Thèse DOCTEUR DE L’UNIVERSITE LOUIS PASTEUR

Thèse
Présentée et soutenue à huis clos à
L’Université Louis Pasteur de Strasbourg I
en vue de l’obtention du grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE LOUIS PASTEUR
Discipline : Chimie Organique
Spécialité : Pharmacochimie
par
Benderitter Pascal
Synthèse et intérêt pharmacologique d’analogues aza-
hétérocycliques de la tétrahydroisoquinoline
Directeur de thèse : Dr. Jean-Jacques Bourguignon
Jury :
Docteur Jean-Jacques Bourguignon
Professeur Françoise Colobert
Professeur Jacques Eustache
Professeur Sylvain Rault
Directeur de thèse
Rapporteur interne
Rapporteur externe
Rapporteur externe
Soutenue le Jeudi 14 Décembre 2006

Remerciements
J’aimerais d’abord exprimer toute ma gratitude au Docteur Jean-Jacques Bourguignon, directeur
de recherches au CNRS, pour m’avoir confié ce sujet de thèse, pour son encadrement, ses
nombreuses idées et conseils, sa très grande disponibilité et enfin pour toutes les discussions que
nous avons échangées pendant ces trois années.
Ces travaux ont été effectués à la faculté de pharmacie de Strasbourg au sein de l’équipe du
Docteur Bourguignon du Laboratoire Commun 1 – Laboratoire de Pharmacochimie de la
Communication Cellulaire (UMR 7081 – UMR7175).
Je tiens à remercier le Professeur Marcel Hibert pour son accueil au sein de l’unité.
J’aimerais remercier l’ANRT ainsi que Neuro3D pour m’avoir financé pendant la durée de mon
doctorat en m’attribuant une bourse CIFRE.
Je souhaite remercier le Professeur Colobert, Directeur de Recherche à l’ECPM, le Professeur
Jacques Eustache, Directeur de Recherche au CNRS (ENSCMu) et le Professeur Sylvain Rault,
directeur du CERMN de l’honneur qu’ils me font en acceptant de juger ce travail et de participer
à la commission d’examen.
Je tiens également à remercier le docteur Martine Schmitt pour sa grande disponibilité, ses
conseils et sa patience.
J’aimerais exprimer toute ma gratitude aux personnes que j’ai pu côtoyer au cours de ces années,
et dont leur aide (morale ou technique) fût indispensable à la réalisation de ce travail de
recherche : Pascale et Patrick pour la spectrométrie de masse, Cyril pour sa disponibilité et ses
conseils en RMN, le Dr. Jérôme Duranton et le Dr. Jean-Philippe Lièvremont pour avoir réalisé
les tests biologiques.
Le laboratoire de Jean Paul Behr et particulièrement Guy Zuber pour m’avoir hébergé les
derniers mois de manipulations.
A tous les membres actuels et anciens de l’UMR 7081 : Alexandre, Malik, Françoise, Marianne,
Patrick, Jacques, Joao, Saïd, Emilie Voirin, le Docteur Benoît Schmitt, le Docteur Sébastien
Guéry, le Docteur Marilyne Bourotte, le Docteur Philippe Klotz, Christophe Bour, Thomas
Spangenberg, Angèle, …
A toute l’équipe de chimistes de Neuro3D,
Enfin à ma famille qui m’a toujours soutenu dans les moments difficiles (Evelyne, Claude,
Denise, Thierry, Céline…).
Je ne saurais terminer sans adresser un remerciement spécial à Sophie, qui m’a soutenu sans
faillir malgré la distance pendant ces trois longues années, qui m’a supporté et apporté plus que
je ne saurais l’exprimer aujourd’hui.
Merci à tous du fond du cœur

J’aimerais dédicacer ce travail
À toi Grand-père, en espérant que tu sois fier de moi
À Sophie

Abréviations 4
Abréviations
abs absolu(e)
aq aqueux(se)
Ar groupement aryle
Arom. Aromatique
Bn Benzyle
Boc Tert-Butyloxycarbonyle
Boc2O Anhydride de tert-Butyloxycarbonyle
Bz Benzoyle
°C degré centigrade
cat. quantité catalytique
Cbz Benzyloxycarbonyle
CCM Chromatographie sur couche mince
2D, 3D bidimensionnel, tridimensionnel
d Doublet
dd Doublet dédoublé
dt Doublet de triplet
DCC Dicyclohexylcarbodiimide
DCM Dichlorométhane
DDQ Dichlorodicyanoquinone
DEAD Diéthylazodicarboxylate
DIBAL-H hydrure de diisobutylaluminium
DIEA Diisopropyléthylamine
DMAP 4-Diméthylaminopyridine
DMB 2,4-diméthoxybenzyle
DME 1,2-diméthoxyéthane
DMF N,N-diméthylformamide
DMM Diméthoxyméthane
DMSO Diméthylsulfoxyde
dppf 1,1’-bis(diphénylphosphino)ferrocène
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II)
Pd(PPh3)4 Palladium tétrakis ou palladium (tétra(triphénylphosphine))
éq. équivalent
g gramme
h heure
HBTU O-Benzotriazole-N,N,N’,N’-tetraméthyl-uronium-hexafluoro-
phosphate
HMPA hexaméthylphosphoramide
HMTA hexaméthyltétramine
HOBt 1-Hydroxybenzotriazole
Hz hertz
IR infrarouge
J constante de couplage
LDA Diisopropyl amidure de lithium
m Multiplet
MHz Mega-Hertz
min minutes
mL millilitre
mmol millimole

Abréviations 5
MS spectrométrie de masse
Ms mésyle
nM nanomolaire
NoE Nuclear Overhauser Enhancement
NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy (expérience RMN 2D)
P pression
Ph groupement phényle
PhMe/ Tol toluène
ppm partie par million
Psi pound per square inch ; unité de pression (=0.068atm)
Py/Pyr pyridine
PDB Protein Data Bank
q quadruplet
quint quintuplet
Rdt Rendement
Rf Rapport frontal
RMN Résonance magnétique nucléaire
RSA Relation structure activité
s singulet
sat saturé(e)
sl singulet large
SNC Système nerveux central
t triplet
ta Température Ambiante
td triplet de doublet
TBAF Tétrabutylammonium fluoride
TBDMS / TBS Tert-Butyldiméthylsilyle
tBu Tert-butyle
TEA Triéthylamine
TFA Acide trifluoroacétique
TFAA anhydride trifluoroacétique (TriFluoroAcetic Anhydride)
THF Tétrahydrofurane
THP tétrahydropyridine
TiPSCl Chlorure de 2,4,6-triisopropylbenzène sulfonyle
TMS Triméthylsilyle
TMSCl chlorure de triméthylsilyle
Ts / Tos groupement tosyle
tt triplet de triplet
µo µ-ondes
Acides aminés
Ala (A) Alanine Leu (L) Leucine Arg (R) Arginine
Met (M) Méthionine Asn (N) Asparagine Lys (K) Lysine
Asp (D) Acide aspartique Phe (F) Phénylalanine Cys (C) Cystéine
Pro (P) Proline Gln (Q) Glutamine Ser (S) Sérine
Glu (E) Acide glutamique Thr (T) Thréonine Gly (G) Glycine
Trp (W) Tryptophane His (H) Histidine Tyr (Y) Tyrosine
Ile (I) Isoleucine Val (V) Valine