02/04/2015 Lucile MONTEIL L3 CR : INGHILTERRA Jérôme

Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action
02/04/2015
Lucile MONTEIL L3
CR : INGHILTERRA Jérôme
Hormonologie et Reproduction
Pr. Alexandru SAEVANU
8 pages
Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action
Plan :
A. Généralités sur les hormones sexuelles
B. Stéroïdogénèse : schéma généralités
C. La biosynthèse des hormones stéroïdes dans les testicules
I. Au niveau des cellules de Leydig
II. Au niveau de cellules de Sertoli
D. La biosynthèse des hormones stéroïdes dans les ovaires
E. Les conversions périphériques
F. Rôles des stéroïdes sexuels et notions de pathologie
I. Androgènes
II. Estrogènes
III.
Progestérone
Le diapo est disponible sur l'ENT, il contient beaucoup d'informations que le prof n'a pas données en
cours, celles-ci ne sont pas à apprendre.
A. Généralités sur les hormones sexuelles
Rappel sur les hormones stéroïdes
Il y a trois grands groupes d'hormones stéroïdes :
– les stéroïdes sexuels : androgènes, estrogènes, progestogènes (progestérone)
– les glucocorticoïdes (cortisol)
– les minéralocorticoïdes (aldostérone)
Les sites de production des stéroïdes sexuels sont :
– les cortico-surrénales : androgènes, glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes
mais surtout,
– les testicules : androgènes (+ estrogènes)
– les ovaires : estrogènes, progestérone (+ androgènes)
Cas particuliers :
– placenta (unité fœto-placentaire)
– conversions périphériques des précurseurs
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Le cholestérol (C27) est le précurseur des hormones stéroïdes :
– cortisol (C21)
– aldostérone (C21)
– DHEA (C19)
– progestérone (C21)
– testostérone (C19)
– œstradiol (C18)
B. Stéroïdogénèse : généralités
Pour mieux comprendre la suite du cours revenez voir ce schéma général ;)
Il y a 2 types d'enzymes importantes dans la stéroïdogénèse
• Cytochromes P450 :
- P450 scc
- P450 c17
- P450 Aromatase
• Hydroxy Steroïde Deshydrogénase HSD :
- 3 βHSD dans les surrénales
- 17 βHSD
Les HSD ont pour caractéristique, par rapport aux cytochromes, de permettre des réactions réversibles
dépendantes de la concentrations des cofacteurs de types NAD/NADPH.
La troisième enzyme, la 5α-réductase, a un rôle important mais n'est pas spécifique aux gonades.
La 17β-HSD transforme la DHEA en androstenediol et testostérone et des aromatases transforment les
androgènes en estrogènes.
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Synthèse de la testostérone à partir de la DHEA :
1. Synthèse du Δ4-androstenedione
La 3β-HSD réalise une double action, la déshydrogénation du 3β-hydroxyle en cétone et l'isomérisation de la
double liaison qui passe d'une position 5/6 en position 4/5 donc Δ5 en Δ4.
On obtient dont la Δ4-androstenedione.
2. Synthèse de testostérone : hydroxylation du C17
La 17 β-HSD transforme la Δ4-androstenedione en testostérone.
Elle transforme le groupement cétone en C17 en groupement
hydroxyle.
Cette transformation est réversible. C'est important car la DHEA
et la Δ4-androstenedione sont des androgènes faibles et le pouvoir
androgénique est conditionné par la présence de l'hydroxyle en
C17.
La transformation peut avoir lieu dans les surrénales ou le
placenta, mais elle a lieu majoritairement au niveau du testicule où
on trouve de nombreux isoformes particuliers de l'enzyme, 17βHSD3.
Mutation du gène 17β-HSD3 → défaut de virilisation car il n'y a pas de synthèse de testostérone ni
d'androstenediol, donc pas d'androgènes actifs avec groupement hydroxyle en C17.
C. La biosynthèse des hormones stéroïdes dans les testicules
Au niveau du testicule, on a 2 types de cellules : les cellules de Leydig et de Sertoli.
I. Au niveau des cellules de Leydig
On a une synthèse des androgènes (la testostérone est l'androgène principal). Ce n'est pas le même facteur
qui stimule la production d'androgènes dans le testicule et la surrénale : au niveau des cellules de Leydig, on a
une stéroïdogénèse stimulée par la LH.
On a pas de sulfatase qui permet de faire sortir la DHEA et de la stocker sous forme de sulfate de DHEA. La
DHEA va rester une fonction mineure au niveau testiculaire car elle sera transformée en androstenedione puis
en testostérone suite a une forte expression de 3β-HSD et de 17β-HSD3.
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II. Au niveau des cellules de Sertoli
Elles sont impliquées dans la spermatogénèse, mais elles expriment également la P450 aromatase, ce qui
entraîne la conversion des androgènes en estrogènes avec une synthèse d'estrone à partir d'androsténédione,
et d'estradiol à partir de testostérone. Cette synthèse des estrogènes se fait sous l'action de nombreux
promoteurs géniques et la régulation est différente suivant les tissus.
Le P450 aro a une action irréversible avec 3 modifications :
– l'hydrogénation au niveau du C3, on transforme le groupement céto de la testostérone en groupement
hydroxyle,
– une perte du C19, il n'y a plus que 18 carbones,
– un réarrangement au niveau du cycle 1 qui est un cycle de type benzène (groupement phénolique)
Les cellules de Sertoli jouent un rôle dans la spermatogenèse mais également dans la synthèse des
estrogènes qui ont chez l'homme un rôle. Ce rôle était d'abord méconnu, il a été découvert il y a 15 ans chez un
jeune homme de 25 ans de 2,10m qui continuait à grandir. Son taux d'estrogènes était très bas et ses cartilages
de croissance n'était pas fermés → les estrogènes entraînent la fermeture des cartilages de croissance.
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D. Biosynthèse des hormones stéroïdes dans les ovaires
•
Formation de prégnénolone par les cellules de la granulosa
Les cellules de la granulosa n'expriment pas l'enzyme P450c17. Elles répondent à la LH en produisant de la
prégnénolone et de la progestérone. Celles-ci vont diffuser vers les cellules de la thèque interne …
•
Formation d'androstenedione et testostérone par les cellules de la thèque
Les estrogènes sont produits par un transfert de la prégnénolone et de la progestérone vers les cellules de la
thèque ovarienne. L'hormone qui passe principalement est la prégnénolone. Ces cellules expriment la P450c17
et la 3β-HSD, et donc vont suivre le chemin de synthèse de la 17-hydroxyprégnénolone, de la DHEA, et grâce à
la 3β-HSD, on a une production importante d'androstenedione (qui est un androgène).
L'expression de 17β-HSD est faible donc la production de testostérone est faible et il n'y a pas d'aromatase.
On a donc pas de production d'estrogènes au niveau des cellules de la thèque.
Ces androgènes vont rediffuser vers les cellules de la granulosa …
•
Formation d'estradiol par les cellules de la granulosa
On a donc un 2ème transfert des cellules de la thèque vers la granulosa, qui exprime des forts taux
d'aromatase.
–
Sous l'action de la FSH, pendant la phase folliculaire, ces cellules de la granulosa transforment les
androgènes issus de la thèque en estrogènes. A partir de l'androstenedione on aura de l'estrone et à partir
de la testostérone, de l'estradiol.
Ces cellules expriment également des taux importants de 17β-HSD, donc transformation de l'estrone en
estradiol, qui est l'estrogène majeur.
Il y a transformation des follicules ovariens, et dans la première phase du cycle, la phase folliculaire,
l'expression de l'enzyme 3β-HSD est faible donc la production majoritaire sera la prégnénolone.
–
En phase lutéale : lutéinisation des cellules de la granulosa → corps jaune. On a une activation de la
3β-HSD donc une production de progestérone, et la synthèse des estrogènes à partir des androgènes
fournis par la thèque continue.
Tout ceci entraîne les variations d'estrogènes et de progestérone lors du cycle menstruel, liées aux variations de
FSH et de LH.
Il y a des schémas très détaillés pour la synthèse des estrogènes sur l'ENT, courage,il ne faut savoir « que » ce
qui est dans le cours ;o)
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E. Les conversions périphériques
Pour les stéroïdes sexuels, il peut y avoir transformation de la DHEA en testostérone (ce qui explique que
malgré le fait que la DHEA soit un androgène faible, son augmentation peut donner de l'hirsutisme chez la
femme).
On peut avoir une transformation des androgènes en estrogènes, grâce à l'aromatase présente dans les tissus
périphériques.
Enfin, il y a la transformation de testostérone en dihydrotestostérone (DHT) qui est due à la 5α-réductase
qui va hydrogéner la liaison double du cycle qui devient saturé.
Cette activité enzymatique peut être exercée par 2 isoenzymes :
– type 2 : peau génitale (ligne blanche abdominale) et prostate
– type 1 : peau non-génitale, foie, etc.
La DHT est un androgène plus puissant que la testostérone.
Pathologies : mutation du gène de l'enzyme de type 2 → défauts de virilisation avec des ambiguïtés génitales
→ la testostérone ne suffit pas, il faut de la DHT.
Pour des pathologies liées aux androgènes, il suffit de bloquer la synthèse de DHT. On utilise des inhibiteurs de
la 5α-réductase :
– hypertrophie bénigne de la prostate
– cancer de la prostate (à l'étude)
– localement dans l'alopécie androgénique
F. Rôles des stéroïdes sexuels et notions de pathologie
I. Androgènes
Les précurseurs sont la Δ4-androstenedione et la DHEA et les androgènes actifs sont la testostérone et la DHT.
Leurs sites de production sont :
– pour l'homme, les testicules au niveau des cellules de Leydig → testostérone
– pour la femme, les ovaires au niveau des cellules de la thèque interne → Δ4-androstenedione
– pour les deux sexes, les surrénales (zone réticulée) : DHEA . Chez la femme, la testostérone circulante
provient, à plus 50%, d'une conversion périphérique surrénalienne de la DHEA.
Le métabolisme de la testostérone :
Elle est transportée liée à l'albumine dans la circulation sanguine ou à une protéine de transport spécifique
(une binding-protéine TeBG), on a une fraction libre faible (2%). On peut demander un dosage de la
testostérone ou de la testostérone libre. Il y a des pathologies avec modification des protéines de transport
plasmatique où on doit doser la fraction libre.
La testostérone est transformée en DHT, ce qui augmente son action androgénique. Elle est inactivée au
niveau du foie car retransformée en Δ4-androstenedione.
La DHT et la testostérone se fixent au récepteur des androgènes. L'action de la DHT est plus forte car elle a
une liaison plus forte au récepteur.
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Variations des androgènes avec l'âge :
- Il y a un pic néonatal (à deux mois) de testostérone chez le garçon. Les pédiatre parle de la mini-puberté
durant la première année de vie. Ceci peut renseigner sur un déficit de l'axe gonadotrope.
- Vers l'âge 8 ans : apparition de la sécrétion de DHEA au niveau surrénalien. C'est l'adrenache qui prépare
les gonades à la puberté → pilosité axillaire.
- A la puberté vers 12-13 ans: augmentation progressive de la concentration de testostérone très supérieure
chez les garçons (3 -10 ng/ml) par rapport aux filles (O,2-0,6 ng/ml).
- Ensuite, on a une diminution progressive chez l'homme à partir de 50 ans (-30% à 70 ans) → andropause
- Chez la femme, on a une diminution partielle après la ménopause.
Principales actions des androgènes :
• Organogénèse dès la vie fœtale (différenciation des organes sexuels masculins)
• Caractères sexuels secondaires : rôle trophique sur la spermatogénèse, l'apparition de la puberté est
liée à l'augmentation de la testostérone chez les garçons
• Comportement masculin, libido → pas réellement prouvé
• Action trophique : développement des muscles, de l'os, du cartilage de croissance, cutané (plus de
glandes sébacées, follicules pileux dans des zones sensibles...) → ils sont donc utilisés comme produits
dopants
Modes d'action :
On a parfois une action directe de la testostérone, notamment au niveau des organes génitaux internes (OGI),
spermatogénèse, muscles …
Mais certaines actions nécessitent une conversion en DHT : au niveau des organes génitaux externes (OGE),
des glandes sébacées, de la pilosité …
Enfin, dans certains tissus comme le SNC ou l'os, l'action des androgènes passe en partie par une conversion en
estrogènes.
Pathologies des androgènes :
• Chez l'homme
Ce qui prédomine est le défaut de synthèse ou d'action des androgènes qui se manifeste différemment selon
le moment d'apparition :
- vie fœtale → défaut de virilisation/ambiguïté génitale
- puberté/adulte → hypogonadisme masculin
L'excès de synthèse d'androgènes chez l'homme est moins toxique. Dans l'enfance, il peut entraîner une
puberté précoce.
• Chez la femme
Au contraire, c'est l'excès de production d'androgènes qui est délétère :
- pendant la vie fœtale → virilisation, ambiguïté génitale
- puberté/adulte → hirsutisme
L'exemple typique de pathologie des androgènes chez la femme pendant la vie fœtale est liée à une hyperplasie
congénitale des surrénales par déficit en 21-hydroxylase dont le dépistage néonatal doit être systématique.
Chez l'adulte, la cause la plus fréquente est le SOPK = Syndrome des Ovaires PolyKystiques (près de 80% des
hirsutismes). Des causes plus rares sont par exemple les tumeurs ovariennes, le syndrome de Cushing …
Le défaut de synthèse ou d'action des androgènes est important car les androgènes sont à l'origine des
estrogènes, on a donc un retard pubertaire, impuberisme.
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II. Estrogènes:
Sites de production : ce sont les sites qui correspondent à l'expression de l'aromatase (P450 Aro).
La production se fait à partir des androgènes produits localement à partir de la DHEA ou sont apportés par la
circulation. Les sites majeurs sont les gonades, mais il y a aussi les glandes mammaires (médicaments antiaromatase dans le cancer du sein), les os …
Mode d'action : récepteurs aux estrogènes (Erα et ERβ).
On peut agir avec des traitements, notamment dans le cancer du sein, du type tamoxifène, qui bloquent l'action
des estrogènes au niveau des récepteurs.
Ce sont des modulateurs sélectifs du récepteur des estrogènes (SERM) car dans certains tissus ils ont une
action antagoniste et dans d'autres comme l'os une action agoniste.
Principales actions des estrogènes :
Ils ont des effets au niveau génital et mammaire évidents, mais également :
- au niveau vasculaire : il semblerait que les estrogènes naturels aient un effet protecteur de l'endothélium
ce qui donne une protection contre les maladies cardio-vasculaires (qui s'arrête avec la ménopause). Les
artificiels, eux, favoriseraient plutôt ces maladies.
- au niveau des os : effet sur la masse et la densité osseuse, ce qui entraîne l'ostéoporose post-ménopause. Ils
ont un rôle dans la croissance et la soudure du cartilage de conjugaison.
III. Progestérone
Elle agit au niveau de l'utérus, du vagin, des seins (effets détaillés dans des cours futurs)
Il y a une augmentation de la thermogénèse en phase lutéale.
Pathologies : elles dépendent du moment où commence le déficit.
L'expression clinique est variable suivant l'âge et va d'un impubérisme à une aménorrhée primaire ou
secondaire, voire à une ménopause précoce.
Les causes sont variables :
– auto-immunes : ménopause précoce
– induites : radio- ou chimiothérapie
– génétiques : plus rare
– idiopathiques
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