cette définition tente d’expliquer la survenue du premier
épisode schizophrénique et non la maladie schizophréni-
que dans sa globalité.
La vulnérabilité dépend de quatre composantes (29,
30) :
– facteurs individuels de vulnérabilité,
– facteurs stressants ou « potentialisateurs »,
– facteurs individuels protecteurs,
– facteurs environnementaux protecteurs.
MARQUEURS DE VULNÉRABILITÉ
Pour identifier cette vulnérabilité, trois types de mar-
queurs de la vulnérabilité, basés sur la dichotomie épisode
(état) versus trait, ont été proposés :
– les marqueurs stables indépendants de la pathologie
exprimée : ils existent avant, pendant et après l’épisode
et demeurent inchangés au cours de ces phases ;
– les marqueurs intermédiaires préexistant au trouble
mais intensifiés par la pathologie et persistant au-delà de
l’épisode ;
– les marqueurs spécifiques de l’épisode dépendants
de la pathologie et présents uniquement au cours de l’épi-
sode.
Différents types de marqueurs ont été identifiés à partir
d’une grande variété de perturbations repérées à la fois
chez les patients schizophrènes et les sujets à haut risque
(exemple : les apparentés de proposants schizophrènes).
Sur le plan paraclinique, on observe :
– des anomalies cérébrales structurales et fonction-
nelles,
– des perturbations cognitives,
– des perturbations électrophysiologiques (ondes P50
et P300).
Sur le plan clinique, on observe :
– des troubles non spécifiques du développement psy-
chomoteur,
– des anomalies physiques mineures, des signes neu-
rologiques mineurs (soft signs),
– des troubles précoces du comportement, non spéci-
fiques,
– des troubles ou traits de personnalité.
Dans ce cas, s’agit-il de marqueurs de vulnérabilité ou
d’une expression atténuée d’un état déjà pathologique ?
Pour répondre à cette question, il convient d’analyser ces
marqueurs de manière diachronique, c’est-à-dire en les
replaçant dans l’histoire naturelle de la maladie.
LES MARQUEURS DE LA VULNÉRABILITÉ
DANS L’HISTOIRE DE LA MALADIE : STRATÉGIES
D’IDENTIFICATION DES SUJETS À HAUT RISQUE
L’analyse diachronique des marqueurs de la vulnéra-
bilité découle essentiellement de l’étude des sujets à haut
risque de schizophrénie.

L’Encéphale, 2007 ; 33 : 408-14, cahier 3 Les signes précoces : vulnérabilité ou prodome
S 409
Schématiquement, nous pouvons considérer deux
types de risque :
– Un risque à long terme de survenue d’une schizo-
phrénie, mis en évidence par des études longitudinales,
notamment d’enfants de parents schizophrènes, mais
aussi d’enfants issus de la population générale.
– Un risque à court terme de survenue d’une schizo-
phrénie, mis en évidence par l’étude longitudinale d’ado-
lescents à haut risque.
Risque à long terme
Le New York High Risk Project et la Dunedin Multidis-
ciplinary health and Development Study constituent deux
exemples d’étude du risque à long terme.
New York High Risk Project (12, 13)
Il s’agit d’une étude longitudinale portant sur des
enfants issus de parents pouvant être soit schizophrènes,
soit atteints d’un trouble de l’humeur soit sains. Cette
méthodologie permet d’évaluer le risque génétique.
À l’inclusion, les enfants étaient âgés de 7 à 11 ans, et
ont été suivis jusqu’à l’âge de 26 ans. Les enfants de
parents schizophrènes ont été répartis en deux groupes
en fonction de la première évaluation :
– ceux dont les performances attentionnelles initiales
étaient similaires à celles des enfants de parents contrôles
ou « affectifs » ;
– ceux dont les performances attentionnelles initiales
étaient déficitaires. Ces derniers ont développé un trouble
schizophrénique à l’âge adulte.
Ainsi, le fait d’avoir un parent schizophrène n’entraîne
pas forcément la survenue d’une maladie schizophréni-
que. En revanche, avoir à la fois un parent schizophrène
et un trouble attentionnel précoce constitue un risque
majeur de survenue d’une schizophrénie (figure 1) .
Cependant, si l’existence d’un trouble attentionnel per-
met de classer correctement 58,3 % des sujets dans la
catégorie diagnostique « schizophrénie », le risque de
faux positif avoisine les 18 % (tableau I) .
Dunedin Multidisciplinary health and Development Study
Il s’agit d’une étude longitudinale en population géné-
rale. La cohorte d’enfants a été constituée sur une seule
année (1972-1973), correspondant à 1 037 naissances.
Les enfants ont été évalués à 3, 5, 7, 9, 11 et 26 ans. Sur
976 sujets réévalués à l’âge de 26 ans (parmi les
1 019 survivants), on retrouve :
– un trouble schizophréniforme chez 3,7 % des sujets
(n = 36),
– un épisode maniaque dans 2,0 % des cas (n = 20),
– des troubles anxieux ou dépressifs chez 28,5 % des
sujets (n = 278).
Dans le groupe de sujets qui ont développé un trouble
schizophréniforme, un déficit cognitif a été mis en évi-
dence tout au long du suivi ; dès l’âge de 3 ans, le quotient
intellectuel de ces enfants était significativement inférieur
à celui des autres enfants (figure 2) .
Ces deux études illustrent la difficulté de définir si les
perturbations observées témoignent de l’existence d’une
« simple » vulnérabilité ou, déjà, de l’expression d’un pro-
cessus pathologique.
Risque à court terme
L’ Edinburgh High Risk Study (10, 11) constitue un
exemple d’étude prospective du risque à court terme chez
des adolescents à haut risque de schizophrénie mais
n’ayant encore développé ni schizophrénie ni prodromes
de la maladie.
Plusieurs anomalies ont été observées et concernent :
– le volume cérébral (19) ;
FIG. 1. — Évolution des performances attentionnelles CPT-
IP PSP : enfant de parent schizophrène ayant développé
un trouble schizophrénique ; HRSz : enfant de parent
schizophrène sans trouble schizophrénique ; HRAff : enfant
de parent présentant un trouble de l’humeur ; NC : sujets
contrôles (d’après New-York High Risk Project) (12, 13).
– 0,5
2,5
3,0
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
CPI-IP Performance as Measured by d’
ROUND
MEAN AGE
Rd 2 : 1980-81
12.20
Rd 3 : 1983-84
15.07
Rd 5 : 1991-92
22.35
Rd 6 : 1994-95
25.86
PSP
HRSz
HRAff
NC
d’
TABLEAU I. — Schizophrénie et composantes cognitives
selon la parenté.
Sujets
correctement
classés
Faux
positifs
Enfants de parents schizophrènes
(n = 79)
Mémoire verbale
Habilités motrices
Attention
Les 3 fonctions
83,3 %
75 %
58,3 %
50 %
28,4 %
26,9 %
17,9 %
10,4 %
Enfants de parents présentant des
troubles de l’humeur (n = 57)
Mémoire verbale
Habilités motrices
Attention
Les 3 fonctions
25 %
50 %
0 %
0 %
11,3 %
5,7 %
0 %
0 %
D’après Cornblatt et Keilp 94 (12), Erlenmeyer-Kimling et al. (13).

M. Saoud et al. L’Encéphale, 2007 ; 33 : 408-14, cahier 3
S 410
– des anomalies physiques mineures [hypertélorisme
(1) ; dermatoglyphes (18) ; diamètre binoculaire] ;
– des anomalies neurologiques mineures (scores à la
Neurological Evaluation Scale ) (20) ;
– des troubles de la personnalité évalués par le Struc-
tural Interview for Schizotypy (24) et le Rust Inventory of
Schizoptypal Cognitions (27) ;
– des troubles du comportement évalués par la Child-
hood Behavior Checklist (26) à l’âge de 16 ans ;
– des troubles neuropsychologiques (10, 11).
En résumé
Les marqueurs de vulnérabilité sont déjà présents
avant le premier épisode de la maladie et persistent au-
delà (14) ; ils peuvent également être présents en dehors
de toute expression clinique. En effet, on les retrouve aussi
chez les apparentés non malades de proposants schi-
zophrènes (33) et en population générale. Par exemple
le New York High-Risk Projec t (12, 13) retrouve des trou-
bles attentionnels chez 3 à 7 % des sujets en population
générale. De même, des anomalies de la poursuite ocu-
laire sont présentes chez 6 à 8 % des individus de la popu-
lation générale (tableau II) .
Par ailleurs, la constatation d’un certain nombre de per-
turbations comportementales et cognitives dès l’enfance
chez les futurs patients schizophrènes, interroge la notion
de « phase de latence » dans l’histoire naturelle de la schi-
zophrénie et pose aussi la question du seuil entre phase
prémorbide et phase prodromique.
Cela remet en question la notion de phase de latence.
Le premier épisode n’est peut-être pas le coup de tonnerre
dans un ciel serein.
Beaucoup de troubles du fonctionnement psychosocial
(32) sont présents avant les premiers signes de la maladie
(performances scolaires basses, pauvreté des relations
sociales…) avec aggravation au fil du temps (figure 3) .
Certains marqueurs prédisposent donc à un risque
d’évolution vers la schizophrénie mais ils peuvent égale-
ment être observés chez des sujets sains.
Cette question est d’autant plus importante que les
deux facteurs prémorbides les plus prédictifs de schizoph-
rénie sont l’isolement social et la bizarrerie, qui sont éga-
lement des symptômes de la maladie.
Il est donc important de comprendre les relations entre
la phase prémorbide et la phase prodromique comme le
suggèrent Whyte et al. (35).
FIG. 2. — Niveau du quotient intellectuel dans l’enfance au sein
de chaque groupe de pathologie à l’âge de 26 ans : sujets
contrôles ; troubles anxio-dépressifs ; épisode maniaque ;
trouble schizophréniforme (11).
– 0,6
0,4
0,2
0
– 0,2
– 0,4
357911
IQ Test Performance,z Scores
Âge, y
Control
Anxiety/Depression
Mania
Schizophreniform
TABLEAU II. — Anomalies de la poursuite oculaire.
Anomalies de la poursuite oculaire
Résultats chez les patients schizophrènes
Prévalence des anomalies de poursuite oculaire
– Sujets normaux : 6-8 %
– Schizophrènes : 52-86 %
– Apparentés de premier degré : 34-50 %
Stabilité du trait présent
– En phase aiguë
– En rémission
– Non spécifique quel que soit le sous-type de schizophrénie
– Avec ou sans traitement neuroleptique
Études de jumeaux
– Monozygotes concordance : 68 % à 80 %
– Dizygotes concordance : 35 %
Marqueur biologique associé à la schizophrénie – Marqueur de
vulnérabilité
FIG. 3. — Chute des performances évaluée par la Premorbid
Adjustment Scale dans l’enfance et l’adolescence de sujets
ayant développé un premier épisode psychotique
[Rabinowitz et al., 32)].
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
0-11 12-15 16-18 >18
Âge (years)
Scholastic performance
Peer relationships
Sociability and withdrawal
Adaptation to school
Social-sexual aspects of life
Mean Score on Premorbid Adjustment Scale
Détérioration du fonctionnement

L’Encéphale, 2007 ; 33 : 408-14, cahier 3 Les signes précoces : vulnérabilité ou prodome
S 411
« However, it has yet to be established to what extent
cognitive dysfunction is a part of the disease process,
whether premorbidly may be predictive of future psycho-
sis, and/or if it represents a feature of vulnerability to schi-
zophrenia (most probably of genetic origin) which will not
necessarily translate into psychosis »
DÉFINITION : PRODROMES
Les prodromes sont des signes avant-coureurs d’une
maladie (Dictionnaire des termes de Médecine). Classi-
quement, le diagnostic de « prodromes » est rétrospectif.
Une phase prodromique est retrouvée chez 80 % à
90 % des patients atteints de schizophrénie. Cette période
prodromique s’étend généralement sur 5 ans (15)
(figure 4) , et est caractérisée par l’installation progressive,
de symptômes, négatifs puis positifs, d’intensité modérée
(38, 39). Cependant, ces symptômes sont non spécifiques
de la schizophrénie dans la mesure où le tableau clinique
peut aussi évoluer vers une autre pathologie mentale
(notion de « at risk mental state » ou état mental à risque
clinique) (26). En effet, il a été montré que les symptômes
initiaux repérés chez des patients hospitalisés pour un
premier épisode schizophrénique ou dépressif, sont com-
parables aux symptômes prodromiques.
La clinique des prodromes se compose :
– d’indicateurs précoces non spécifiques : retrait
social, détérioration du fonctionnement, humeur dépres-
sive, diminution de la concentration, diminution de la moti-
vation, troubles du sommeil, anxiété, méfiance ;
– d’indicateurs tardifs ou symptômes modérés : com-
portement étrange, discours circonstanciel, discours
vague ou trop élaboré, affect inapproprié, diminution de
l’hygiène personnelle, croyances bizarres ou pensées
magiques, expériences perceptives inhabituelles. Ces
symptômes, très évocateurs des symptômes positifs de
schizophrénie, ne permettent toutefois pas de remplir les
critères DSM de la maladie.
Partant de ce constat, et sachant que les sujets à haut
risque génétique ont une probabilité de développer une
schizophrénie égale à 10 % (voire 40 à 60 % sur un an
s’ils présentent déjà des prodromes), mais aussi une pro-
babilité non négligeable de développer d’autres troubles
mentaux, l’équipe de McGorry a introduit la notion d’états
mentaux à très haut risque clinique.
Plusieurs groupes de recherche ont construit des échel-
les spécifiques pour évaluer cliniquement le risque de
développer la maladie. Parmi ceux-ci nous retiendrons :
1) The Melbourne Group : Comprehensive Assessment
of At-Risk Mental State CAARMS, 1994 ; CAARMS II
2000. Avec cette échelle, trois groupes d’individus « At-
Risk Mental State » peuvent être identifiés (36, 37) :
– ceux qui présentent un risque génétique et/ou
« psychométrique » (Critères DSM IV de personnalité schizo-
typique associés à une détérioration fonctionnelle récente) ;
– ceux qui présentent au moins un des symptômes
positifs atténués de la CAARMS ;
– ceux qui présentent des BLIPS (Brief Limited Inter-
mittent Psychotic Symptoms) , durant moins de 7 jours.
Parmi les sujets « At-Risk Mental State », 34,6 % déve-
loppent un trouble psychotique dans les 12 mois.
La validité de l’échelle CAARMS est satisfaisante avec
une valeur prédictive positive de 80,8 %, une valeur pré-
dictive négative de 81,8 %, une spécificité de 92,6 % et
une sensibilité de 60 %.
2) The Cologne Early Recognition Study (CER) et la
Schizophrenia Prediction Instrument for Adults (SPI-A) ou
Échelle de Bonn. Avec cette échelle, le taux de transition
psychotique à 10 ans, chez 160 sujets classés prodromi-
ques, a été de 49,4 %. La valeur prédictive positive de cet
instrument est de 70 % (17).
3) The Yale Group : L’interview structuré des symptô-
mes prodromiques ( Structured Interview of Prodromal
Symptoms – SIPS), l’échelle des symptômes prodromi-
ques ( Scale of Prodromal Symptoms – SOPS) et les cri-
tères des syndromes prodromiques ( Criteria of Prodromal
Syndromes – COPS). Ces instruments permettent de dif-
férencier trois profils prodromiques :
– Syndrome positif atténué ( Attenuated Positive
Symptom Syndrome – APS),
– Syndrome psychotique bref et intermittent ( Brief
Intermittent Psychotic Syndrome – BIP),
– Risque génétique et détérioration récente ( Genetic
Risk and Recent Deterioration Syndrome – GRD).
Le taux de transition psychotique à 6 mois des sujets
classés prodromiques était de 26,5 % (22, 24).
De ce survol des instruments actuels, il ressort que les
échelles prodromiques ne semblent pas assez sensibles
pour une détection fiable des individus en voie de transition
vers une schizophrénie. À ce sujet, dans leur méta-analyse
des études portant sur les prodromes schizophréniques,
Broome et al. (4, 5) ont montré que le taux de transition schi-
zophrénique varie de 5 à 50 % chez les prodromiques. Ceci
illustre bien le problème d’une définition satisfaisante des
prodromes (tableau III) (4), ou tout simplement de leur
insuffisance. Pour pallier cette insuffisance, il conviendrait
d’associer les échelles prodromiques à la recherche des
marqueurs intermédiaires de vulnérabilité, que nous pro-
posons ici de nommer « marqueurs de transition ».
FIG. 4. — Phase prodromique de la schizophrénie
[d’après Hafner et al., 1995 (15) ].
Phase prodromique
Phase
psychotique
initiale
5,0 ans 1,1 ans
29,024,2 30,1 30,3
0,2
an
Âge
Intervalle
de temps
Premier signe (négatif
ou non spécitique)
d’un trouble psychique
Premier
symptôme
positif
Maximun de la
symptomatologie
positive
Première
admission
Symptômes positifs Symptômes négatifs

M. Saoud et al. L’Encéphale, 2007 ; 33 : 408-14, cahier 3
S 412
RAPPELS
Sensibilité = Proportion de sujets classés « malades »
parmi les sujets réellement malades, soit la proportion de
« faux négatifs ».
Spécificité = Proportion de sujets classés « non malades »
parmi les sujets réellement malades, soit la proportion de
« faux positifs ».
Valeur Prédictive Positive = Proportion de vrais
« malades » sur l’ensemble des sujets classés « malades ».
Valeur Prédictive Négative = Proportion de vrais
« sujets sains » sur l’ensemble des sujets classés « non
malades ».
DES PRODROMES À LA VULNÉRABILITÉ
Effectivement, certains auteurs ont tenté d’améliorer le
niveau de prédiction de la transition schizophrénique en
utilisant des marqueurs de vulnérabilité (16, 21, 28). Ainsi,
l’équipe de Brewer s’est penchée sur les facultés d’iden-
tification olfactive (2). Les sujets à très haut risque d’évo-
lution vers la schizophrénie ont des performances olfac-
tives significativement inférieures à celles des autres
sujets. La limite de cette étude est la faible taille des échan-
tillons (tableau IV) (2).
Brewer et al. (3) ont également étudié le rôle prédictif
du quotient intellectuel sur la transition schizophrénique.
Parmi les sujets à très haut risque , ceux qui présentent
un QI faible ont un risque de transition supérieur aux sujets
prodromiques de QI intermédiaire, risque lui-même supé-
rieur à celui des sujets contrôles (figure 5) . Ces résultats
confirment l’intérêt d’une association « prodromes/mar-
queurs de transition » pour améliorer l’identification du ris-
que de transition. Un exemple de ces marqueurs est la
« mémoire de la source » (6, 7, 8) dont le déficit est exa-
cerbé chez les patients schizophrènes en phase aigue (8),
comparés aux patients schizophrènes en rémission et aux
sujets non malades à haut risque (6), lesquels présentent
à leur tour un déficit comparés aux sujets contrôles
(figure 6) .
Pour améliorer la prédictibilité – en complément au
recensement des prodromes et à la recherche des mar-
queurs de transition – nous proposons d’étudier égale-
ment la réponse des individus au stress.
TABLEAU III. — Prodromes et taux de transition selon méta-analyse de Broome et al. (4).
Study Sample Follow up Rate of transition (%)
Klosterkotter et al. (2001) (17) 160 ; from 695 referals for a second opinion 9,6 years average 49,4
Morrison et al. (2002, 2004)
(27, 28)
58 ; from general practice referrals 12 months 6 (treated group) ;
22 (monitored group)
Woods et al. (2003) 59 prodomals 1 year treatment and
1 year follow-up
33 (preliminary result)
Yung et al. (2003) (39) 49 ; from 162 referrals 1 year 40,8
Lenez et al. (2003) (21) 34 young at risk persons 2 years mean follow up 26,5
Broome et al. (2005) (5) 58 18 months 10,3
Hafner et al. (2004) (16) 123 12 months 14,8 (support group) ;
5,3 (CBT group)
TABLEAU IV. — Identification olfactive de la vulnérabilité
à la schizophrénie [d’après Brewer et al. (2) ].
Identification olfactive
Sujets à très haut risque avec évolution vers une
psychose (N = 22)
31,2 ± 1,6
Schizophrénie (N = 12) 29,8 ± 2,2
Psychose non schizophrénique (N = 10) 32,9 ± 3,3
Sujets à très haut risque sans évolution vers une
psychose (N = 59)
32,2 ± 0,9
Sujets sains (N = 31) 33,4 ± 1,4 FIG. 5. —
Comparaison des QI prémorbides, à 1 et 3 ans
pour la survenue d’un épisode schizophrénique aigu.
90
120
115
110
105
100
95
Patients in ultra-high-risk group
who developed psychosis (N = 34)
Patients in ultra-high-risk group
who did not develop psychosis (N = 64)
Healthy comparison subjects (N = 37)
Premorbid Current
Mean IQ (± 95 Cl) b