Les hormones sexuelles masculines LES ANDROGENES Chef de
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Les hormones sexuelles masculines LES ANDROGENES - Chef de file : la testostérone (19 C). - Il est à noter qu’il existe une double liaison en position 4-5 et que le carbone 17 porte un OH en et un H en . - Chez l’homme, 8 mg/j de testostérone sont produits par les cellules de Leydig (95%), et une petite fraction est sécrétée par le cortex surrénal. - Chez la femme, 50 g/j de testostérone sont sécrétés par les ovaires. - Au niveau cellulaire, seul est actif le dérivé réduit de la testostérone, la 5dihydrotestostérone (réduction de la double liaison). I. Pharmacologie A. Action métabolique - La testostérone est principalement anabolisante, à 3 niveaux : Muscle hypertrophie musculaire (caractère sexuel secondaire), gain de poids, métabolisme azoté Os favorise la synthèse de la trame protidique sur laquelle se fixe le Ca (une administration intempestive pourra ainsi provoquer la soudure prématurée des cartilages de conjugaison) Tissu hématopoïétique favorise la croissance des cellules souches des GR (hématopoïèse) avec une indication dans l’aplasie médullaire. B. Action androgénique - Développement des caractères sexuels primaires et secondaires - Primaires : vésicules séminales et prostate. - Secondaires : pilosité de type masculin, hypertrophie musculaire, voix. C. Action glandulaire - La concentration d’hormones circulantes exerce un feed-back négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire sécrétant les gonadotrophines. - Il existe une synergie d’action entre androgènes et hormones somatotropes. II. Mode d’action - Les androgènes, donc la testostérone, se fixent sur un récepteur nucléaire (enchaînement d’ac. aminés constituant une protéine soluble), entraînant une modification de la conformation de ce récepteur : le complexe H-R va se fixer sur une séquence spécifique de l’ADN, l’Hormone Responsible Element (HRE), ce qui provoque l’initiation de la transcription et la synthèse protéique. - Au niveau des tissus cibles, l’androgène le plus actif est un dérivé de la testostérone. Il s’agit de la 5-dihydrotestostérone, obtenu par réduction de la double liaison en 4-5 au niveau sexuel. Elle a une affinité pour le récepteur 5 à 6 fois plus grande que celle de la testostérone. - Application: dans l’adénocarcinome ou l’adénome prostatique, on administre un inhibiteur de la 5-réductase, le Finastéride CHIBRO-PROSCAR®. III. Médicaments - Métabolisation dans le foie donc il s’agit d’éviter l’effet de premier passage hépatique. A. Voie intra musculaire : esters de testostérone - Estérification de la fonction OH en 17 par un acide prolonge la durée d’action - Ex : testostérone enantate ANDROTARDYL® s’administre 1 x toutes les 3 à 4 semaines, dans le cas de traitements substitutifs. B. Voie percutanée : gel - dihydrotestostérone ANDRACTIM® - testostérone ANDROGEL® C. Voie lymphatique - testostérone PANTESTONE® après le repas donc absorbé avec les lipides D. Anabolisants Voie orale 17 alkylé - Substitution du H par 1 radical éthyl C2H5. - Ex : noréthandrolone NILEVAR® - Toxicité hépatique Voie IM : 17 estérifié - Ex : mandrolone IV. Indications A. Substitution - Retard pubertaire : androgénisation progressive. B. Anabolisants : NILEVAR® Cas de : - maigreur extrême - brûlure étendue - corticothérapie prolongée - MAIS Effet virilisant (cependant l’effet anabolisant est 6 fois plus important pour le NILEVAR). C. Hématologie - Aplasie médullaire, anémie réfractaire. D. Gynécomastie ANDRACTIM® Ne peut pas s’aromatiser en œstrogène (cycle A phénol). V. Effets indésirables - Masculinisation chez la femme, l’enfant, le fœtus. - L’administration intempestive peut provoquer : une soudure prématurée des cartilages de conjugaison une mise au repos de l’axe hypothalamo-hypophysaire par feed-back négatif, provoquant une azoospermie. - Toxicité hépatique, surtout pour les dérivés anabolisants. - Modifications du profil lipidique : TG et cholestérolémie à la base d’effets indésirables cardio-vasculaires. VI. Contre-indications - Insuffisance hépatique, surtout pour les dérivés anabolisants. - Cancers androgéno-dépendants. - Grossesse : risque de masculinisation fœtale. VII. Interactions Les anabolisants se comportent comme des inhibiteurs enzymatiques et peuvent potentialiser les effets des anti-dépresseurs tricycliques et sulfamides hypoglycemiants. Les Anti-androgènes I. La progestérone - La configuration dans l’espace de la Progestérone (P) est absolument identique à celle de la testostérone (T) - La 5 réductase va prendre comme substrat la P : il y a une compétition entre la T et la P pour la 5 réductase. On obtiendra la 5 dihydroprogestérone, absolument dénuée d’effet androgénique. - Cette 5 DHP est utilisée dans le traitement de l’acné, de la séborrhée, de l’hirsutisme. - Elle est commercialisée sous le nom de PROGESTOGEL® II. Les oestrogènes - Ce sont des anti-androgènes : de par leur action antagoniste avec les androgènes au niveau des récepteurs cellulaires. de par leur effet anti-gonadotrope - Ils la fraction libre des androgènes donc la fraction active. - Ils la fraction protéique sur laquelle se fixent les androgènes. III. Les inhibiteurs du récepteur des androgènes A. Inhibiteur stéroïdien Cyprotérone ANDROCUR® - Elle dérive de la 17 dihydroprogestérone - action anti-androgène. Elle va entrer en compétition avec la T pour le récepteur au niveau des cellules cibles. Elle se fixe sur le récepteur des androgènes et empêche la T d’agir. - action anti-gonadotrope. C’est une action bénéfique car elle supprime la libération des gonadotrophines. La Cyprotérone se fixe sur les récepteurs aux androgènes au niveau hypothalamique. Grâce à cette propriété anti-gonadotrope, le feed-back négatif peut se faire. - inducteur enzymatique : elle va stimuler la dégradation de la T et donc encore majorer son action. 1. Indications - Acné, hirsutisme, toute manifestation d’hyper-androgénie, états d’hypersexualité. - éthinyl-oestradiol + ANDROCUR® = DIANE® (Rappel) L’éthinyl-oestradiol est la seule molécule oestrogénique de synthèse utilisée dans la contraception) Le gynécologue ou le médecin généraliste pourra prescrire cette spécialité par exemple chez une femme ayant quelques caractères d’hyper-androgénie (acné). Elle pourra servir de contraception. Mais c’est un mauvais contraceptif. Il ne faut pas oublier de la prendre : l’effet anti-gonadotrope n’est pas suffisant de même que les modifications de l’endomètre. - Cancer de la prostate, cancer androgéno-dépendant Rq : dans des tumeurs cancéreuses du sein, on a mis en évidence de récepteurs aux androgènes. 2. Ils sont prévisibles : Effets indésirables - L’effet anti-androgène peut être responsable d’une de la spermatogenèse, d’une de la libido, d’une impuissance, d’une gynécomastie, d’un syndrome dépressif... - Hépatite cytolytique 3. Contre-indications d’ANDROCUR® - Grossesse : risque de féminisation foetale - Insuffisance hépatique grave - Tuberculose car effet anti-anabolique (?) 4. Pharmacocinétique - La Cyprotérone s’administre par voie orale. - ½ vie : 2j et plus car elle a une très grande affinité pour le tissu adipeux qui va la séquestrer et la libérer petit à petit. B. Inhibiteur non stéroïdien - Ils n’ont pas le noyau stéroïde. Il s’agit du : flutamide EULEXINE® nilutamide ANANDRON® - effet anti-androgène : ils vont entrer en compétition au niveau des organes cibles (sexuels) avec 5-DHT. - pas d’action anti-gonadotrope. En bloquant le récepteur aux androgènes au niveau hypothalamique, ils bloquent le feed-back négatif. Le feed-back négatif ne pouvant se faire, il y a de la libération des gonadotrophines qui vont elles mêmes stimuler la sécrétion testiculaire. Il y a donc du taux de T et à la périphérie, la 5 DHT va entrer en compétition avec l’inhibiteur non stéroïdien et autolimiter son action. - inhibiteurs enzymatiques : ils inhibent la dégradation de la 5 DHT donc de la concentration en 5 DHT, ce qui autolimite encore leur action... - Conclusion : ce ne sont pas de bons anti-androgènes. 1. Indications - Cancer de la prostate métastasé - Le patient est castré chimiquement ou chirurgicalement. - L’utilisation d’un inhibiteur non stéroïdien consistera à s’opposer à la dernière sécrétion résiduelle d’androgènes qui provient du cortex surrénal. 2. Effets indésirables - avec nilutamide : troubles de la vision des couleurs (en plus des hépatites et de l’effet antiandrogène)
