12) TIF1 - Club Francais du Pancreas

TIF1, un gène suppresseur de tumeur dans le pancréas
David F. Vincent, Johann Gout, Nicolas Chuvin, Vanessa Arfi, Roxane Pommier, Bastien Kaniewski,
Sylvie Martel, Laurent Bartholin.
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL), UMR INSERM 1052, CNRS 5286, Centre Léon
Bérard, 28 rue Laënnec, 69373 LYON Cedex 08, France
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La protéine TIF1γ (Transcriptional Intermediary Factor 1 γ) appartient à la famille des
facteurs de transcription TRIM (TRIpartite Motif-containing). Le locus contenant le gène
Tif1γ (chromosome 1p13.1) est remanié dans plusieurs types de néoplasies tels que les
leucémies mégacaryocytaires aigües, les ostéosarcomes et les carcinomes thyroïdiens. Nous
avons récemment montré que l’expression de TIF1γ était fortement diminuée chez des
patients atteints d’adénocarcinome du pancréas (PDAC, Pancreatic Ductal
AdenoCarcinoma). Ces données cliniques suggèrent un rôle suppresseur de tumeur de TIF1γ
chez l’Homme.
Afin d’étudier le rôle de la perte de TIF1γ au cours de la cancérogenèse pancréatique,
nous avons généré des souris transgéniques présentant une inactivation ciblée de Tif1γ au
niveau de leur pancréas grâce à l’utilisation de la technologie Cre/Lox (utilisation de l’allèle
Pdx1-Cre). Les souris présentant une inactivation ciblée de Tif1γ au niveau du pancréas
(Pdx1-Cre ;Tif1γL/L) ne présentent pas de phénotype particulier. L’activation de l’oncogène
Kras (oncogène activé dans la quasi-totalité des PDAC humains) dans le pancréas murin
induit la formation de lésions précancéreuses (PanIN, Pancreatic Intraepithelial Neoplasia)
évoluant exceptionnellement en PDAC après l’âge d’un an. L’inactivation homozygote de
Tif1γ dans ce contexte précancéreux (souris Pdx1-Cre ;KrasG12D ;Tif1γL/L (KTT)) induit la
formation de TIPMP (Tumeur Intracanalaire Papillaire et Mucineuse du Pancréas) dès l’âge
de 3 semaines. Ces résultats indiquent que la perte de TIF1γ participe activement au processus
de tumorigenèse pancréatique en potentialisant les effets de l’oncogène Kras (Vincent et al.,
PLoS Genetics 2009).
Afin de déterminer si les TIPMP se développant chez les souris KTT étaient un terrain
favorable au développement d’un PDAC, nous avons généré une cohorte d’animaux
« vieillissants ». Nous avons ainsi montré (résultats non publiés), qu’à l’image de ce qui est
observé en clinique humaine, une proportion significative des souris atteintes d’IPMNs,
développaient des PDAC entre l’âge de 6 mois et 1 an, confortant un rôle suppresseur de
tumeur de Tif1γ dans le pancréas. Nous avons également montré que cet effet était
indépendant de l’inactivation de Smad4/Dpc4 (Deleted in Pancreatic Cancer, Locus 4), un
gène inactivé dans plus de la moitié des PDAC.
A ce jour, les mécanismes cellulaires et moléculaires conférant à TIF1γ ses propriétés
anti-oncogéniques ne sont pas connues et constituent un axe de recherche majeur développé
dans notre équipe.