Offre de thèse financée Laboratoires d`accueil Sujet de thèse Date

E
D
N
ED508
Offre de thèse financée
Laboratoires d’accueil
Equipe Analyse et Modélisation Moléculaire
(Groupe RMN).
Laboratoire COBRA (CNRS-UMR 6014).
1 rue Lucien Tesnières, Université de Rouen,
Mont-Saint-Aignan.
Equipe
Interactions
Protéine-Protéine
Cancérologie.
Laboratoire CERMN, UPRES EA 4258-FR
CNRS 3038 INC3M.
Boulevard Becquerel, Caen.
Sujet de thèse
Etude de l’interaction entre la protéine Mcl-1, impliquée dans l’apoptose, et de potentiels inhibiteurs :
Application au traitement des cancers de l’ovaire.
Directeurs de thèse : Pr Hassan Oulyadi (COBRA), Dr. Anne-Sophie Voisin-Chiret (CERMN)
Financement : Contrat doctoral (CRUNCh), ED 508 Normande de Chimie
Date de début de thèse : 1er octobre 2015
Résumé du projet
La protéine Mcl-1 appartient à la famille des protéines Bcl-2 qui joue un rôle majeur dans la voie de
signalisation intrinsèque de l'apoptose. Cette famille comprend des protéines anti- et pro-apoptotiques
régissant vie et mort cellulaire et partageant des domaines conservés d'homologie Bcl-2 (BH). Le
domaine BH3, hélicoïdal, en particulier, joue un rôle crucial dans les interactions entre ces protéines
qui sont à l’origine de la régulation de l’apoptose.
Dans la majorité des cancers, les interactions entre les membres pro- et anti-apoptotiques sont
perturbées par l'expression accrue de protéines anti-apoptotiques contribuant à la progression et
résistance des cancers à la chimio- et radiothérapie. Une stratégie avérée dans le développement
d’agents anticancéreux est de concevoir des mimes du domaine BH3 comme inhibiteurs sélectifs des
membres anti-apoptotiques.
C’est dans ce contexte qu’une famille de molécules capables d’adopter une conformation spatiale
spécifique à même de mimer les structures secondaires des protéines a été synthétisée et caractérisée.
Le projet transversal que nous proposons a pour but de caractériser l’interaction de la protéine Mcl-1
avec cette famille d’inhibiteurs, en utilisant des méthodes récentes de RMN pour déterminer le(s)
site(s) de liaison spécifique des ligands (« hot-spots ») et la conformation des ligands lors de la
complexation. Les résultats expérimentaux seront ensuite exploités par la modélisation moléculaire
pour optimiser le modèle des complexes ligands/Mcl-1 et par la chimie médicinale pour concevoir
puis synthétiser de nouveaux perturbateurs de ces IPPs.
Publications en lien avec le projet :
[1] Gloaguen, C. et al. J. Med. Chem., 2015, 58(4), 1644.
[2] Voisin-Chiret, A.S. Int. J. Mol. Med. 2014, S130.
[3] Perato, S. et al. J. Chem. Info. Model. 2013, 53(10), 2671.
[4] Sopková-de Oliveira Santos, J. et al. J. Chem. Info. Model. 2012, 52(2), 429.
[5] Perato, S. et al. Tetrahedron 2012, 68 (7), 1910.
Présentation du laboratoire
Le laboratoire COBRA est une structure de recherche et de formation de 3ème cycle, accueillant des
chercheurs du CNRS, de l’Université et de l’Institut National des Sciences Appliquées (INSA) de
Rouen. Il bénéficie de la reconnaissance du CNRS et a l’appui de la Région Haute-Normandie qui a
retenu le thème « Chimie-Biologie-Santé » comme un des axes prioritaires en recherche. Il a
également noué des relations particulières avec les nombreux centres pharmaceutiques régionaux.
Le groupe RMN de l’équipe « Analyse et Modélisation », qui se place à l’interface Chimie-Biologie,
s’intéresse à l’étude des interactions ligands/récepteur par RMN et modélisation (docking). Le
laboratoire est équipé de spectromètres RMN haut champ (500 MHz, 600 MHz équipé d’une
cryosonde) et dispose des moyens de calculs du Centre de Ressources Informatiques de HAuteNormandie (CRIHAN).
Profil recherché
Les candidats devront être titulaires d’un Master en Chimie, Chimie-Physique (ou Biochimie) et
posséder de bonnes connaissances théoriques en RMN. Une expérience pratique préalable dans ce
domaine (stage) sera un plus. Le (la) doctorant(e) sera amené(e) à rédiger des articles scientifiques et à
présenter ses travaux dans des conférences nationales et internationales. De bonnes capacités de
communication écrite et orale en français et en anglais seront donc nécessaires. Ce recrutement offrira
l’opportunité à un(e) jeune étudiant(e) motivé(e) de s’impliquer dans des développements novateurs en
RMN et en chimie, réalisés au sein d’équipes dynamiques et reconnues.
Contact et Modalités de recrutement :
Les candidats intéressés devront soumettre un CV détaillé (avec relevé de notes M1 et M2),
une lettre de motivation et une lettre de recommandation de l’encadrant du stage de M2, avant
le 30 juin 2015 à l’adresse suivante : [email protected]
Contact :
Dr. Muriel SEBBAN
Equipe Analyse et Modélisation Moléculaire
Université de Rouen – Laboratoire COBRA - UMR 6014 CNRS
tel : 02 35 52 29 44
Fax : 02 35 52 24 41
[email protected]