Réaction de Suzuki-Miyaura Pd(0) Base + R1 : vinyl, aryl R2 : vinyl
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© Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 Réaction de Suzuki-Miyaura R1 X + R2 B R3 Pd(0) R3 Base R1 R2 R1 : vinyl, aryl R2 : vinyl, aryl, alkyl R3 : OH, OR, alkyl X : I, OTf, Br, Cl Miyaura, Suzuki 95CR2457 Suzuki 99JOM147 Heck, 1968 : sp2-sp2 Stille, 1985 : sp2-sp2 (Sn) Suzuki, 1981 : sp2-sp2 (B) sp2-sp3 (B) • Exemples OHC + Br B(OH)2 Pd(OAc)2 (0,3 %) PPh3 (0,9 %) Na2CO3 (1,2 équiv.) OHC 86 % OHC + O2N Br B(OBu)2 Pd(PPh3)4 Tl2CO3, PhH 80°C, 6 h OHC NO2 90 % Hex TMS Pd(PPh3)4 + Br BBN Hex NaOH, THF reflux, 12 h TMS 85 % + Br Pd(PPh3)4 NaOEt, EtOH PhH B 2 49 % O B O + Br Pd(PPh3)4 NaOEt, EtOH PhH 80 % couplages51.cdx 1/26/09 2:52 PM (Z,Z) > 98 % pureté stéréochimique (E,Z) > 98 % pureté stéréochimique © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique O CHM-22534/66840 Ph H B Br O B O O Ph Pd(PPh3)4 (1 mol %) NaOEt, EtOH, PhH 87 % + EtO B O OEt 91 % O NHAc Me Pd(PPh3)4 cat. NaOH, THF Me I pureté stéréochimique > 98 % NHAc BBN 9-BBN-H AcO AcO Br CO2Me Pd(PPh3)4, K2CO3 DME, 50°C CO2Me AcO sp2-sp3 ! OTHP 9-BBN-H OTHP Br BBN OTHP Pd(0) Mori 90L159 couplages52.cdx 2/10/07 6:21 PM Synthèse organique par voie organométallique © Thierry Ollevier CHM-22534/66840 PhS 80 % 1) Br2 2) KOH PhS 9-BBN-H BBN SPh Br Pd(PPh3)4 K3PO4, H2O Δ, 3 h 81 % échelle : 10 g couplages53.cdx 20/02/11 14:53 93OS89 © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 • Cycle catalytique Pd(II) R1 R2 p-Tol Ph Pd(0)L2 R1 X addition oxydante élimination réductrice R2 R1 R1 Pd(II)L2 X Pd(II)Ln transmétallation RONa RO BY2 R1 Pd(II)L2 OR alkoxy-Pd R2 NaX BY2 Mécanisme via un complexe "ate" Pd(II) R1 R2 Pd(0)L2 R1 X addition oxydante élimination réductrice R1 Pd(II)L2 X R1 Pd(II)Ln R2 transmétallation OH R2 HO B OH R1 B L2(II)Pd O R2 B OH R2 B OH Danishefsky 2001ACIEE4544 OH- : 1er équivalent pour activer borane 2ème équivalent pour capturer l'espèce de bore couplages54.cdx 1/26/09 2:54 PM © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 Caractéristiques générales • Nature de la base KOH, NaOH, Ba(OH)2, Na2CO3, Cs2CO3, NaOEt, Et3N Récemment : TlOH, Tl2CO3 (nombreuses réactions à 20°C, formation de sels insolubles de thallium, toxicité donc pas recommandé sur grande échelle) • Systèmes de solvants : organiques, biphasiques, aqueux • Avantages de la réaction de Suzuki : - Nombreux organoboranes disponibles commercialement (en particulier acides boroniques et esters boroniques) - Stabilité des acides boroniques à : chaleur, air et humidité - Grande tolérance de groupes fonctionnels : CO2R, CN, CHO, NH2, NO2 - Conditions réactionnelles douces : conditions anhydres pas nécessaires - Toxicité peu élevée - Séparation facile des sous-produits inorganiques du bore • Réactivités relatives des groupes partants : I- > OTf- > Br- > ClI-, OTf- et Br- les plus utilisés - Intérêt des chlorés sur le plan industriel (HO)2B (1,5 équiv.) COCH3 Pd(OAc)2 (1 mol %) H3CO2C Cl H3CO2C P(tBu)2 (2 mol %) COCH3 KF (3 équiv.), THF 23°C, 2 h 91 % couplages55.cdx 2/10/07 6:23 PM Buchwald 99ACIEE2413 99JOC6797 99JACS9550 © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 - Utilisation des diazoniums PhOC PhOC N2BF4 Pd(OAc)2 (5 mol %) BF3K + dioxane, 20°C, 0,1 h 86 % 98TL5045 souvent à 20°C, sans base et sans ligands ! 96BCSF1095 97JOC3405 • Organotrifluoroborates : bons partenaires pour la réaction de Suzuki + BF3K Br OMe Pd(OAc)2, K2CO3 MeOH, reflux, 2 h OMe 95 % sans ligand ! OMe BF3K + F4BN2 OMe OMe Pd(OAc)2 dioxane, 20°C 69 % sans ligand ! sans base ! couplages56.cdx 2/10/07 6:24 PM OMe © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 • Préparation des réactifs R BX2 1) B(OiPr)3 2) H+ Li B(OiPr)2 via : B(OiPr)2 Brown 83OM1316 Li B(OiPr)3 H3O+ B(OH)2 O O B B O O2N O OTf PdCl2(dppf) (3 mol %) KOAc, DMSO, 80°C O O2N B O pinacol-borane 86 % BX2 catéchol-borane O H B n-Pr H O n-Pr B O THF, 70°C O E! Brown 72JACS4370 © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 Br 1) Br2 2) NaOMe n-Pr H3O+ B O n-Pr n-Pr B OH O OH n-Pr NaOH I2 Br MgBr Mg I B(OMe)2 B(OH)2 1) B(OMe)3 via : 2) H3O+ O O H B B O O R X tBuLi B X hydroboration O R R X = Hal O Z! disiamyl-borane H B nPr B(Sia)2 E! H nPr H B B(Sia)2 nPr Br tBuLi B(Sia)2 Br nPr nPr Z! couplages58.cdx 2/10/07 6:25 PM Synthèse organique par voie organométallique © Thierry Ollevier Alk BR2 + R 9-BBN H B R H B 9-BBN H O O + R H B O O + R O RhCl(PPh3)3 H B R O I R 1) tBuLi 2) 9-BBN-OMe TIPS R B O R M S B R OMe B R B M = MgBr, Li -> Transfert de groupes alkyl I beaucoup plus rapide que alkyl II -> Transfert de groupe sélectivement à l'étape de transmétallation couplages59.cdx 13/03/13 17:18 B O CHM-22534/66840 © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 • Espèce organométallique - Beaucoup d'acides arylboroniques disponibles commercialement - Certaines réactions sont possibles en "un seul pot" : espèce organométallique formée in situ Li R' B(OMe)3, 0°C, 1 h puis Pd(PPh3)4 R'Br, 80°C R R - Version catalytique R' R' B R Ar X Ar Pd X OMe Pd(0) R M R' R' B Ar Pd R Ar R OMe Fürstner 95T11165 Ph Br 9-OMe-9-BBN (20 mol%) PdCl2dppf (6 mol %) Ph Br Li 84 % Ph couplages60.cdx 1/26/09 2:58 PM
