04/01/2016 Monnier Marie L2 CR : Kévin BOUÉ Génetique

GENETIQUE : Pathologies mitochondriales
04/01/2016
Monnier Marie L2
CR : Kévin BOUÉ
Génetique
Pr. Nguyen
12 pages
Pathologies mitochondriales
A.La chaîne respiratoire mitochondriale. (Rappel)
Il y a un nombre variable de mitochondries par cellules :
•100 pour une cellule spermatique
•1000 pour une cellule hépatique
•Jusqu'à 1 million dans un ovocyte
La mitochondrie est le siège du métabolisme intermédiaire :
•des réactions de catabolisme des acides aminés
•du cycle de Krebs
•de la β-oxydation des acides gras
•de la phosphorylation oxydative qui a lieu au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale
La chaîne respiratoire est composée de 5 complexes multiprotéiques (I à V) :
I : NADH ubiquinone réductase
II : Succinate-cytochrome C réductase
III : Ubiquinol-cytochrome C réductase
IV : Cytochrome C oxydase
V : ATP synthase
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Plan :
A.La chaîne respiratoire
B.Le génome mitochondrial
I. Génétique de l'ADN mitochondrial
C.Les cytopathies mitochondriales
I. Caractéristiques cliniques
II. Diagnostic des cytopathies mitochondriales
D.Caractéristiques génétiques
I. Anomalies du génome mitochondrial
II. Mutations du génome nucléaire
E.Le conseil génétique

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A chaque étape de cette chaîne respiratoire, il y a possibilité de déficits plus ou moins liés aux complexes
protéiques. Ces déficits sont d'origine génétique.
Elle a deux fonctions : respiration cellulaire et production d'énergie. Elle fait intervenir des réactions
d'oxydation avec consommation d'oxygène et des phosphorylations de l'ADP en ATP.
Elle est composée d'une centaine de sous-unité protéiques qui se regroupent en 5 complexes enzymatiques
multiprotéiques qui fonctionnent comme des transporteurs d'électrons.
Ces protéines ont la particularité d'avoir une double origine génétique :
•la plupart sont codées par le génome nucléaire
•13 sont codées par le génome mitochondrial
C'est pour cela que la majorité des maladies de la chaîne respiratoire mitochondriale sont des maladies
d'hérédité mendélienne
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B. Le génome mitochondrial
La mitochondrie a la particularité de posséder son propre génome :
•C'est une molécule d'ADN circulaire bicaténaire
•16 569 paires de bases :
•Présent en 2 à 10 exemplaires par mitochondries
Particularités du génome mitochondrial :
•Compaction : le génome mitochondrial est saturé de gènes sans introns, à l'exception d'une région non
codante située autour de l'origine de réplication du brin lourd (D loop)
•Traduction : le code génétique est légèrement différent du code universel
I.Génétique de l'ADN mitochondrial
L'hérédité mitochondriale, c'est à dire la transmission de l'ADN mitochondrial, est uniquement maternelle.
Lors de la fécondation, au niveau de l'oeuf, le spermatozoïde ne donne que son noyau avec ses 23 chromosomes
nucléaires. Le cytoplasme du zygote est celui de l'ovocyte, avec ses mitochondries.
Si la mère est porteuse d'une mutation sur son ADN mitochondrial, il y aura une transmission à son enfant (quel
que soit le sexe) ce qui n'est pas le cas pour le père.
ATTENTION : Ne pas oublier que la plupart des maladies de la chaîne respiratoire mitochondriale sont
d'origine nucléaire ! (CR : et donc à hérédité mendélienne, à l'inverse de l'hérédité mitochondriale)
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Pour l'hérédité mitochondriale : Les hommes ne transmettent jamais ; Les femmes transmettent toujours.
En pratique clinique, on observe cependant une modulation : On a pas toujours des arbres comme celui-ci dans
les maladies à hérédité mitochondriale, il y a des enfants qui pourront ne pas être malades et ne pas exprimer.
Cela s'explique par ces phénomènes :
Homoplasmie : C'est lorsque toutes les molécules d'ADN mitochondrial d'un individu portent la mutation.
Hétéroplasmie : Chaque cellule possède quelques dizaines à quelques milliers de mitochondries qui
contiennent elles-mêmes 5 à 10 exemplaires du génome mitochondrial. Chez les patients porteurs d'une
mutation de l'ADN mitochondrial, une même cellule ou une même mitochondrie peut contenir à la fois des
molécules normales et des molécules mutées.
L'hétéroplasmie est rendue possible par la ségrégation mitotique :
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Les molécules d'ADN mitochondrial et les mitochondries se répartissent au hasard lors de la division mitotique
des cellules, ce qui fait que certaines cellules possèdent toutes les molécules d'ADN normal et des cellules
porteuses de certaines molécules d'ADN mitochondrial muté dans certaines mitochondries.
La répartition des molécule mutées est variable selon :
•les tissus (atteinte tissu-spécifique dans certaines maladies mitochondriales)
•les individus (variabilité intra-familiale)
C.Les cytopathies mitochondriales
On appelle cytopathies mitochondriales les maladies de la chaîne respiratoire mitochondriale.
I. Caractéristiques cliniques
La phosphorylation oxydative a un caractère ubiquitaire, ce qui fait que l'on observe une grande
variabilité clinique de ces cytopathies.
Il faut donc suspecter une cytopathie mitochondriale devant :
•n'importe quel type de symptôme
•dans n'importe quel tissu
•à tout âge
Le diagnostic doit être évoqué chez des patients présentant une atteinte :
•inexpliquée
•associant des organes apparemment sans relation (diabète et surdité par exemple)
•d'évolution rapidement progressive
•quel que soit l'âge de début.
Chez le nouveau-né ( avant 1 mois)
Défaillance pluriviscérale :
•Hypotonie
•Coma
•Myopathie
•Défaillance hépatique
•Cardiomyopatie
•Tubulopathie
Chez l'enfant (1 mois à 2 ans)
Un grand nombre de tableau cliniques associant une atteinte grave de plusieurs organes sont possibles.
Tableau plus spécifique (toujours chez l'enfant)
•Syndrôme de Leigh : encéphalomyopathie nécrosante subaiguë. Extrêmement sévère, c'est une
atteinte spécifique au niveau neurologique, due à un déficit de la chaîne respiratoire.
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