Les hormones sexuelles masculines LES ANDROGENES Chef de

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Les hormones sexuelles masculines
LES ANDROGENES
- Chef de file : la testostérone (19 C).
- Il est à noter qu’il existe une double liaison en position 4-5 et que le carbone 17 porte un
OH en  et un H en .
- Chez l’homme, 8 mg/j de testostérone sont produits par les cellules de Leydig (95%), et
une petite fraction est sécrétée par le cortex surrénal.
- Chez la femme, 50 g/j de testostérone sont sécrétés par les ovaires.
- Au niveau cellulaire, seul est actif le dérivé réduit de la testostérone, la 5dihydrotestostérone (réduction de la double liaison).
I. Pharmacologie
A. Action métabolique
- La testostérone est principalement anabolisante, à 3 niveaux :
 Muscle  hypertrophie musculaire (caractère sexuel secondaire), gain de
poids, métabolisme azoté 
 Os  favorise la synthèse de la trame protidique sur laquelle se fixe le Ca (une
administration intempestive pourra ainsi provoquer la soudure prématurée des
cartilages de conjugaison)
 Tissu hématopoïétique  favorise la croissance des cellules souches des
GR (hématopoïèse) avec une indication dans l’aplasie médullaire.
B.
Action androgénique
- Développement des caractères sexuels primaires et secondaires
- Primaires : vésicules séminales et prostate.
- Secondaires : pilosité de type masculin, hypertrophie musculaire, voix.
C.
Action glandulaire
- La concentration d’hormones circulantes exerce un feed-back négatif sur l’axe
hypothalamo-hypophysaire sécrétant les gonadotrophines.
- Il existe une synergie d’action entre androgènes et hormones somatotropes.
II.
Mode d’action
- Les androgènes, donc la testostérone, se fixent sur un récepteur nucléaire (enchaînement
d’ac. aminés constituant une protéine soluble), entraînant une modification de la conformation
de ce récepteur : le complexe H-R va se fixer sur une séquence spécifique de l’ADN,
l’Hormone Responsible Element (HRE), ce qui provoque l’initiation de la transcription et
la synthèse protéique.
- Au niveau des tissus cibles, l’androgène le plus actif est un dérivé de la testostérone. Il
s’agit de la 5-dihydrotestostérone, obtenu par réduction de la double liaison en 4-5 au
niveau sexuel. Elle a une affinité pour le récepteur 5 à 6 fois plus grande que celle de la
testostérone.
- Application: dans l’adénocarcinome ou l’adénome prostatique, on administre un inhibiteur
de la 5-réductase, le Finastéride CHIBRO-PROSCAR®.
III. Médicaments
- Métabolisation dans le foie donc il s’agit d’éviter l’effet de premier passage hépatique.
A.
Voie intra musculaire : esters de
testostérone
- Estérification de la fonction OH en 17 par un acide  prolonge la durée d’action
- Ex : testostérone enantate ANDROTARDYL® s’administre 1 x toutes les 3 à 4
semaines, dans le cas de traitements substitutifs.
B.
Voie percutanée : gel
- dihydrotestostérone ANDRACTIM®
- testostérone ANDROGEL®
C.
Voie lymphatique
- testostérone PANTESTONE® après le repas donc absorbé avec les lipides
D.
Anabolisants
 Voie orale 17 alkylé
- Substitution du H par 1 radical éthyl C2H5.
- Ex : noréthandrolone NILEVAR®
- Toxicité hépatique
 Voie IM : 17 estérifié
- Ex : mandrolone
IV.
Indications
A.
Substitution
- Retard pubertaire : androgénisation progressive.
B.
Anabolisants : NILEVAR®
Cas de :
- maigreur extrême
- brûlure étendue
- corticothérapie prolongée
- MAIS  Effet virilisant (cependant l’effet anabolisant est 6 fois plus important pour le
NILEVAR).
C.
Hématologie
- Aplasie médullaire, anémie réfractaire.
D.
Gynécomastie ANDRACTIM®
Ne peut pas s’aromatiser en œstrogène (cycle A  phénol).
V. Effets indésirables
- Masculinisation chez la femme, l’enfant, le fœtus.
- L’administration intempestive peut provoquer :
 une soudure prématurée des cartilages de conjugaison
 une mise au repos de l’axe hypothalamo-hypophysaire par feed-back négatif,
provoquant une azoospermie.
- Toxicité hépatique, surtout pour les dérivés anabolisants.
- Modifications du profil lipidique :  TG et cholestérolémie à la base d’effets indésirables
cardio-vasculaires.
VI.
Contre-indications
- Insuffisance hépatique, surtout pour les dérivés anabolisants.
- Cancers androgéno-dépendants.
- Grossesse : risque de masculinisation fœtale.
VII. Interactions
Les anabolisants se comportent comme des inhibiteurs enzymatiques et peuvent potentialiser
les effets des anti-dépresseurs tricycliques et sulfamides hypoglycemiants.
Les Anti-androgènes
I.
La progestérone
- La configuration dans l’espace de la Progestérone (P) est absolument identique à celle de
la testostérone (T)
- La 5 réductase va prendre comme substrat la P : il y a une compétition entre la T et la P
pour la 5 réductase. On obtiendra la 5 dihydroprogestérone, absolument dénuée d’effet
androgénique.
- Cette 5 DHP est utilisée dans le traitement de l’acné, de la séborrhée, de l’hirsutisme.
- Elle est commercialisée sous le nom de PROGESTOGEL®
II. Les oestrogènes
- Ce sont des anti-androgènes :
 de par leur action antagoniste avec les androgènes au niveau des récepteurs
cellulaires.
 de par leur effet anti-gonadotrope
- Ils  la fraction libre des androgènes donc la fraction active.
- Ils  la fraction protéique sur laquelle se fixent les androgènes.
III. Les inhibiteurs du récepteur
des androgènes
A.
Inhibiteur stéroïdien
Cyprotérone ANDROCUR®
- Elle dérive de la 17 dihydroprogestérone
- action anti-androgène. Elle va entrer en compétition avec la T pour le récepteur au
niveau des cellules cibles. Elle se fixe sur le récepteur des androgènes et empêche la T d’agir.
- action anti-gonadotrope. C’est une action bénéfique car elle supprime la libération
des gonadotrophines. La Cyprotérone se fixe sur les récepteurs aux androgènes au niveau
hypothalamique. Grâce à cette propriété anti-gonadotrope, le feed-back négatif peut se faire.
- inducteur enzymatique : elle va stimuler la dégradation de la T et donc encore
majorer son action.
1.
Indications
- Acné, hirsutisme, toute manifestation d’hyper-androgénie, états d’hypersexualité.
- éthinyl-oestradiol + ANDROCUR® = DIANE®
 (Rappel) L’éthinyl-oestradiol est la seule molécule oestrogénique de synthèse
utilisée dans la contraception)
 Le gynécologue ou le médecin généraliste pourra prescrire cette spécialité par
exemple chez une femme ayant quelques caractères d’hyper-androgénie (acné).
Elle pourra servir de contraception. Mais c’est un mauvais contraceptif. Il ne
faut pas oublier de la prendre : l’effet anti-gonadotrope n’est pas suffisant de
même que les modifications de l’endomètre.
- Cancer de la prostate, cancer androgéno-dépendant
Rq : dans des tumeurs cancéreuses du sein, on a mis en évidence de récepteurs aux
androgènes.
2.
Ils sont prévisibles :
Effets indésirables
- L’effet anti-androgène peut être responsable d’une  de la spermatogenèse, d’une  de la
libido, d’une impuissance, d’une gynécomastie, d’un syndrome dépressif...
- Hépatite cytolytique
3.
Contre-indications d’ANDROCUR®
- Grossesse : risque de féminisation foetale
- Insuffisance hépatique grave
- Tuberculose car effet anti-anabolique (?)
4.
Pharmacocinétique
- La Cyprotérone s’administre par voie orale.
- ½ vie : 2j et plus car elle a une très grande affinité pour le tissu adipeux qui va la
séquestrer et la libérer petit à petit.
B.
Inhibiteur non stéroïdien
- Ils n’ont pas le noyau stéroïde. Il s’agit du :
 flutamide EULEXINE®
 nilutamide ANANDRON®
- effet anti-androgène : ils vont entrer en compétition au niveau des organes cibles
(sexuels) avec 5-DHT.
- pas d’action anti-gonadotrope. En bloquant le récepteur aux androgènes au niveau
hypothalamique, ils bloquent le feed-back négatif. Le feed-back négatif ne pouvant se faire, il
y a  de la libération des gonadotrophines qui vont elles mêmes stimuler la sécrétion
testiculaire. Il y a donc  du taux de T et à la périphérie, la 5 DHT va entrer en compétition
avec l’inhibiteur non stéroïdien et autolimiter son action.
- inhibiteurs enzymatiques : ils inhibent la dégradation de la 5 DHT donc  de la
concentration en 5 DHT, ce qui autolimite encore leur action...
- Conclusion : ce ne sont pas de bons anti-androgènes.
1.
Indications
- Cancer de la prostate métastasé
- Le patient est castré chimiquement ou chirurgicalement.
- L’utilisation d’un inhibiteur non stéroïdien consistera à s’opposer à la dernière sécrétion
résiduelle d’androgènes qui provient du cortex surrénal.
2.
Effets indésirables
- avec nilutamide : troubles de la vision des couleurs (en plus des hépatites et de l’effet antiandrogène)
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