Comment prendre en charge une TIPMP aujourd’hui ? DOSSIER

DOSSIER
Le pancréas
Comment prendre en charge
une TIPMP aujourd’hui ?
How to manage patients with IPMN today?
Vinciane Rebours*
Tumeurs intracanalaires
papillaires et mucineuses
du pancréas : quelques rappels
Les tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) sont des lésions
précancé­r euses canalaires intra-épithéliales
développées aux dépens des canaux (principal ou
secondaires). La composante kystique présente un
épithélium de type mucineux. Les TIPMP se développent a priori selon un processus séquentiel, de
la dysplasie de grade croissant au cancer infiltrant.
Cependant, des grades différents peuvent être
trouvés au sein d’une même lésion, et des passages
directs de dysplasie de bas à haut grade sont possibles. Ainsi, la dernière classification ne discerne
plus que 2 groupes, les lésions de bas et moyen
grade et les lésions de haut grade.
TIPMP, un problème de santé publique
* Service de pancréatologie, gastro­
entérologie, DHU Unity, Inserm
UMR 1149, université Paris 7 ; hôpital
Beaujon, Clichy.
Les TIPMP des canaux secondaires sont majoritaires,
et leur découverte est principalement fortuite. Leur
prévalence est très élevée, estimée à plus de 15 %
de la population âgée de plus de 60 ans (1). Seule
une très faible partie des patients auront des lésions
évolutives et éventuellement invasives. Cependant,
du fait de l’insuffisance des données scientifiques,
un suivi est toujours recommandé, pour tous les
patients. En effet, nous ne disposons pas d’outils
diagnostiques fiables permettant de déterminer le
grade de la dysplasie, ni de facteurs nous permettant de cibler la sous-population des TIPMP qui évolueront vers un cancer, sachant par ailleurs que le
pronostic du cancer du pancrés est catastrophique.
Ce suivi est coûteux, potentiellement invasif (en cas
d’usage répété de l’échoendoscopie nécessitant une
anesthésie générale) et imparfait (développement
possible d’un cancer d’intervalle entre 2 examens
de surveillance).
90 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 2 - mars-avril 2017
Les TIPMP, une situation fréquente
La découverte de lésions kystiques du pancréas (LKP)
est une situation très fréquente. Dans une série de
1 444 patients ayant eu une IRM pour une maladie
non pancréatique, la prévalence des LKP était de
20 %. Dans 80 % des cas, la taille était inférieure à
10 mm. La prévalence et le caractère multiple augmentaient avec l’âge, notamment après 70 ans (1).
Dans une étude récente sur 616 patients, 13,5 %
avaient une LKP. La prévalence était de 20 % de 60
à 69 ans et de 40 % de 70 à 79 ans. Le diamètre
médian des lésions était infracentrimétrique (2). La
part des TIPMP est difficile à évaluer, car le caractère communiquant n’est pas toujours confirmé et
les données histologiques ne sont pas disponibles.
Cependant, on considère que les TIPMP sont majoritaires. On estime la prévalence des TIPMP développées aux dépens des canaux secondaires à environ
15 % de la population générale âgée de plus 60 ans.
Comment faire le diagnostic de TIPMP ?
Les TIPMP sont responsables de dilatations canalaires
secondaires à la sécrétion de mucus. Elles communiquent donc avec les canaux. Elles peuvent toucher
tous les segments de la glande, mais prédominent
au niveau de la tête et du crochet. L’atteinte isolée
du canal pancréatique principal (CPP) est rare. Il
est considéré comme dilaté lorsqu’il mesure plus
de 3 mm ; cependant, le seuil dit pathologique est
au-dessus de 5 mm. Cette dilatation peut être diffuse
ou segmentaire et atteindre 30 mm. Une protrusion
de la papille est observée dans 20 % des cas et peut
aider au diagnostic, notamment en cas d’écoulement
de mucus. L’atteinte isolée des canaux secondaires
est la forme la plus fréquente, même si la proportion
exacte n’est pas connue. D’un point de vue pathologique, une TIPMP des canaux secondaires (CS)
est définie par une dilatation supérieure à 10 mm,
Points forts
»» La prévalence évaluée des TIPMP est proche de 15 % dans la population âgée de plus de 60 ans.
»» La wirsungo-IRM a une sensibilité proche de 100 % pour le diagnostic des TIPMP des canaux secondaires.
»» Il n’existe pas de marqueurs spécifiques du grade de dysplasie des lésions.
»» Les indications opératoires formelles actuellement sont la présence
1/ d’un ictère chez un patient présentant une lésion kystique de la tête du pancréas ;
2/ d’une composante solide au sein de la lésion ;
3/ d’un nodule mural prenant le contraste ;
4/ d’une atteinte du canal pancréatique principal > 10 mm de diamètre.
»» En cas de suivi, il est recommandé d’alterner l’IRM et l’échoendoscopie. Ce suivi doit être annuel.
mais les lésions infracentimétriques sont également
prises en compte. Les canaux secondaires peuvent
apparaître comme une dilatation tubulaire branchée
ou une formation arrondie “en boule”. Il s’agit alors
d’une lésion multiloculée liquidienne, séparée par des
septa, pouvant mimer un aspect en grappe de raisin.
Des bourgeons papillaires intracanalaires peuvent
apparaître au cours du processus d’oncogenèse, qui
correspondent aux nodules muraux vus en imagerie.
Les TIPMP peuvent être diagnostiquées par les
examens d’imagerie conventionnelle à un stade
précoce. Ce diagnostic repose sur l’association de
l’IRM avec séquence de CP-IRM (wirsungo-IRM), de
l’échoendoscopie et de la scanographie. Les séquences
pondérées T2 de la CP-IRM sont l’examen clé pour
confirmer le diagnostic de TIPMP touchant les canaux
secondaires (isolée ou associée à une atteinte du
CPP), avec une sensibilité proche de 100 % (3-4).
Existe-t-il des outils pertinents
pour évaluer le grade de dysplasie ?
De très nombreuses études ont été publiées portant
sur des analyses du liquide de ponction : marqueurs
tumoraux, recherche de mutations génétiques
spécifiques du stade de l’oncogenèse, étude des
micro-ARN. À ce jour, aucune de ces techniques ne
permet de déterminer le grade de la dysplasie. Il
a été mis en évidence des mutations spécifiques
des TIPMP, mutations du gène GNAS. Cependant, le
degré d’expression de ces mutations n’est pas corrélé
au grade de la dysplasie.
L’avenir réside probablement dans la biopsie liquide,
qui devrait émerger dans la prochaine décennie.
A.W. Berger et al. ont publié en 2016 les premiers
résultats confirmant la faisabilité d’une détection
dans le sang de fragments d’ADN circulant issus de
cellules dysplasiques chez des patients porteurs de
TIPMP. Ces travaux sont très prometteurs (5).
TIPMP : une prise en charge
encore controversée
Afin de proposer une prise en charge optimale de ces
lésions, il faudrait connaître le risque exact de can-
cérisation et les facteurs de risque associés. Depuis
la dernière décennie, ces données ont beaucoup
évolué, mais il est encore difficile d’en avoir une
idée précise.
Connaît-on le risque de cancérisation
des TIPMP ?
Le risque de cancer au cours des TIPMP est très
variable selon la localisation des lésions, leur taille et
leur phénotype histologique. La dernière conférence
d’experts sur le sujet date de 2012. Après revue de la
littérature, les experts affirmaient que, parmi tous
les paramètres étudiés, l’atteinte du canal pancréatique principal était un facteur de risque majeur de
cancérisation, significatif dans toutes les études.
Cinq ans après le premier signe ou symptôme en
rapport avec une TIPMP touchant le CPP, le risque
de dysplasie de haut grade ou de carcinome invasif
était évalué à plus de 60 %. En cas d’atteinte exclusive des canaux secondaires, ce risque variait de 3 à
18 % selon les études. Les lésions invasives étaient
plus fréquentes chez les patients âgés de plus de
60 ans. Le risque annuel de transformation maligne
des TIPMP-CS pouvait être estimé entre 2 et 3 %
selon les données de la littérature (6-7).
Les recommandations d’experts
internationaux de 2012
Afin d’affiner ces données, la conférence d’experts
internationaux de 2012 avait énoncé des critères (7) :
➤➤ de haut risque de malignité (HR) correspondant
à une indication de la chirurgie : présence d’un ictère
chez un patient présentant une lésion kystique de la
tête du pancréas ; ou présence d’un critère morphologique parmi les suivants : présence d’une masse
solide au sein de la lésion kystique, présence d’un
nodule mural prenant le contraste, atteinte du
canal pancréatique principal supérieure à 10 mm
de diamètre ;
➤➤ “d’inquiétude” ou “worrisome”, devant amener
à intensifier les investigations : kyste supérieur à
3 cm, diamètre du CPP entre 5 et 9 mm, nodule
mural sans prise de contraste.
Mots-clés
TIPMP
Lésion précancéreuse
Kyste pancréatique
Cancer du pancréas
Highlights
»»Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas (IPMN) are precancerous
cystic lesions involving main or
branch ducts. The prevalence
is estimated at nearly 15% in
the general population over 60
years of age.
»»MRI (with MRCP sequences)
is the first line procedure;
however, endoscopic ultrasound has to be performed at
baseline and regularly, notably
in case of doubt of nodule.
»»No specific marker exists
regarding the grade of dysplasia.
»»Indications of surgery in 2017
are high-risk stigmata of malignancy: 1/ obstructive jaundice
in a patient with a cystic lesion
of the head of the pancreas, 2/
presence of any one of: solid
component suggesting a secondarily cystic solid neoplasm,
enhancing mural nodule and
main pancreatic duct >10 mm
in size.
Keywords
IPMN
Precancerous lesion
Pancreatic cyst
Pancreatic cancer
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Le pancréas
Comment prendre en charge une TIPMP aujourd’hui ?
En fonction de ces critères, un schéma de surveillance a été proposé (figure 1).
Faut-il, en 2017, remettre en cause
les recommandations d’experts de 2012 ?
Plusieurs études ont évalué la pertinence de ces
critères. L’étude de S. Crippa et al., en 2016 (8), a
évalué le risque de cancérisation en cas de présence
de critères d’inquiétude chez des patients non opérables en raison de comorbidités. Parmi 281 patients,
18 % avaient des critères de haut risque (HR) et 82 %
des critères d’inquiétude. Les survies globales et sans
récidive (SSR) étaient de 81 % et 89,9 %. Douze pour
cent développaient un cancer au cours du suivi à
5 ans. L’atteinte exclusive des canaux secondaires
était de meilleur pronostic qu’une atteinte mixte
(survie globale à 5 ans : 86 versus 74,1 % ; SSR : 97
versus 81,2 %). Les patients avec critères d’inquiétude avaient une meilleure SSR à 5 ans que ceux à
haut risque : 96,2 versus 60,2 %.
Cette étude est très importante, car elle revient sur
des données déjà anciennes de la littérature. Le risque
de cancer de 50 % à 5 ans en cas d’atteinte du CPP (si
l’on considère qu’il y a atteinte au-delà de 5 mm de
diamètre) est probablement surestimé. La présence
de critères de haut risque doit inciter à une résection, car le risque de mortalité était de 40 %, mais la
présence de critères d’inquiétude laisse un peu plus
de latitude, la SSR étant de 96 %. Ces données ont
été confirmées dans une étude de la Mayo Clinic de
2016. Il était inclus 358 patients avec une TIPMP et
des critères de haut risque ou des critères d’inquiétude, et 802 patients avec TIPMP sans critères de
haut risque ou worrisome. La médiane de suivi était
de 4,2 ans (1,8-7,1). Dans le groupe 2, le délai médian
pour développer des critères d’inquiétude ou de haut
risque de malignité était de 1,9 an (0,5-5). Ce risque
varie selon la taille du kyste. Il était à 5 ans de 6,35 %,
11,38 % et 30,25 % pour les kystes respectivement
inférieurs à 1 cm, entre 1 et 2 cm et de 2 à 3 cm. De
même, le risque de cancer à 5 ans dans le groupe 2
était de 1,66 %, 2 % et 0 % pour les kystes respectivement inférieurs à 1cm, de 1 à 2 cm et de 2 à 3 cm.
Dans le groupe 1, le risque de cancer à 5 ans était
de 49,68 % en cas de haut risque de malignité et de
4,09 % en cas de critères d’inquiétude (9).
Cela permet-il de remettre en cause le schéma de
suivi proposé en 2012 par les experts ? Au vu de ces
résultats, on peut rediscuter l’indication chirurgicale
en cas de critères d’inquiétude, notamment chez les
Ictère ou composante tissulaire solide ou nodule mural ou CPP > 10 mm
Si OUI
chirurgie
Oui
Doute : EE
Non
Pancréatite ou lésion > 3 cm ou épaississement de la paroi
ou CPP de 5 à 9 mm ou dilatation de la VBP
Nodule mural ou CPP pathologique ou cytologie positive
Non
< 1 cm
1-2 cm
2-3 cm
> 3 cm
CT/IRM
à 2 ans
CT/IRM
tous les ans
EE à 6 mois puis
EE/IRM en alternance
EE et IRM
tous les 6 mois
CPP : canal pancréatique principal ; CT : scanographie ; EE : échoendoscopie ; IRM : imagerie par résonnance magnétique ; TIPMP : tumeur intracanalaire
papillaire et mucineuse du pancréas ; VBP : voie biliaire principale.
Figure 1. Recommandations de prise en charge des TIPMP proposée par la conférence d’experts publiées en 2012
(d’après [7]).
92 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 2 - mars-avril 2017
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Le pancréas
patients âgés ou aux nombreuses comorbidités. De
même, beaucoup de cliniciens s’interrogent sur le
bien fondé d’un suivi annuel et ad vitam pour toute
TIPMP, comme proposé par les experts en 2012. La
société américaine de gastroentérologie a même
publié cette année des recommandations ne proposant qu’un suivi tous les 2 ans en cas de kystes
inférieurs à 3 cm et suggérant d’arrêter la surveillance
après 5 ans en cas de non-évolutivité des lésions (10).
Il faut garder à l’esprit que nous ne comprenons pas
encore pourquoi certaines lésions vont évoluer et
que les cancers d’intervalle ne sont pas rares… Les
recommandations américaines sont très critiquées
en Europe et ne sont pas suivies (11, 12). Il a été clairement démontré que des cancers peuvent survenir
après 5 ans de suivi, et que ce risque augmente avec
l’âge… Les experts internationaux se sont réunis au
mois d’août 2016 pour une mise à jour des recommandations de 2012. Même si quelques modifications seront faites, le suivi restera assurément annuel.
Les cas particuliers : les apparentés
issus de familles de cancers
pancréatiques familiaux (CaPaFa)
Les résultats des programmes de surveillance des
apparentés des CaPaFa sont très variables, car les
protocoles ne sont pas consensuels. En cas de découverte de TIPMP des canaux secondaires sans facteurs
de haut risque ou d’inquiétude chez ces patients,
faut-il modifier le programme de surveillance, voire
opérer toute lésion, sans tenir compte de sa taille
ou de son évolutivité ? La conférence d’experts
internationaux (CAPS Consortium) n’a pas recommandé de prise en charge spéciale, mais de suivre
simplement les TIPMP selon les recommandations
standard publiées en 2012. Cette attitude est encore
très débattue, surtout chez les patients jeunes (13).
En définitive, quelle prise
en charge proposer en 2017 ?
Quel patient doit-on opérer ?
Les indications opératoires actuelles des TIPMP
visent à soulager les symptômes et à prévenir la
dégénérescence. Les indications de résection des
TIPMP qui peuvent être retenues sont les critères
de haut risque édités en 2012 (7) :
➤➤ présence d’un ictère chez un patient présentant
une lésion kystique de la tête du pancréas ;
➤➤ présence d’une composante solide au sein de la
lésion kystique ;
➤➤ présence d’un nodule mural prenant le contraste ;
➤➤ atteinte du canal pancréatique principal > 10 mm
de diamètre.
L’atteinte du CPP entre 5 et 9 mm était une recommandation opératoire selon les experts, mais on
peut la discuter chez les patients âgés. Une taille des
canaux secondaires supérieure à 30 mm ne figure
plus dans les recommandations de 2012. Cependant, en cas de lésions de grande taille, la chirurgie
doit toujours être discutée, essentiellement chez
les patients de moins de 60 ans ou en cas de famille
CaPaFa.
Dans tous les cas de figure, les résections préventives
proposées doivent toujours prendre en compte l’âge
du patient, les comorbidités associées et la morbidité du geste envisagé (13). Elles doivent être le fruit
d’une discussion multidisciplinaire.
Quel suivi proposer
en cas de surveillance ?
Le bilan morphologique en cas de découverte de
TIPMP doit donc être exhaustif. En cas d’absence
de signes prédictifs de dégénérescence (high-risk
stigmata) des TIPMP des canaux secondaires, un
suivi doit être proposé. Il n’existe pas de suivi
consensuel dans la littérature pertinent d’un
point de vue médico-économique, et la conférence
d’experts internationaux de 2012 n’a pas validé
d’attitude précise. Le suivi doit cependant être
annuel et doit reposer sur les 3 examens d’imagerie (scanographie, IRM avec wirsungo-IRM et
échoendoscopie) en alternance ou en association
selon la taille des lésions. En France, une étude
nationale prospective pour le suivi des TIPMP des
canaux secondaires pendant 5 ans a débuté fin
2012 (étude TEAM-P) et propose le suivi décrit
dans la figure 2, p. 94.
Les facteurs de risque sont :
➤➤ antécédent de cancer du pancréas chez 1 apparenté du premier degré ou 2 apparentés du deuxième
degré ET patient suivi âgé de plus de 65 ans ;
➤➤ nodule mural intrakystique de toute taille (une
résection doit être discutée) ;
➤➤ canal de Wirsung supérieur à 6 mm (discussion
d’une exérèse chirurgicale) ;
➤➤ patient aux antécédents de TIPMP opérée avec
présence de dysplasie de haut grade sur la pièce ;
➤➤ taille supérieure à 30 mm de la plus grande
lésion.
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Risque FAIBLE
taille ≤ 10 mm
pas de facteur de risque
Risque MOYEN
10 ≤ taille ≤ 30 mm
pas de facteur de risque
Risque FORT
au moins
un facteur de risque
-
-
EE + TDM
1 an
IRM
IRM + EE
EE + TDM + IRM
2 ans
EE
TDM
EE + TDM + IRM
3 ans
TDM
IRM + EE
EE + TDM + IRM
4 ans
IRM
TDM
EE + TDM + IRM
5 ans
EE
IRM + EE
EE + TDM + IRM
IRM/EE/TDM
(en alternance 1/an)
Rythme similaire
Rythme similaire
6 mois
> 5 ans
EE : échoendoscopie ; IRM : imagerie par résonnance magnétique ; TDM : tomodensitométrie ; TIPMP : tumeur
intracanalaire papillaire et mucineuse du pancréas.
Figure 2. Schéma de surveillance des TIPMP des canaux secondaires proposé au cours
de l’étude prospective TEAM-P.
Conclusion
Être confronté à la prise en charge d’une TIPMP est
une problématique maintenant fréquente pour le
gastroentérologue. Il faut savoir coupler les différents types d’imagerie afin de poser un diagnostic
exact et de proposer le traitement ou la surveillance ad hoc. Ces lésions sont précancéreuses et
il ne faut pas négliger (ou relâcher) la surveillance.
Une dégénérescence est toujours possible, même
après plusieurs années de stabilité.
L’IRM (avec séquence de wirsungo-IRM) est l’examen
clé de première intention pour établir le diagnostic
et le suivi. Cependant, une échoendoscopie doit être
proposée au cours du bilan initial, puis régulièrement,
notamment en cas de croissance rapide des lésions
et en cas de doute quant à un éventuel nodule. ■
L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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