Chimiothérapie adjuvante des cancers colorectaux : peut on se
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Toulouse le 5 avril 2013 Chimiothérapie adjuvante des cancers colorectaux : peut on se baser sur la biologie moléculaire pour proposer un traitement adjuvant en 2012 ? Thierry Lecomte Service d’Hépatogastroentérologie et de Cancérologie digestive CHU de Tours Université François Rabelais La chimiothérapie adjuvante du cancer du côlon en 2013 Cancer du côlon localisé stade III : SSR à 3 ans : 60 % (bras chirurgie ; étude IMPACT, 1995) 78 % (FOLFOX 4 ; étude MOSAIC 2004) Cancer du côlon de stade II : Bénéfice incertain Facteurs de mauvais pronostiques : tumeur peu diff., embols vasculaires, engainements péri-nerveux stade T4 ; < 12 ganglions examinés perforation, occlusion Echec des thérapies ciblées (bévacizumab, cétuximab) Thésaurus National de Cancérologie Digestive (http://www.tncd.org) Optimisation du traitement adjuvant du cancer du côlon Quels sont les besoins ? Sélectionner les 15-20 % de patients de stade II à risque de récidive Sélectionner les 40-50 % de patients de stade III à risque de récidive Prédiction de l’efficacité et/ou de la tolérance à la chimiothérapie (paramètres liés à l’hôte et à la tumeur) Place des paramètres de biologie moléculaire ? Hétérogénéité du cancer colorectal (1) Les stades III : un groupe hétérogène de patients pour le pronostic Etude sur base de donnée : n = 50 042 Survie des cas diagnostiqués entre 1987 et 1993 et traités par chirurgie seule Greene et al, Ann Surg 2002 Hétérogénéité du cancer colorectal (2) Moléculaire : Plusieurs voies de carcinogenèse MSI LOH CIMP (CpG island methylator phenotype) Plusieurs profils d’altération génétique Altération de différentes voies de signalisation Voie Wnt/APC/β-caténine Voie TGF-β/SMAD Voie PI3K/Akt Voie PTEN ….. Markowitz et al, NEJM 2009 Hétérogénéité du cancer colorectal (3) Hétérogénéité moléculaire des stades II-III N = 1913 pts Hutchins et al, JCO 2012 Principaux paramètres moléculaires étudiés MSI BRAF DISPONIBLES EN ROUTINE KRAS LOH 18q TP53 Thymidylate synthase ERCC1 Signatures moléculaires : coloprint, coloGuideEX …… Intérêts actuels des marqueurs moléculaires du cancer colorectal Valeur d’orientation vers un syndrome de prédisposition génétique MSI et syndrome de Lynch Valeur pronostique MSI et choix d’une chimiothérapie adjuvante (?) Valeur prédictive de l’effet d’un traitement KRAS et anti-EGFR Cancers du côlon MSI + (1) ~ 10-15 % des cancers coliques Sporadiques (70 %) Sujets âgés Hyperméthylation du promoteur du gène MLH1 Associés à la mutation V600E BRAF Héréditaire (30 %) Sujets plus jeunes Syndrome de Lynch “Défaut” d’un gène de réparation MMR (mismatch repair) : MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2 dMMR (deficient) vs pMMR (proficient) Boland et al, Gastroenterology 2010 Cancers du côlon MSI + (2) Phénotype moléculaire MSI (RER) Test au moyen de 5 marqueurs microsatellites ≥ 2/ marqueurs instables MSI-H 1/5 marqueur instable MSI-L ts les marqueurs stables MSS dMMR pMMR pMMR Perte d’expression d’une protéine MMR Tests immunohistochimiques Boland et al, Gastroentreology 2010 Statut MSI en fonction de la localisation de la tumeur primitive et du stade Site tumeur primitive • Proximal • Distal • Rectum Stade • I • II • III • IV MSS MSI p 28 % 42 % 30 % 81 % 13,5 % 5,5 % < 0,001 18 % 25,5 % 29,5 % 27 % 14,5 % 47 % 30,5 % 8% < 0,001 Malesci et al, Clin Cancer Res 2007 Meilleur pronostic des tumeurs MSI+ Une méta-analyse – 31 études publiées 7 642 pts tous stades confondus - 1 277 MSI Réduction de 35 % du risque de décès chez les pts MSI / MSS HR = 0,65 Popat et al, JCO 2005 MSI : un facteur pronostique favorable des stades II/III Essais de chimiothérapie adjuvante Référence Stade Critère de jugement dMMR vs pMMR HR (95% CI) Ribic, NEJM 2003 II/III chirurgie seule SG 0,31 (0,14-0,72); p = 0,004 Sargent, JCO 2010 II/III chirurgie seule SSR SG 0,46 (0,22-0,95); p = 0,03 NS Bertognolli, JCO 2011 II/III 5FU+/-CPT11 SSR SG 0,69 (0,76-0,67) ; p < 0,001 0,77 (0,61-0,97) ; p = 0,029 Roth, JCO 2010 II/III n = 1217 5FU+/-CPT11 SG st. II 0.27 (0.10-0.72) ; p = 0.0094 st. III 0.59 (0.38-0.91) ; p = 0.016 st. II/III 0.50 (0.34-0.74) ; p = 0.00059 Gavin, Clin Cancer Res 2012 II/III n=1796 SSR 5FU+/- oxali SG 5FU/oxali.+/- béva. 0,48 (0,33-0,7) ; p = 0,0001 0,64 (0,46-0,89) ; p = 0,0084 Phénotype MSI et chimiothérapie adjuvante par 5FU (1) Analyse poolée de plusieurs études de chimiothérapie adjuvante à base 5FU N = 1027 patients ; stade II et III (50 % de Stade II) Pas de CT adjuvante CT adjuvante Sargent et al, JCO 2010 Phénotype MSI et chimiothérapie adjuvante par 5FU (2) STADE II chirurgie STADE III 5FU 5FU dMMR (MSI+) STADE II chirurgie dMMR (MSI+) STADE III 5FU chirurgie pMMR (MSS) 5FU chirurgie pMMR (MSS) Sargent et al, JCO 2010 Phénotype MSI et chimiothérapie adjuvante par 5FU (3) Absence de bénéfice d’une chimio. adjuvante par 5FU pour les stades III MSI + (analyses de sous-groupes) Un effet délétère d’une chimio. adjuvante par 5FU pour les stades II MSI + (?) Sargent et al, JCO 2010 Phénotype MSI et chimiothérapie adjuvante par 5FU (4) MSI : un facteur prédictif de la chimiothérapie par 5FU ? NON Confirmé par plusieurs études récentes Une méta-analyse (7 études; chimio. vs chir.; stade II/III; n=3690) Etude CALGB 89803 (stade III, IFL vs 5FU/AF; n= 723 Etude QUASAR (stade II/III, chimio à base de 5FU vs surveillance ; n = 1913) Pas d’interaction entre l’effet chimiothérapie adjuvante et le statut MSI d’une MSI-H : pas un facteur prédictif de l’efficacité de la chimio. adjuvante; plus un facteur pronostique Des Guetz et al, Eur J Cancer 2009; Bertagnolli et al, JCO 2009 ; Hutchins et al, JCO 2011 Chimiothérapie adjuvante par 5FU : variable en fonction du « type » de MSI MSI héréditaire SSR MSI sporadique 5FU N=67 SSR 5FU N=147 Pas de 5FU Pas de 5FU N=98 N=32 Effet bénéfique d’une chimiothérapie adjuvante par 5FU limité au cancers MSI+ associé à un syndrome de Lynch ? Sinicrope et al, JNCI 2011 Un facteur de confusion possible : le statut BRAF (MSI sporadique /héréditaire) NSABP C-07 (5FU +/-oxaliplatine) n = 1836 et C08 (5FU/oxali. +/- beva.) n = 500 ; stade II/III MSI, BRAF non muté MSI, BRAF muté MSS, BRAF non muté MSS, BRAF muté Gavin et al, Clin Cancer Res 2012 Statut MSI et chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine Encore peu de données Meilleur pronostic des patients avec une tumeur MSI + : étude rétrospective, N = 303; stade III Taux de SSM à 3 ans : 90,5 % (MSI) vs 73,8 % (MSS); p = 0,027 Zaanan et al, Clin Cancer Res 2011 MSI : facteur pronostique en analyse multivariée Non confirmé dans une étude récente : NSABP C-07 (5FU +/-oxaliplatine) stade II/III; n = 1836 Pas d’interaction entre statut MSI et le bénéfice de l’oxaliplatine Gavin et al, Clin Cancer Res 2012 KRAS et traitement adjuvant du cancer du côlon PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 Trial (pas de bras sans traitement) n = 1,564 ; 43.3% de tumeurs mutées KRAS Survie sans récidive Survie globale KRAS n’ ’est pas un facteur pronostique dans les essais de chimiothérapie adjuvante Roth, JCO 2009 Etude QUASAR Etude qui suggère un bénéfice d’une chimio. adj. des stades II N = 2006 tumeurs analysées (/3239 pts inclus) 90 % de stade II; côlon et rectum KRAS : un facteur pronostique (> rectum) Taux de récidives Taux de récidives Cancer du rectum de stade II Pas de relation entre le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante et le statut MSI, KRAS ou BRAF Hutchins et al, JCO 2011 BRAF et traitement adjuvant du cancer côlon (1) PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 Trial (pas de bras sans traitement) n = 1,564 ; 7.9% de tumeurs mutées BRAF Survie sans récidive Survie globale BRAF est un facteur pronostique dans les essais adjuvants (SG) – limité aux tumeurs MSS/stade II ? Roth et al, JCO 2009 BRAF et traitement adjuvant du cancer côlon (2) NSABP C-07 (5FU +/oxaliplatine) n = 1836 et C-08 (5FU/oxali. +/beva.) n = 500 stade II/III • BRAF associé à une moins bonne SG • Conséquence d’une plus courte survie après récidive • Pas de différence pour la SSR BRAF non muté BRAF muté Gavin et al, Clin Cancer Res 2012 Autres altérations moléculaires perte allélique du 18q, 8p : (n= 180 stade I et II) Risque de récidive stade I 18q- et 8p- > stade II sans Zhou W Lancet 2002 altération profil d’expression Wang Y, JCO 2004 génique Eschrich S, JCO 2005 Kerr, ASCO 2009 Stade II Signatures génomiques (1) MD Anderson (114 gènes) Coloprint® (18 gènes) Colorectal DSA Almac (634 transcrits) Oncotype DX® colon cancer assay / Recurrence score (12 gènes) N = 1851 pts; stade II/III (essais NSABP) Validé dans étude QUASAR commercialisé aux USA (stade II) Oh, Gut 2011 Salazar, JCO 2011 Kennedy, JCO 2011 O’Connell JCO 2010 Gray, JCO 2011 Signatures génomiques (2) Commentaires : Valeurs pronostiques dans les stades II/III Peu de recouvrement entre les profils Traduit l’hétérogénéité du cancer colorectal Pas de valeur prédictive de l’effet d’un traitement Non validées Perspective de nouveaux marqueurs pronostiques/prédictifs en situation adjuvante Paramètres moléculaires pharmacogénomiques et/ou pharmacogénétique de résistance au traitement (ERCC1, GST, TS ….) Paramètres pharmacogénétiques prédictifs de la tolérance au 5FU (déficit en DPD) L’ADN circulant d’origine tumorale Les cellules circulantes tumorales Conclusion (1) Le cancer colorectal = multiples profils moléculaires Valeur pronostique du statut : MMR (MSI > MSS) – stade II/III KRAS dans le cancer du rectum de stade II (?) Pas un statut MSI mais des statuts MSI : « sporadique » et « héréditaire » La valeur pronostique de MSI est dépendante du statut BRAF Le statut MSI est à priori non prédictif de l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante (5FU +/- Oxaliplatine) Conclusion (2) APPORT MODESTE DE LA BIOLOGIE MOLECULAIRE DANS LA DECISION D’INDICATION D’UNE CHIMIO. ADJUVANTE En pratique : intérêt discuté d’une chimiothérapie adjuvante dans les stades II à risque (cf TNCD) pas d’indication pour les stades II MSI ….. « sporadiques » …. non BRAF muté ? Un pré-requis : demander le test avant la RCP UN RAPPEL : statut MSI et BRAF non muté penser au syndrome de Lynch Merci de votre attention
