Exercices 1) Pour les produits suivants obtenus par cross coupling

Synthèse organique par voie organométallique
© Thierry Ollevier
CHM-22534/66840
Exercices
1) Pour les produits suivants obtenus par cross coupling, indiquez les déconnections possibles
Indiquez une possibilité raisonnable de cross coupling et expliquez.
Stille n'est pas compatible avec sp3
Kumada n'est pas compatible avec le CO de l'ester
CO2Me
a)
NHBoc
O2N
Negishi
I
IZn
Pd2dba3, P(o-Tol)3
CO2Me
NHBoc
O2N
Jackson 98CC75
Knodul 98T8275
b)
O
F
BocNH
O
Stille ou Suzuki seraient des bons choix car il y a
une grande tolérance de groupes fonctionnels ;
le fluorure ne devrait pas être affecté
OEt
N
N
O
BocNH
SnBu3
F
Cl
O
OEt
N
N
Laborde 90TL1837
couplages111.cdx 17/03/13 21:07
© Thierry Ollevier
c)
Synthèse organique par voie organométallique
CHM-22534/66840
CH3
CH3
CH3
CH3
Toutes les méthodes sont applicables mais les substrats encombrés
sont problématiques.
Des méthodes ont été développées avec des ligands particuliers :
PCy2
CH3
Cl
B(OH)2
Ligand :
CH3
Suzuki : Pd(OAc)2, K3PO4, PhMe, Δ
Buchwald 98JACS9722
Buchwald 99JACS9550
2) Donnez un mécanisme pour la transformation suivante :
O
Br
O
OEt
Sn(CH3)4
CH3
2,0 équiv.
couplages113.cdx 2/20/09 9:19 AM
1,0 équiv.
Pd(AsPh3)2Cl2 (1 mol %)
300 psi CO
HMPA, 120°C, 3 h
62 %
O
H3 C
OEt
CH3
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Synthèse organique par voie organométallique
CHM-22534/66840
Pd(AsPh3)2Cl2
SnMe4
réduction
O
O
O
Me
Br
OEt
Ph3As
Pd0 AsPh3
OEt
CH3
élimination
réductrice
AsPh3
O
Ph3As
Pd
S
Ph3As
O
AsPh3
O
Pd
OEt
OEt
Br
Me
CH3
CO
isomérisation
O
Ph3As
Pd
Me
O
Ph3As
OEt
S
CO
O
Pd
trans
OEt
Br
CH3
Me3SnBr
O
Ph3As
Me4Sn
couplages114.cdx 2/20/09 9:19 AM
Br
Pd
S = HMPA
O
OEt
S
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Synthèse organique par voie organométallique
CHM-22534/66840
3) Proposez une synthèse utilisant une réaction de Suzuki et partant de la 2-méthyl-cyclopentanedione
et d'autres réactifs :
CH3
Ph
TfO
O
O
CH3
O
Ph
CH3
DBU
O
O
Ph
H3 C
Ph
O
H3 C
KHDMS
O
TfO
OTf
-78°C
Br
Cl
N
HO
NTf2
CH3
B
OH
O
10 mol % Pd(OAc)2
22 mol % Ph3P, KOH
THF, 23°C, 1 h
Ph
H3 C
TfO
CH3
O
2004ACIEE1249
Le triflate peut être remplacé par le H dans les conditions ci-dessous
10 mol % Pd(OAc)2
22 mol % Ph3P
Bu3N, HCO2H
Ph
H3 C
TfO
CH3
O
couplages115.cdx 2/20/09 9:20 AM
Ph
H3 C
H
CH3
DMF, 60°C, 1 h
O
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Synthèse organique par voie organométallique
2 PPh3
OAc
Ph3P Pd OAc
PPh3
Pd(OAc)2
CHM-22534/66840
OAc
Ph3P OAc
DMF
Ph3PO
Ac2O
R
H
Ph3P Pd0 DMF
TfO
R
élimination
réductrice
DMF
H Pd
OTf
R
R
DMF Pd
PPh3
Ph3P
O
H
CO2
élimination
β−H
O
Bu3NH
O
H
O
R
Pd
O
DMF
PPh3
H
TfO
OH
Bu3N
HNBu3
DMF
4) La synthèse suivante a été rapportée par Shibasaki
OMe
OTf
B
OMe
OTf
OMe
TBDMSO
CH3
couplages116.cdx 2/20/09 9:20 AM
Pd(OAc)2 (5 mol %)
(S)-BINAP (5 mol %)
K2CO3, THF, 60°C
20 %, 85 % ee
OMe
H3C
OTBDMS
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Synthèse organique par voie organométallique
CHM-22534/66840
Donnez un mécanisme et indiquez le couplage d'électrons d pour toutes les espèces organométalliques.
OMe
HO
OTf
B
OTf
OMe
OTf
OTf
OMe
TBDMSO
CH3
Pd(BINAP)
OMe
Pd(II)
16 e
Pd(BINAP)
14 e
OMe
OTf
K2CO3
Pd(BINAP)
Pd(BINAP)(H)(OTf)
OMe
16 e
OMe
R
Pd(II)
16 e
OTBDMS
élimination réductrice
OMe
Pd(BINAP)
OMe
OTBDMS
OTBDMS
OTf
OMe
OTf
OMe
Pd(II)
16 e
OMe
OTBDMS
OMe
Pd
OMe
Pd(II)
16 e
couplages117.cdx 2/20/09 9:20 AM
OTf
BINAP
CH3
CH3
Synthèse organique par voie organométallique
© Thierry Ollevier
CHM-4102/6007
Exercices
OMe
N
5)
Pd(OAc)2, K2CO3, Bu4NBr
O
DMF, 85 °C, 18 h
I
TMS
69 %
Pd(OAc)2 (10 mol %)
(R,R)-DIOP (10 mol %)
OTf
6)
Et3N, C6H6, 20°C
O
CO2Me
7)
N
N
+
I
Cl
(Ph3P)2Pd(OAc)2
Pipéridine, HCO2H
DMF, 70°C, 6,5 h
puis HBr-AcOH, 20°C, 22 h
8)
MeO2C
3 % Pd(PPh3)4
MeO2C
I
NEt3 (2 équiv.)
MeCN
reflux, 7 h
OTBDPS
10 mol % Pd(OAc)2
30 mol % (o-tol)3P
Et3N
9)
Br
CO2Et
couplages117.cdx 17/03/13 21:01
MeOH, reflux, 1 h
99 %
épibatidine
Synthèse organique par voie organométallique
© Thierry Ollevier
CHM-4102/6007
Exercices
I
10)
Pd(OAc)2, PPh3
Et4NCl, HCO2Na
DMF, 80–100 °C, 6 h
N
O
70 %
O
11)
BH
PhH, rt, 1,5 h
O
A
OH
NEt2, 23 h
I
O
N
H
OH
B
Pd(OAc)2, TPPTS, iPr2NH
MeCN, H2O, rt, 3,25 h
44 % (2 étapes)
12)
O
CO2Me
H
1) KHMDS, PhNTf2, THF
– 78 °C, 3 h, 98 %
2)
O
H
O
13)
N
H
O
SnBu3
LiCl, 10 mol % Pd2(dba)3.CHCl3
THF, 20 °C, 15 h, 95 %
PdCl2(PPh3)4 (20 mol %)
Et3N
N
I
couplages119.cdx 27/02/11 21:42
DMF, 110 °C, 0,75 h
Synthèse organique par voie organométallique
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CHM-4102/6007
Exercices
Bu3Sn
Pd(PPh3)4
+
14)
Br
PhH, 100°C, 10 h
93 %
OMe
OH
Bu3Sn
PdCl2(PPh3)4
+
15)
THF
O
Cl
16)
O
+
O
89 %
CO2Me
Bu3SnPh
PdCl2(Po-Tol3)2
Br
THF, 80°C, 24 h
74 %
Br
17)
Pd(PPh3)4
+
TBSO
THF, 60°C
Bu3Sn
Bu3Sn
18)
I
I
19)
OTf
72 %
OEt
Bu3Sn
OSiMe2t-Bu
A
Pd(PPh3)4, THF
PdCl2(PPh3)4
CuI, THF
70–80 %
PdLn
NEt3
O
O
Justifiez par un mécanisme
couplages119.cdx 17/03/13 21:05
OEt
B
Synthèse organique par voie organométallique
© Thierry Ollevier
CHM-4102/6007
Exercices (suite)
OH
O
20)
O
OH
O
O
Pd(PPh 3)4 (5 mol %)
Br
A
i-Pr2NH, PhH, MW
R
H
R
21) Synthèse d'inhibiteurs (Johnson & Johnson, 2005) :
Cl
I
PhB(OH) 2 (1,5 équiv.)
N
H
Pd(PPh 3)4 (0,1 équiv.)
K 3PO 4 (2,5 équiv.)
THF, 100 °C
Micro-ondes, 0,5 h
O
?
22) Dans la synthèse de la péridinine (Brückner, 2006) :
SnBu 3
O
+
O
Pd(PPh 3)4 (0,1 équiv.)
Br
O
HO
?
CuI, NMP, 25 °C, 18 h
O
23) Dans la synthèse de la ningaline D (2005) :
CO2Me
OMe
(0,5 équiv.)
SnBu 3
Bu 3Sn
MeO
CO2Me
Br
couplages120.cdx 2015-03-05 17:03
Pd(PPh 3)4 (0,05 équiv.)
PhMe, 110 °C, 6 h
71 %
A
N
N
N
N
CO2Me
(hors matière)
B