MSI - ffcd
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Quels marqueurs moléculaires au moment du diagnostic initial d’un cancer colorectal ? Astrid Lièvre Service des Maladies de l’Appareil Digestif CHU Pontchaillou –Rennes Université Rennes 1 Journée de Printemps de la FFCD, La Roche sur Yon – 24 juin 2016 Au diagnostic de CCR : quels marqueurs moléculaires utiles ? • Marqueurs moléculaires ayant un intérêt: - Diagnostique - Pronostique - Prédictif de la réponse et de la toxicité des TTT • 2 types de marqueurs moléculaires Somatiques (tumeur) Altérations génétiques présentes uniquement au niveau des cellules tumorales Constitutionnels (sang) Altérations génétiques présentes au niveau de toutes les cellules de l’organisme Deux situations différentes • Cancer colorectal localisé • Cancer colorectal métastatique Diagnostic de cancer colorectal, quel que soit le stade A quel(s) marqueur(s) moléculaire(s) faut-il penser? Marqueur(s) moléculaire(s) ayant un intérêt dans le diagnostic de syndrome de prédisposition héréditaire Instabilité des microsatellites et syndrome de Lynch MSI: mécanismes moléculaires en cause • Mutation constitutionnelle d’un gène MMR (MLH1, MSH2 ++ > MSH6 >> PMS2) Caractéristique du syndrome de Lynch (3-5% des CCR) Phénotype moléculaire constant mais non spécifique du syndrome de Lynch • Hyperméthylation somatique du promoteur du gène MLH1 Caractéristique de 15% des CCR sporadiques Sujet âgé, femmes Cancer proximal = colique droit (en amont de l’angle gauche) Mutation somatique du gène BRAF (V600E) dans 40-50% des cas Instabilité des microsatellites: diagnostic Au moins 5 microsatellites analysés • ≥ 2 loci instables (ou >30%): MSI-H (MSI-High) • 1 locus instable: MSI-L (MSI-Low) • pas de mutation : MSS (MicroSatellite Stable) PCR Anticorps anti-MLH1 IHC Muqueuse colique normale Cancer colique MSI+ 4 protéines: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Extinction de l’expression en IHC • Analyse somatique (au niveau tumoral) • Indication non conditionnée par une cs d’oncogénétique • Sur échantillon inclus en paraffine (matériel congelé non nécessaire) MSI et diagnostic de Lynch Histoire personnelle et familiale Probabilité « élevée » Critères d’Amsterdam (rare) Probabilité « intermédiaire ou faible » • Cancer du « spectre » Lynch< 60 ans • ATCD familial au 1er degré de cancer du « spectre » Lynch « Pré-screening somatique » Recherche du statut MSI Recherche de mutation constitutionnelle MMR Consultation d’oncogénétique STOP MSI et diagnostic de Lynch Critères cliniques Etude germinale Etude somatique MSS MSH2/MSH6/P MS2 neg MSI ? MSI MMR IHC ? MLH1 neg • Cancer du « spectre » Lynch< 60 ans • ATCD familial au 1er degré de cancer du « spectre » Lynch Localisation ? Côlon proximal Côlon distal BRAF-V600E ? Mut Ø Mut MMR Diagnostic de cancer colorectal localisé A quel(s) marqueur(s) moléculaire(s) faut-il penser? Marqueur(s) moléculaire(s) ayant un impact sur le traitement adjuvant Quels sont les marqueurs pertinents en adjuvant? Identification de tumeurs à risque de récidive? Bénéfice de la chimio en cas de tumeur à haut risque? Marqueurs pronostiques Marqueurs prédictifs du bénéfice de la chimio Capacité à modifier l’histoire naturelle du cancer colique, indépendamment de tout traitement Interaction avec la réponse à la chimiothérapie 5-fluorouracile oxaliplatine Valeur pronostique du statut MSI en adjuvant 13 études, 2935 CCR dont 508 MSI-H (17%) Stades II-III MSI = bon pronostic RR décès: 0,67 ; IC95% [0,58 – 0,78], Popat et al. JCO 2005 ; 23:609-618 2005 Valeur pronostique du statut MSI en adjuvant Patients non traités Analyse poolée d’essais randomisés MSI Cancer colique opéré (stade II-III) n=1027 observ MSS R 5-FU PETACC3 Cancer colique st II-III n= 1404 Analyse multivariée SSR SG HR (IC95%) 0,54 (0,37-0,81) 0,43 (0,270,70) p 0,003 0,001 5FU/LV chir 5FU/LV + irinotecan MSI Sargent J Clin Oncol 2010; 28:3219-3226 - Roth JNCI 2012; 104: 1635-46 Valeur pronostique du statut MSI en adjuvant Stade II Survie sans récidive 97% à 5 ans Survie globale 98,5% à 5 ans 95% 85% Puissante valeur pronostique du statut MSI dans les stades II Stade II MSI: excellent pronostic Roth JNCI 2012; 104: 1635-46 Valeur pronostique du statut MSI en adjuvant Ogino Clin Cancer Res 2011 NSABP C-07 CALGB 89803 n= 506 III 5FU/LV chir Gavin Clin Cancer Res 2012 5FU/LV + irinotecan n= 1836 II-III chir 5FU/LV 5FU/LV + oxaliplatine NSABP C-08 n= 463 II-III chir MSI de bon pronostic en l’absence de mutation de BRAF 5FU/LV + oxali 5FU/LV + oxali + bevacizumab MSI et bénéfice du 5FU en adjuvant Pas de chimio K colique st II-III n=1027 surveilance Chimio 5FU MSI MSI R 5-FU MSS MSS MSI (15%) • Absence de bénéfice du 5FU adjuvant si tumeur MSI - stade III: HR=1,01 ; IC95% : 0,41-2,51 ; p=0,98 - stade II: HR=2,3 ; IC95% : 0,85-6,24 ; p=0,09 +++ Pas de 5-FU (effet délétère) dans les K coliques de stade II MSI Sargent J Clin Oncol 2010; 28:3219-3226 MSI et bénéfice du FOLFOX en adjuvant Stades II-III • Données rétrospectives non randomisées (FOLFOX): MSI vs MSS Kim et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010; Des Guetz et al. Anticancer Res 2010; Zaanan et al. Clin Cancer Res 2011; Zaanan et al. Ann Oncol 2010;21:772–80 • Essais randomisés: 5FU vs 5FU/oxali (NSABP C-07, MOSAIC) Gavin et al. Clin Cancer Res 2012 André et al. J Clin Oncol 2015 Bon pronostic des tumeurs MSI traitées par FOLFOX Bénéfice conservé de l’association 5FU-oxaliplatine chez les MSI MSI et bénéfice du FOLFOX en adjuvant Stade III 433 cancers coliques MSI de stade II (56,8%) ou III (43,2%) - Chirurgie seule (n= 263) - CT adjuvante (n=170) fluoropyrimidine seule (n=51) fluoropyrimidine avec oxaliplatine (n=119) Bénéfice de l’oxaliplatine uniquement dans les cancers coliques de stade III Stade II Diagnostic de cancer colorectal métastatique A quel(s) marqueur(s) moléculaire(s) faut-il penser? Marqueur(s) moléculaire(s) prédictifs de la réponse au traitement Ligand Cetuximab, panitumumab EGFR membrane Voie Ras/MAPK PIP2 P P PIP3 PTEN Grb hSOS PI3K PDK1/2 Mutation de RAS 50% Ras Mutation de BRAF 5-10% Raf AKT1/2 Mutuellement exclusives p21 p27 MEK1 MEK2 PI3K/AKT mTOR activation 1 mutation =V600E Voie 4EBP1 GSK3 VEGF BAD p70S6K eIF4E ERK1/2 Cell survival Cell survival Cell proliferation Angiogenesis Migration transcription ADN Transcription factors Angiogenesis Cell survival Protein synthesis Marqueur de résistance aux anti-EGFR Profil moléculaire des cancers colorectaux RAS muté 50% Mutations KRAS exon 2 43% RAS et BRAF WT Mut BRAF Mut KRAS ex 3, 4 Mut NRAS ≈ 7% 3% 5% 40% Mutations de RAS: valeur prédictive de la réponse aux anti-EGFR études L3 L1 L2 KRAS ex 2 WT KRAS ex 2 muté Rétrospectives non randomisées Lièvre Cancer Res 2006, Lièvre JCO 2008 Di Fiore, Khambata-Ford JCO 2007, De Roock Ann Oncol 2007 , Frattini Br J Cancer 2007 … RO, SSP et SG meilleures que chez les KRAS muté Aucune réponse objective (RO) Ph III cetuximab vs BSC Karapetis N Engl J Med 2008 Bénéfice du cetuximab en RO, SSP et SG Pas de bénéfice du cetuximab Ph III panitumumab vs BSC Amado JCO 2008 Bénéfice du Pmab en RO et SSP Pas de bénéfice du panitumumab ph III FOLFIRI +/- cetuximab (CRYSTAL) Van Cutsem JCO 2011 Bénéfice du cetuximab en RO, SSP et SG Pas de bénéfice du cetuximab Ph II FOLFOX +/- cetuximab (OPUS) Bokemeyer Ann Oncol 2011 Bénéfice du cetuximab en RO et SSP Effet délétère du cetuximab Ph III FOLFOX +/panitumumab (PRIME) Douillard JCO 2010 Bénéfice du panitumumab en SSP et SG Effet délétère du panitumumab Ph III FOLFIRI +/panitumumab Peeters JCO 2010 Bénéfice du panitumumab en SSP Pas de bénéfice du panitumumab Mutations de RAS: valeur prédictive de la réponse aux anti-EGFR Mutations de RAS (KRAS et NRAS exons 2,3 et 4) associées à : • - Absence de bénéfice des anti-EGFR PRIME (ph III): FOLFOX +/- panitumumab CRYSTAL (ph III): FOLFIRI +/- cetuximab OPUS (ph II): FOLFOX+/- cetuximab • Effet délétère des anti-EGFR - Quand associés au FOLFOX - Essais PRIME et OPUS Mutations de RAS = résistance et contre-indication aux anticorps anti-EGFR Douillard N Engl J Med 2013; Douillard Ann Oncol 2014 Van Cutsem J Clin Oncol 2015 Bokemeyer Eur J Cancer 2015 Mutations de BRAF: valeur prédictive de la réponse aux anti-EGFR Survie globale Méta-analyse Pas de bénéfice des anti-EGFR chez les BRAF muté Survie sans progression Réponse: RR= 1.31 (0.83–2.08) ; p = 0,25 Petrantonio Eur J Cancer 2015 Diagnostic de cancer colorectal métastatique A quel(s) marqueur(s) moléculaire(s) faut-il penser? Marqueur(s) moléculaire(s) pronostique Mutations de BRAF: valeur pronostique ref n TTT SSP SG BRAFm vs BRAFwt Souglakos BJC 2009 168 5FU, iri, oxa ± bevacizumab 4,3 vs 12,5 mois HR=4,9 (2,7-9) (p<0,0001) 10,9 vs 40,5 mois HR=4,5 (2,4-8,4) (p<0,0001) Yokota BJC 2011 229 5FU, iri, oxa ± cetuximab - HR= 4.23 (1.76 – 10.2) p=0.001 Tol NEJM 2009 516 Xelox-beva Xelox-beva-cetux 5,9 vs 12,2 mois (p=0,03) 6,6 vs 10,4 mois (p=0,01) 15 vs 24,6 (p=0,002) 15,2 vs 21,5 (p=0,001) Bokemeyer EJC 2012 800 FOLFIRI/FOLFOX FOLFIRI/FOLFOX-cetux 3,7 vs 7,7 mois 7,1 vs 10,9 mois 9,9 vs 21,1 mois 14,1 v 24,8 mois Douillard N Engl J Med 2013 641 FOLFOX FOLFOX-panitumumab 5,4 vs 7,9 mois 6,1 vs 10,1 mois 9,2 vs 20,2 mois 10,5 vs 26 mois Mauvais pronostic des CCRm BRAF muté, quels que soient les TTT reçus Intérêt en pratique? - Aide à la stratégie thérapeutique: optimisation du TTT (quadrithérapie) - Orienter précocement le patient vers un essai thérapeutique phase 1 Mutations de BRAF: impact pronostique selon le statut MSI Analyse poolée des essais CAIRO, CAIRO2, COIN et FOCUS MSI 5% BRAF muté: 8,2% Mutation de BRAF: valeur pronostique uniquement dans les tumeurs MSS Venderbosch Clin Cancer Res 2014; 20:5322-30 Marqueur(s) moléculaire(s) prédictif de la toxicité des traitements DPD et toxicité du 5-FU Dihydropyrimidine dehydrogenase 5FU H N O La DPD catabolise 85% du 5FU Produits peu actifs ou inactifs DPD 5-MTHF 85% dUMP NH F O TP 5-dFUMP TS 5, 10-MTHF Serine hydroxymethyl transferase THF 5-dFUTP Inhibition de la synthèse de l’ARN Methylene tetrahydrofola te reductase Présence de métabolites fluorés inhibant la synthèse de l’ADN Déficit en DPD dTMP DHF Défaut de synthèse de l’ADN par manque de thymidine Dihydrofolate reductase Acide folinique Risque de toxicité grave au 5-FU dUMP: 2’-déoxyuracile 5’-monophosphate; dUMP: 2’-déoxythymidine 5’-monophosphate; 5-FdUMP: 5-fluoro -2’-déoxyuracile 5’monophosphate; TP=thymidine phosphorylase; TS thymidylate synthase: Polymorphisme de l’UGT1A1 et toxicité de l’irinotecan Polymorphisme UGT1A1*28 = Diminution de la glucuronidation CES: carboxylestérase Risque de neutropénie et de diarrhée D’après Ulrich CM Nature Rev Cancer 2003;3:912-9 Quels marqueurs moléculaires en pratique devant un CCR? Aujourd’hui Situation biomarqueur Tout CCR CCR localisé CCR méta Pourquoi? Conséquence MSI Dépistage syndrome de Lynch Sélection pts pour cs oncogénétique et recherche mutations gène MMR MSI Impact sur la chimio adjuvante (st II) Très bon pronostic Inefficacité du 5FU Pas de chimio adjuvante Mutation de RAS Résistance aux antiEGFR Pas d’anti-EGFR Mutation de BRAF Résistance aux antiEGFR probable Mauvais pronostic Pas d’anti-EGFR? Stratégie thérapeutique agressive Orientation vers essai ph 1 Génotypage DPD UGT1A1 Risque de toxicité: - Fluoropyrimidines - Irinotecan Réduction de dose ou contre-indication Quels marqueurs moléculaires en pratique devant un CCR? Demain? Situation CCR localisé biomarqueur Mutation de KRAS (RAS) Mutation de BRAF Mutations de PIK3CA CCR méta MSI Pourquoi? Conséquence Marqueurs de mauvais pronostic ?? Prédictif du bénéfice de l’aspirine pour réduire le risque de récidive Aspirine Marqueur prédictif de réponse à l’immunothérapie immunothérapie …pour votre attention
