Extrait du guide des analyses spécialisées Cerba

Cytopathiesmitochondriales
(syndromesdeNARP,MERF
et MELAS)
Les maladies mitochondriales regroupent différentes
atteintes d’organes dont le dénominateur commun est
l’existence d’un déficit de la chaîne respiratoire mito-
chondriale.
Celle-ci, localisée dans la membrane mitochondriale
interne, catalyse l’oxydation des produits de dégrada-
tion des sucres, des acides gras et des acides aminés avec
synthèse d’ATP par phosphorylation oxydative. Sont
exclues par définition du terme de «cytopathies mito-
chondriales »les maladies du cycle de l’urée et les mala-
dies touchant les acides gras.
Compte tenu du caractère ubiquitaire de la phospho-
rylation oxydative, un déficit de la chaîne respiratoire
mitochondriale, qui ades conséquences très variables
d’un tissu àl’autre, doit être suspecté devant une
atteinte inexpliquée neuromusculaire ou non, associant
des organes apparemment sans relation, d’évolution
progressive, avec un nombre croissant d’organes
impliqués.
Certaines associations cliniques plus fréquentes ont été
identifiées en tant qu’entités distinctes. Elles peuvent
être classées par déficit enzymatique, type clinique,
anomalie moléculaire ou mode de transmission. Des
dizaines de syndromes différents ont été décrits.
La chaîne respiratoire est formée de 5complexes eux-
mêmes formés de 76 polypeptides ;13des sous-unités
des complexes de la chaîne respiratoire sont codées par
le génome mitochondrial, les autres sont codées par le
génome nucléaire classique. Parmi les 5complexes de la
chaîne respiratoire, seul le complexe II est uniquement
d’origine nucléaire, les autres complexes ont une ori-
gine génétique mitochondriale et nucléaire. La double
origine génétique, nucléaire ou mitochondriale de ces
gènes explique que ces maladies puissent se présenter
avec différents modes d’hérédité liés àl’X, hérédité
autosomique dominante ou récessive, ou hérédité de
type mitochondrial.
Le spermatozoïde étant dépourvu de mitochondries,
l’ADN mitochondrial est toujours d’origine maternelle.
Le génotype mitochondrial peut profondément changer
lors des générations puisque le nombre de molécules
d’ADN mitochondrial est très réduit àcertains stades
de l’ovogenèse et qu’une transmission au hasard inter-
vient àladescendance dans des cellules possédant une
population mixte d’ADN mitochondrial mutant et
Guide des analyses spécialisées
sauvage (hétéroplasmie) ;dufait de la répartition au
hasard des mitochondries lors des divisions cellulaires,
certains tissus seront hétéroplasmiques, d’autres nor-
maux et d’autres homoplasmiques.
L’ADN mitochondrial est un ADN circulaire bicaté-
naire de 16 kb sans introns. Il contient 37 gènes codant
pour l’ARN de transfert, l’ARN ribosomal et les
13 sous-unités du complexe de la chaîne respiratoire.
De très nombreux mécanismes moléculaires sont
retrouvés dans les cytopathies mitochondriales, délé-
tions, duplications, mutations ponctuelles.
Le diagnostic biologique est d’un apport considérable.
Il s’effectue essentiellement par méthodes biochimiques
mettant en évidence les déficits de la chaîne respiratoire
(lactate, pyruvate, corps cétoniques, rapport d’oxydo-
réduction plasmatique, rapport d’oxydoréduction
mitochondriale, acides gras libres, acides organiques
urinaires…). L’apport de la biologie moléculaire est
important, mais une analyse génétique ne pourra être
effectuée qu’à partir du moment où le syndrome est
clairement identifié, àlafois cliniquement et bio-
chimiquement. L’objectif est d’identifier un gène
comme potentiellement responsable.
Les maladies ou syndromes pour lesquels des atteintes
du génome mitochondrial sont reconnues sont :
•les syndromes de Kearns-Sayre, Pearson, Wolfram et
Lowe, causés par des délétions ;
•les syndromes de Leigh, NARP, Leber, MELAS,
CIPO, CPEO, NIDDM, MERFF, certaines cardio-
myopathies, myopathies, surdités pour lesquels des
mutations ponctuelles sont impliquées.
Les syndromes causés par une délétion sont explorés
par des techniques de southern blot ou de PCR long-
range car les délétions sont toujours de grande taille
(1,5 kb).
Les syndromes causés par des mutations ponctuelles
dûment identifiées (MELAS ou myopathy encephalo-
pathy lactic acidosis stroke like episodes,NARP ou
neurogenic ataxia retinitis pigmentosa,MERFF ou
myoclonic epilepsy ragged red fibers)sont explorés par
différentes approches dont le séquençage automatique
ou la PCR-RFLP. Certaines mutations sont communes
àdivers syndromes.
La stratégie diagnostique est difficile àétablir, car le
diagnostic de cytopathies mitochondriales est le fruit de
l’élimination des autres diagnostics. La détection de
mutations ponctuelles ou de grandes délétions prend sa
place après les examens complémentaires de routine et
avant la biopsie musculaire où seront effectuées l’histo-
chimie et l’étude biochimique de la chaîne respiratoire.

Le conseil génétique est réservé aux centres spécialisés
du fait de la variabilité génotypique et phénotypique.
Le diagnostic prénatal est rendu encore plus complexe
du fait de l’expressivité différente du tissu chorionique
en molécules mutées.
Le traitement des cytopathies mitochondriales reste
symptomatique.
☞Leber (atrophie optique de), Surdités mitochondriales
(ChinneryPF, Howell N, Andrews RM, Turnbull DM.
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JMed Genet 1999 ;36/6 :425-436.
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