HR – Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action 14/04/16 CHARLES Marie L3 CR : MAROZAVA Eugénie HR Professeur SAVEANU 10 pages Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action Plan A.Généralités sur les hormones stéroïdes B.Stéroïdogénèse : schéma général C.La biosynthèse des hormones stéroïdes dans les testicules D.La biosynthèse des hormones stéroïdes dans les ovaires E.Les conversions périphériques F.Rôles des stéroïdes sexuels et notions de pathologie I. Androgènes II. Estrogènes III. Progestérone A.Généralités sur les hormones stéroïdes Il y a 3 groupes d'hormones stéroides : • • • stéroides sexuels : androgènes, estrogènes, progestogènes (le plus important : progestérone) glucocorticoides (cortisol) minéralocorticoides (aldostérone) Les sites de production : • • • • corticosurrénales : synthétisent les glucocorticoides, les minéralocorticoides et les androgènes testicules : synthétisent les androgènes (mais également des estrogènes) ovaires : synthétisent les estrogènes et la progestérone (mais aussi des androgènes) Cas particuliers: le placenta et les conversions périphériques de précurseurs 1/10 HR – Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action Les hormones qui nous intéressent aujourd'hui : • Progestérone (P) C21 • Testostérone (T) C19 • Estradiol C18 B.Stéroïdogénèse : schéma général C'est la synthèse des hormones stéroïdes. Elles ont les mêmes sources de cholestérol. Il se produit un transfert vers la mitochondrie, puis des étapes enzymatiques : On passe du cholestérol C27 aux progestogènes C21, sources des gluco et minéralo-corticoïdes, puis aux androgènes C19 et enfin aux estrogènes C18. Cf cours stéroides surrénaliens. Schéma général de la stéroidogénèse : Quelles sont les enzymes impliquées ? 1ère catégorie : le Cytochrome P450 : • P450 SCC correspond à la première étape • P450 C17 (commune) • P450 Aro (spécifique des stéroides sexuels) correspondant à une enzyme : aromatase 2/10 HR – Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action 2ème catégorie : les HSD • 3 β HSD • 17 β HSD. Ces deux enzymes catalysent des réactions réversibles. Le sens est dépendant des cofacteurs NAD et NADPH. On a également une enzyme qui joue un rôle important, la 5 α reductase. La 17 β permet la synthèse de la testostérone a partir de la Δ4 androstenedione, et l'aromatase permet de synthétiser les estrogènes a partir des androgènes. La 5 α reductase permet l'obtention d'un dérivé de la testostérone, dont le role est important car il est plus actif que la testostérone avec une meilleure liaison aux récepteurs. 1. Synthèse du Δ4 androstenedione La 3 β HSD va transformer la DHEA en Δ4 androstenedione par - déshydrogénation du 3 β OH en cétone en 3 - isomérisation de la double liaison Δ5 en Δ4 La 3 β HSD permet donc le passage des stéroides Δ5 en Δ4. 2. Synthèse de la testostérone Elle se fait grâce à la 17 β HSD à partir de la DHEA: le changement majeur est l'hydroxylation du C17. On a donc un groupement céto qui est transformé en groupement hydroxyl. Les androgènes les plus actifs sont 17 OH. C'est une réaction réversible. On a de nombreuses isoenzymes avec une affinité variable ce qui fait que le taux de testostérone n'est pas le même au niveau des surrénales, testicules, seins, placenta. 3/10 HR – Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action Les mutations de ce gène qui l'inactivent sont associées à un défaut de virilisation. On va avoir un taux de T et de DHT très bas, et donc on n'obtient pas un phénotype masculin. Il y a deux voies possible pour la synthèse de testostérone à partir de la DHEA : on peut passer par deux produits intermédiaires : la Δ4 androstenedione ou par l'androstenediol (retrouvé en faible quantité, la conversion en testostérone est très. rapide). C.La biosynthèse des hormones stéroïdes dans les testicules On a deux types cellulaires : les cellules de Leydig et de Sertoli avec une régulation différente et n'ont pas le même rôle. La synthèse des stéroides fait appel aux deux types de cellules. Cellules de Leydig : C'est à ce niveau qu'on a la synthèse des androgènes. Spécificités par rapport à la zone réticulée de la cortico surrénale : Absence de l'enzyme qui va sulfater la DHEA donc on va pas mettre la DHEA en réserve et celle ci va continuer à être transformée en testostérone. • Pas le même mécanisme de régulation : au niveau des cellules des Leydig la stéroidogénèse est stimulée par la LH et non par l'ACTH. Enfin on a une forte expression de la 3 β et 17 β HSD ce qui explique que le produit principal au niveau testiculaire est la testostérone et non la DHEA. • • Cellules de Sertoli : La synthèse des androgène est moindre, presque absente mais on a de l'androstenedione et de la testostérone qui sont transférées à partir des cellules de Leydig. Au niveau des cellules de Sertoli on a un peu de 17 β HSD qui permet de continuer de transformer l'androstenedione en testostérone et on a surtout la présence de l'aromatase qui transforme les androgènes en estrogènes. La synthèse des estrogènes est nettement minoritaire par rapport aux femmes mais elle a sont rôle chez l'homme. Il y a deux exemple de pathologies ou les hommes sont affectés si on a un déficit de cette enzyme. 4/10 HR – Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action L'aromatase est présente au niveau des cellules de Sertoli mais également dans certaines cellules des tissus périphériques, dans la granulosa, le placenta... L'aromatase est la P450 aro codée par le gène CYP19A1. 3 actions de l'aromatase : • transforme le groupement céto en groupement hydroxyle en C3 • perte du C19 • réarrangement phénolique cycle A A partir de la testostérone on obtient l'estradiol (E2) qui est l'estrogène majoritaire. On a aussi l'estrone (E1) et l'estriol (E3). Au niveau testiculaire, ces estrogènes ont un rôle dans la spermatogénèse. Le fait que les estrogènes dérive des androgènes est important : sans androgènes on ne peut pas avoir d'estrogène. D. La biosynthèse des hormones stéroïdes dans les ovaires La production des hormones sexuelles à lieu au niveau du follicule ovarien. On a deux types de cellules : cellules de la thèque et cellules de la granulosa. La première particularité c'est qu'au niveau de la granulosa on n'a pas d'expression de la P450 C17. On peut donc seulement aller à la synthèse de la pregnénolone (P) et de la progestérone. Pour la synthèse de la progestérone on a besoin d'une stimulation de la 3 β HSD qui se fait dans des conditions spécifiques. On a une diffusion de la P vers les cellules de la thèque. Celles ci expriment la p450 C17 et la 3 β HSD et donc elles sont capables de produire des androgènes. Il n'y a pas d'aromatase donc pas de synthèse des estrogènes . Pour synthétiser les estrogènes il faut que l'androstenedione et la testostérone diffusent à nouveau de la thèque vers la granulosa. A ce niveau on a l'expression de la P450aro. 5/10 HR – Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action La situation est alors différente en fonction de la phase du cycle : • Phase folliculaire : action de la FSH, on a donc production des estrogènes avec une forte stimulation de l'aromatase avec l'obtention de l'estrone et de l'estradiol. La production de progestérone reste relativement basse. • Pendant la phase lutéale : les cellules de la granulosa lutéinisées produisent au sein du corps jaune des estrogènes (toujours action de l'aromatase) et de la progestérone, qui est du à une activation de la 3 β HSD. Ceci explique la variation des estrogènes et de la progestérone au cours du cycle menstruel. Dans tous les cas de figure tout est sous le controle des hormones hypophysaires la FSH et la LH. E.Les conversions périphériques On a de multiples conversions périphériques : • • • La DHEA est transformée en testostérone Les androgènes sont convertis en estrogènes (sous l'effet de l'aromatase) La testosterone en dihydrotestérone. Deux types de 5 α reductase, les types 1 et 2 qui ont une répartition périphérique différente : Le type 2 est situé dans la peau génitale et prostate. Le type 1 est localisé dans le reste de la peau et au niveau du foie par exemple. Pathologie : mutations de cette enzyme de type 2 (gène SRD5A2) entraînent un défaut de virilisation avec une ambiguïté génitale. Ceci prouve que la DHT est l'androgène majeur au niveau de l'action. Médicaments inhibant la 5 α reductase : ils sont utilisés • dans l'hypertrophie bénigne de la prostate (prostate très sensible aux androgènes) • dans le cancer de la prostate, on a pensé que ces médicaments pourraient être bénéfiques. En 2012 : deux études sur plusieurs milliers de patients et les résultats sont controversés. On a une diminution de l'évolution du cancer chez les patients atteints du cancer, par contre si on le donne trop tôt chez les patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate, on a une augmentation de risque de cancer agressif de la prostate. Au final ces médicaments ne sont donc pas utilisés dans le cancer de la prostate. • dans l'alopécie androgénique : dans la plupart des cas elle est due à une action de la testostérone sur la peau capillaire. 6/10 HR – Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action F.Rôles des stéroïdes sexuels et notions de pathologie I.Androgènes Deux androgènes actives, la testostérone et la DHT Deux précurseurs inactifs : la Δ4 androstenedione et la DHEA. 1. Sites de productions : - testicules : cellules de Leydig (testostérone) - ovaires : cellules de la thèque interne (Δ4 androstenedione) - surrénales : zone réticulée (DHEA) Chez la femme la testostérone circulante provient en majorité d'une conversion périphérique de la DHEA surrénalienne. La testostérone circule sous forme liée mais également sous forme libre. Au niveau de son métabolisme, on a la transformation de la T en DHT qui augmente fortement l'action. On a également transformation au niveau du foie de la T en delta4 T qui est inactif et ne peut plus être transformé en DHT. Mode d'action : agit sur le récepteur des androgènes, DHT ayant une capacité de liaison plus forte. Chez le garçon on a un pic néonatal de T (2mois) qui joue un rôle dans la mise en place de la spermatogénèse. Il s'arrête toujours avant l'age d'1ans. L'intérêt est que cela peut être important pour détecter un déficit de l'axe gonadotrope puisque si on ne le trouve pas à cet age, par la suite l'axe gonadotrope est en repos jusqu 'à la puberté. Le diagnostic est donc posé soit juste après la naissance, soit à la puberté. Apparition de la sécrétion de la DHEA vers 8-9 ans chez les filles et les garçon. C'est le phénomène qu'on appelle l'adrénarche. Puberté : Augmentation progressive de la production de testostérone à des concentrations différentes selon le sexe : Garçon : 3-10 ng/ml et Filles : 0,2-0,6 ng/ml Adulte : diminution progressive chez l'homme a partir de 50 ans (de l'ordre de 30 % à l'age de 70 ans). On parle d'andropause (mais on n'a pas la même chute hormonale que chez la femme. La discussion de la substitution ne se pose donc pas de la même manière). Diminution partielle chez la femme après la ménopause (disparition de la production ovarienne, mais on a une production par la surrénale qui est conservée). 7/10 HR – Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action 2. Principales actions • Différentiation sexuelle : - organogénèse, vie foetale - caractères sexuels secondaires, spermatogénèse, puberté. - comportement masculin, libido, SNC • Action trophique Elle s'exerce principalement au niveau du muscle squelettique mais également au niveau de l'os (masse osseuse et cartilage de croissance) ainsi qu'au niveau cutané (glande sébacée et follicule pileux). Les androgènes naturels de synthèse sont utilisés par les sportifs (utilisation de produits anabolisants). Le problème de la prise d'hormones, est qu'on a une inhibition complète de l'axe gonadotrope : le feedback négatif fait qu'on va inhiber la secretion de LH et FSH. On aura alors nettement moins de spermatogénèse et le développement testiculaire au moment de la puberté n'aura pas ou peu lieu. 3. Mode d'action : - action direct de la T : OGI, spermatogénèse, muscle - action après conversion en DHT : OGE, glandes sébacée, poils - dans certains tissus (SNC, os) l'action passe en partie par une transformation en estrogènes (d'ou l'utilisation de faible quantité d'estrogènes pour augmenter la libido chez les hommes) 4. Pathologies des androgènes Chez l'homme Vient le plus souvent d'un défaut de synthèse ou d'action des androgènes. Ce qui va donner un phénotype différent selon la période de la vie : • Pendant la vie foetale on a un défaut de virilisation avec une ambiguité génitale. • Si le défaut arrive pendant la puberté ou à l'age adulte : hypogonadisme masculin. Lorsqu'on a un excès de synthèse dans l'enfance : puberté précoce. Chez la femme Excès de synthèse : Pendant la vie foetale : virilisation et ambiguité ➔ hyperplasie congénitale de surrénales avec bloc en 21 hydroxylase A la puberté et à l'age adulte : hirsutisme et virilisation ➔ SOPK (sd des ovaires polykystiques, le plus fréquent) ➔ tumeurs ovariennes et surrénaliennes ➔ hyperplasie congénitale des surrénales ➔ sd de Cushing ➔ hirsutisme idiopathique Défaut de synthèse ou d'action : pas d'estrogène : hypogonadisme féminin avec retard pubertaire, impubertisme. 8/10 HR – Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action II.Estrogènes 1. Sites de production : correspond à l'expression de l'aromatase. On peut les produire à partir des androgènes produits localement (ovaires, testicules) ou des androgènes apportés par circulation. - ovaire - testicules - os - glande mammaire - SNC - peau - tissu adipeux - prostate Médicaments anti aromatase : modulateurs sélectifs du récepteur des estrogènes (SERM) activant les récepteurs dans certains organes et les bloquer dans d'autres. Ils sont utilisés dans le cancer du sein, et dans l'ostéoporose à la ménopause. 2. Principales actions Au niveau de l'os, ils jouent un rôle essentiel pour la masse et la densité osseuse (l'ostéoporose post ménauposique est due a la chute des estrogènes) . Ils jouent aussi un rôle dans la croissance et la soudure des cartilages de conjugaison et donc permettent l'arrêt de la croissance. Mutations de l'aromatase : homme qui continue à grandir et absence de puberté. CR : Mutation de l'aromatase entraîne le défaut de production des estrogènes, chez la fille comme chez le garçon. Le cartilage de croissance n'est pas soudé à la puberté. Faute de temps le prof n'a pas traité la suite du cours. 9/10 HR – Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action 10/10