universite pierre et marie curie lc204 2010-2011 xamen de

UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE
LC204 2010-2011
EXAMEN DE CHIMIE ORGANIQUE
10 janvier 2011, session 1 - Durée de l’épreuve : 2 heures
L’épreuve comporte deux problèmes indépendants dont la durée de traitement est fournie à titre indicatif. Ils seront
traités sur deux copies différentes. L’usage des documents est interdit. Votre copie doit être rédigée à l'encre bleue ou
noire uniquement.
Problème 1 (1h30)
La Tropinone représente l’intermédiaire clé pour la synthèse des alcaloïdes de type tropanes,
produits naturels aux propriétés médicinales. Ce composé est isolé à partir de diverses plantes de la
famille des Solanaceae telles que l’Atropa Belladonna. Après quelques modifications chimiques, la
Tropinone permet l’accès à de nombreux dérivés, les plus fameux étant la Cocaïne et l’Atropine.
H3C
Cocaïne
N
O
Atropine
Tropinone
Première partie : Synthèse de la Tropinone
La première synthèse de la Tropinone a été réalisée en 1898 par Willstätter puis nettement
améliorée en 1917 par Robinson. La Tropinone F est ainsi obtenue avec un nombre d’étapes réduit
à partir du succinaldéhyde A, de la méthylamine B et du dianion acétone dicarboxylate de calcium
D.
CHO
H+
+
N CH3
NH2CH3
CHO
OH
C
B
A
O
COOH
O
N CH3
OH
+
Ca
O
H 3C
N
O
!
H3C
N
O
COOH
O
C
O
D
Tropinone F
E
1. Proposer un mécanisme réactionnel pour la synthèse de l’intermédiaire iminium C non isolé,
sachant que l’on passe par un premier intermédiaire non cyclique de type imine.
Formation du premier intermédiaire non cyclique de type imine :
O
H
O
H
+
A
H
CHO
CHO
H
O
H
CHO
H
O
N
Prototropie
H
N
Me
O
La suite du mécanisme pouvait être
traitéé avec l'une ou l'autre des deux
formes mésomères
H
H
Me
N
H
H
N
H
OHC
H
N
H
OHC
H
H
Me
N
H
OHC
H
OHC
B
O
H
O
Me
N
H
H
+
H
H
H+
CHO
O
Me
Me
+
H2O
+
H+
Le passage par une forme carbocation stabilisée
par l'effet mésomère donneur de l'azote
peut également être envisagée avec le départ de la
molécule d'eau
OHC
Me
N
Me
Formation du premier intermédiaire et
régénération du catalyseur acide
OHC
OHC
Formation de l’intermédiaire iminium C non isolé :
N
Me
N
+
N
Me
H+
H
H
H
O
O
N
Me
O
H
La suite du mécanisme pouvait être traitée
avec l'une ou l'autre des deux formes
mésomères
H
Me
N Me
H
OH
O
H
C
Deuxième partie : Synthèse de la Cocaïne à partir de la Tropinone
CO2H
1°/ LDA
H 3C
N
O
H 3C
N
2 CO2H
Tropinone réductase I
H3C
O
N
NADPH
2°/ CO2
3°/ H3O+
F
G
H
1
OH
N
Li
LDA
2. Sachant que le LDA (diisopropylamidure de lithium) est une base forte, écrire le mécanisme
réactionnel pour l’étape F  G.
Li
H
H 3C
N
O
+
H3C
B
N
H3C
O
F
N
O
Li
BH+
+
La suite du mécanisme pouvant être effectuée sur l'une ou l'autre des deux formes mésomères
O
H 3C
N
O
Li
O
O
C
O
+
H 3C
N
O
N
O
O
O
H 3C
Li
O
OH
Li
+
H+
H 3C
N
O
G
3. La Tropinone réductase I associée au NADPH (Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate)
permet de réaliser de manière stéréosélective la transformation G  H. Quel est le nom de cette
réaction ?
Réduction
4. Proposer un réactif chimique que l’on pourrait utiliser pour réaliser la même réaction G  H,
sans tenir compte de la stéréochimie finale.
NaBH4 (l’emploi de LiAlH4 n’est pas recommandé dans ce cas car trop réducteur)
5. Suite à cette réaction, seul l’isomère (1S, 2R) peut conduire à la Cocaïne sous sa forme active.
Préciser la stéréochimie sur la représentation du composé H (justifier en indiquant l’ordre de
priorité des substituants).
4 2 CO2H
H 3C
N
1
C1*: OH > C2 > C3 > H
OH
C2*: CO2H > C1 > C4 > H
3
(S)
(R)
H
CO2H
H3C
N
H
OH
CO2H
?
H3C
N
I
OCOPh
MeOH/ H+
J Cocaïne C17H21NO4
6. Quels sont le ou les réactifs nécessaires pour effectuer la réaction H  I.
O
Cl
PhCOOH / H+
Ou
Ph
Pyridine
7. Donner la structure de la Cocaïne J.
CO2Me
H 3C
N
OCOPh
J
8. Ecrire le mécanisme réactionnel pour l’étape I  J (on pourra simplifier l’écriture). Quelle est
le nom de cette réaction ?
Mécanisme :
O
R
O
OH
O
+
R
H
OH
Me
O
O
OH
H
+
R
H+
O
H
R
H
O
R
H
H
R
OH
O Me
O
Prototropie
H
O
R
O Me
H
OMe
O
R
O H
O
R
H
H
OH
La suite du mécanisme pouvant être
effectuée sur l'une ou l'autre des deux
formes mésomères
H
OH
O Me
H
OH
O Me
H
+
OMe
O
R
R
H
OMe
+
H+
H2O
Le passage par une forme carbocation
intermédiaire stabilisée par l'effetmésomère
donneur de l'oxygène est aussi envisageable
Formation de l'ester et régénération du
catalyseur acide
Nom de la réaction : Esterification
Troisième partie : Synthèse de l’Atropine à partir de la Tropinone
Cette synthèse nécessite la préparation préalable du chlorure d’acide P.
O
O
?
H
H
Ph
KCN
N
M
DMSO
H+
Ph
K
OH
HO
Cl
DMSO:
Diméthylsulfoxyde
L
H3O+, !
N
O
O
SOCl2
CO2H
H
O
H
Cl
Ph
Ph
O
P
9. Quels sont le ou les réactifs nécessaires pour effectuer la réaction K  L.
Cl2 / H+
10. Donner la structure du composé M.
O
O
Cl
H
M
Ph
11. Ecrire le mécanisme réactionnel pour l’étape L  M (on pourra simplifier l’écriture).
O
O
R
+
H
O
R
H
O
H
R
H
O
+
R
H+
H
HO
OH
R
H
H
La suite du mécanisme pouvant être effectuée sur l'une
ou l'autre des deux formes mésomères
H
H
O
H
OH
O
H
H
H
R
Prototropie
O
O
R
H
H
H
O
OH
H
O
H
H
R
OH
O
O
O H
R
H
+
H2O
+
H+
Le passage par une forme carbocation
intermédiaire stabilisée par l'effet mésomère donneur de l'oxygène
est aussi envisageable après le depart de la molécule d'eau
OH
O
O H
O
O
R
H
R
H
Formation de l'acétal et régénération du catalyseur acide
12. Donner la structure du produit N.
O
O
N
CN
H
Ph
13. Quelles sont les réactions mises en jeu au cours de la transformation N  O ?
Hydrolyse du nitrile en milieu acide à chaud
Hydrolyse de l’acétal en milieu acide
H3C
N
Tropinone réductase II
O
H3C
NADPH
N
Q
F
O
H3C
N
OH
OH
+
O
O
H
1°/ NaBH4
R
Cl
Ph
H3C
O
2°/ neutralisation
(C17H21NO3)
HO
S
Atropine
P
Q
N
Ph
14. Après réduction stéréosélective de la Tropinone F avec le système Tropinone réductase II/
NADPH, l’alcool Q réagit avec P pour conduire à R. Donner la structure de R.
O
H3C
N
Ph
O
La stéréochimie n'étant pas implicitement demandée
R
H
O
15. Ecrire le mécanisme réactionnel pour l’étape R  S sans tenir compte de la stéréochimie
observée (on pourra simplifier l’écriture).
H
H B H
H
O
R
M
O
H
R
H
H
H-
+
O
M
O
+
R
Mise en évidence de
l'hydrure
" H- "
Na
H
H
H+
R
H
H
H
Problème 2 (30 minutes)
L'Arildone présente une activité thérapeutique contre les virus de la poliomyélite et de l'herpès. Il
peut être obtenu en plusieurs étapes en partant du para-méthoxyphénol (A) :
Cl
C l2
HO
OM e
A lC l3
A
HO
Cl
Cl
N a OH
Br
Br
OM e
N aO
Br
OMe
1 éq.
OM e
[C ] ( no n iso l é)
B
O
D
C 1 3 H 18 B rC lO 2
N a OH
O
O
O Na O
E
[F]
D
O
Cl
O
O
OMe
Ari ld o ne
[F]
C 2 0 H2 9 C lO 4
1. Donner la structure du composé B en justifiant (on considère que l'orientation de la
monosubstitution est guidée uniquement par la fonction alcool).
Justification : Orientation guidée par la fonction alcool qui est mésomère donneur orientant en
ortho et para. La position para étant déjà occupée, la chloration ne peut se faire qu’en position
ortho du OH
2. Donner le mécanisme réactionnel pour l’étape A  B.
HO
HO
OMe
OMe
Cl
AlCl3
Cl Cl
+
AlCl4
H
Intermédiaire de Wheland
HO
Cl
OMe
HO
OMe
+ H+
Cl
H
AlCl4
+
H+
AlCl3 +
HCl
Régénération du catalyseur
3. Ecrire la structure de l'intermédiaire [C].
Déprotonation de la fonction alcool par la soude pour conduire à un alcoolate plus nucléophile
4. Ecrire la structure du produit D.
Structure du composé D obtenue par une SN2 entre l’alcoolate et le dérivé bromé
5. Identifier l’hydrogène le plus acide dans la molécule E en justifiant.
Hydrogène le plus acide entre les deux carbonyles
H
O
O
La base correspondante sera stabilisée par délocalisation de la
charge négative dans les deux focntions carbonyles ayant des
effets mésomères attracteurs
(Existence de deux stuctures limites)
6. Ecrire la structure de l'intermédiaire [F].
Déprotonation de l’hydrogène le plus acide pour conduire à l’énolate correspondant
7. Déterminer la structure de l'Arildone.
Structure de l’Arildone obtenu par une SN2 entre l’énolate et le dérivé bromé (alkylation en alpha
du dérivé carbonylé)
8. Proposez le mécanisme de la réaction entre D et [F].
Cl
O
Na
O
+
Br
O
S N2
O
Cl
O
- N aB r
OMe
O
OMe
Pour plus de précision, l’attaque de l’énolate a lieu en anti du groupe partant et s’accompagne d’un
départ simultané de ce dernier