Myopathies mitochondriales - délégation de corse du sud
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AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008 Myopathies mitochondriales JUIN 2008 AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008 Myopathies mitochondriales Sommaire Faits marquants de la recherche .......................................................................................3 Identification de nouvelles mutations provoquant un déficit en coenzyme Q10 ......3 La fréquence élevée de complications cardiaques dans le syndrome MELAS souligne l'importance d'un suivi cardiaque chez ces patients..................................4 L’apoptose dans les myopathies mitonchondriales est liée à une prolifération mitochondriale importante .......................................................................................4 Autres publications ............................................................................................................5 La prévalence des cytopathies mitochondriales sans doute sous-estimée .............5 Faire baisser la thymidine et la désoxyuridine dans la MNGIE ...............................5 * * * Les myopathies mitochondriales sont caractérisées par une atteinte musculaire (hypotonie, intolérance à l'effort) associée très fréquemment à une atteinte du cerveau, des nerfs périphériques, du foie, des reins ou du cœur. Une faiblesse permanente des muscles des yeux et une chute des paupières sont souvent présentes chez ces malades. Les myopathies mitochondriales sont dues à un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire. La chaîne respiratoire des mitochondries assure la production de l’essentiel de l’énergie directement utilisable par la cellule. La chaîne respiratoire est composée d’au moins une centaine de protéines différentes (sous-unités de la chaine respiratoire). La grande majorité de ces protéines sont codées par l’ADN contenu dans les chromosomes à l'intérieur du noyau des cellules (ADN nucléaire). Lorsqu'une anomalie génétique (mutation) touche l'ADN nucléaire, la maladie se transmet sur un mode "mendélien" (autosomique récessif ou dominant ou lié à l'X). Treize sous-unités de la chaine respiratoire mitochondriale sont codées par l’ADN mitochondrial (13 gènes). Les mitochondries ont en effet la particularité de posséder leur propre génome. Lors de la fécondation, seul l’ADN mitochondrial maternel est transmis à l’enfant, l’ADN des mitochondries paternelles n’est pas transmis à l’enfant car les mitochondries des spermatozoïdes ne participent pas à la formation de l’œuf. Lorsqu'une anomalie génétique (mutation) touche l’ADN mitochondrial, la maladie qu'elle entraine se transmet sur un mode dit "maternel" Plus la proportion d’ADN mitochondrial muté est élevée chez l’enfant, plus l’atteinte est marquée. AFM>Myoinfo -2- AV08_MYOMIT.doc AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008 Myopathies mitochondriales Transmission maternelle de l'ADN mitochondrial Mère hétéroplasmique Non symptomatique Père Atteinte modérée Atteinte sévère ADN nucléaire paternel ADN nucléaire maternel ADNmit paternel ADNmit normal ADNmit muté Faits marquants de la recherche IDENTIFICATION DE NOUVELLES MUTATIONS PROVOQUANT UN DEFICIT EN COENZYME Q10 L'équipe française, dirigée par Agnès Rötig, spécialisée dans la génétique des maladies mitochondriales (Hôpital Necker Enfants Malades) a identifié chez quatre personnes avec un déficit en coenzyme Q10 des mutations dans le gène CABC1. Ce gène code une protéine impliquée dans la synthèse du coenzyme Q10. Les personnes atteintes présentaient des symptômes similaires, notamment une atteinte neurologique progressive ainsi qu'un déficit en coenzyme Q10 visible sur la biopsie musculaire. Plusieurs mutations dans différents gènes, en cause dans des maladies avec un déficit en coenzyme Q10 ont été aussi identifiées par d'autres équipes. Ces découvertes permettent un diagnostic de ces pathologies qui peuvent bénéficier d'un traitement par coenzyme Q10. Le coenzyme Q10 (ou ubiquinone) est un maillon de la chaîne respiratoire, nécessaire à la synthèse de l’énergie dans la mitochondrie. C'est un puissant antioxydant protecteur des membranes et de la mitochondrie, très exposées au stress oxydatif. Cette molécule est utilisée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque et de certaines myopathies. CABC1 gene mutations cause ubiquinone deficiency with cerebellar ataxia and seizures. AV08_MYOMIT.doc -3- Myoinfo>AFM AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008 Myopathies mitochondriales Mollet et coll. Am J Hum Genet. 2008, 82(3) : 623-30 (Mars 2008). LA FREQUENCE ELEVEE DE COMPLICATIONS CARDIAQUES DANS LE SYNDROME MELAS SOULIGNE L'IMPORTANCE D'UN SUIVI CARDIAQUE CHEZ CES PATIENTS Le syndrome MELAS est une des nombreuses maladies mitochondriales décrites à ce jour. Il est caractérisé par l’association d'une encéphalopathie mitochondriale, d'une acidose lactique et des épisodes de déficits neurologiques centraux. Ce syndrome est dû à une mutation unique, la mutation A3243G, dans le génome mitochondrial. Un syndrome est une A l’occasion d’un essai clinique destiné à tester l’efficacité du association de manifestations et dichloroacétate (médicament utilisé dans le traitement de de signes cliniques constituant un maladies métaboliques) chez une trentaine de patients, l’équipe tableau clinique reconnaissable. Il nord-américaine du Columbia à New-York, bien connue dans le peut être du à différentes causes. domaine, a constaté une fréquence élevée de troubles cardiaques. Chez 2 patients, ceux-ci avaient même précédé l’apparition du syndrome MELAS. Dans un article de novembre 2007 rapportant leurs travaux, les auteurs signalent que 30% des individus étudiés avaient un trouble du rythme cardiaque non spécifique (syndrome de WolfParkinson-White), mais potentiellement dangereux, en l'absence de surveillance et de traitement. Des études en biologie moléculaire menées en parallèle n’ont pas montré un taux plus élevé de mitochondries mutées chez les personnes de l’un ou l’autre des deux groupes (celui avec syndrome de Wolf-Parkinson-White et celui sans). Cette observation souligne la nécessité de mieux dépister cette complication chez les patients souffrant d’un syndrome MELAS, mais aussi de penser au diagnostic de MELAS devant tout syndrome de Wolf-Parkinson-White présentant le moindre signe neurologique surajouté. Wolff-Parkinson-White Syndrome in Patients With MELAS Sproule et coll. Arch Neurol. 2007, 64(11) : 1625-7 (Novembre 2007). L’APOPTOSE DANS LES MYOPATHIES MITONCHONDRIALES EST LIEE A UNE PROLIFERATION MITOCHONDRIALE IMPORTANTE Une équipe française de l’Institut de Myologie a étudié l’apoptose dans les muscles de patients avec des mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmit). Ils ont recherché la relation entre l’apoptose, les défauts de la chaîne respiratoire, la prolifération mitochondriale et le taux de mutation de l'ADNmit. L’étude a été L'apoptose est une mort cellulaire dite "programmée" par effectuée sur 20 patients âgés de 3 mois à 66 ans. Seize d'entre opposition à la mort de cellules eux avaient des délétions de grande taille de l’ADNmit et quatre due à des facteurs lésionnels présentaient un syndrome MELAS. Les analyses ont montré que extérieurs comme une maladie, un l’apoptose se produit seulement dans les fibres musculaires avec traumatisme (nécrose cellulaire). prolifération mitochondriale. L’apoptose est associée à une proportion élevée d’ADNmit muté. Cette étude suggère que l’apoptose contribue probablement à la pathologie mitochondriale. Cette découverte impose une surveillance étroite des programmes de réentraînement physique, qui s'accompagnent justement de prolifération mitochondriale significative. La prévention de l'apoptose elle-même pourra représenter une cible thérapeutique lorsque ses conséquences cliniques auront été établies. Apoptosis in mitochondrial myopathies is linked to mitochondrial proliferation. Aure et coll. Brain. 129 (Pt 5) : 1249-59 (Mai 2006) AFM>Myoinfo -4- AV08_MYOMIT.doc AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008 Myopathies mitochondriales Autres publications LA PREVALENCE DES CYTOPATHIES MITOCHONDRIALES SANS DOUTE SOUS-ESTIMEE Les maladies (ou cytopathies) mitochondriales constituent un vaste ensemble de pathologies humaines dont certaines ont une présentation clairement musculaire ou neuromusculaire. Elles ont en commun un dysfonctionnement, à des degrés divers, de la machinerie mitochondriale laquelle est sous la dépendance de nombreux facteurs, génétiques ou non. L’épidémiologie de ce groupe de maladies est rendue difficile par la grande diversité des formes rencontrées, la multiplicité des intervenants médicaux et L'épidémiologie étudie les la difficulté de standardisation des outils diagnostiques. facteurs influant sur la santé et les Sous la direction de D. Turnbull, l’équipe anglaise de Newcastle, maladies des populations très en pointe sur le sujet, a rapporté en septembre 2007 les humaines. Cette science résultats d’une enquête épidémiologique réalisée dans la s'intéresse à la répartition et à la population d'adultes adressés à son centre entre 1990 et 2004 fréquence des maladies. pour suspicion de maladie mitochondriale. A partir de la détection de mutations de l'ADN mitochondrial et la mise en œuvre La prévalence est une estimation statistique du nombre de d’enquêtes familiales approfondies, les chercheurs ont établit des personnes atteintes par une chiffres de prévalence importants. Ainsi, pour l’année 2001, ils maladie dans une population ont calculé qu'il y avait 9,2 personnes atteintes de myopathie donnée, correspondant au nombre mitochondriale sur 100 000 concernées dans la tranche d’âge de total d’enfants ou adultes 16 à 65 ans. Cette prévalence augmente même jusqu’à 16 pour concernés sur an et sur un 100 000 si on prend en compte les autres tranches d’âge où les territoire donné. personnes sont simplement à risque. Cette étude montre bien que la prévalence des pathologies mitochondriales est sans doute mésestimée et qu’un moyen d’y remédier est d’approfondir les enquêtes familiales lorsqu’un individu symptomatique est diagnostiqué. Prevalence of mitochondrial DNA disease in adults. Schaeffer et coll. Ann Neurol. 2008, 63(1) : 35-9 (Janvier 2008). FAIRE BAISSER LA THYMIDINE ET LA DESOXYURIDINE DANS LA MNGIE L'encéphalopathie myo-neuro-gastrointestinale ou MNGIE (Mitochondrial NeuroGastroIntestinal Encephalomyopathy) se Une ophtalmoplégie est une manifeste par l'association d'une ophtalmoplégie chronique paralysie des muscles de l'œil. progressive, d'une neuropathie périphérique, d'une atteinte de la Une neuropathie périphérique est une atteinte des nerfs qui vont substance blanche cérébrale et des troubles gastro-intestinaux du système nerveux central faits d'épisodes récurrents de diarrhée et/ou de vomissements (cerveau, tronc cérébral et moelle dus à des anomalies de la épinière) à a périphérie du corps motricité intestinale. Les (muscle, peau, articulation...). La substance blanche est avec la substance grise un des patients sont généralement très constituants du système nerveux minces et de petite taille. L'ADN central (cerveau, tronc cérébral et mitochondrial comme la fonction des mitochondries sont altérés. moelle épinière). Elle est La MNGIE est une maladie génétique autosomique récessive composée de fibres nerveuses, qui due à des mutations dans le gène de la thymidine relient et assurent la transmission phosphorylase, une enzyme responsable de la dégradation des des messages nerveux entre les deux précurseurs des éléments constitutifs de l'ADN et de l'ARN : neurones des différentes régions la thymidine et la désoxyuridine. Dans la MNGIE, l'inactivité de la du système nerveux. thymidine phosphorylase entraîne une accumulation de ces deux nucléosides. Ce déséquilibre biochimique provoquerait des altérations de l'ADN mitochondrial. Réduire les taux de ces deux nucléosides représente donc une stratégie thérapeutique dans la MNGIE à explorer. AV08_MYOMIT.doc -5- Myoinfo>AFM AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008 Myopathies mitochondriales Une équipe italienne a expérimenté deux techniques thérapeutiques différentes pour réduire les concentrations de thymidine et de désoxyuridine circulant dans le sang. Une première approche a consisté à administrer des plaquettes, provenant de donneurs sains, à 2 personnes présentant une MNGIE. Ce traitement a restauré transitoirement l'activité de la thyrosine phosphorylase circulante et a réduit les taux plasmatiques de thymidine et de désoxyuridine. Dans une deuxième étude, l'équipe a transplanté des cellules souches provenant du sang de cordon d'un donneur sain, chez 2 patients atteints de MNGIE. Chez le premier patient, la transplantation a échoué et le patient est décédé 3 mois plus tard. Chez le deuxième patient, la transplantation a entraîné une augmentation significative de l'activité de la thymidine phosphorylase et une réduction des concentrations plasmatiques de thymidine et de deoxyuridine. Ces études démontrent qu'il est possible de corriger les défauts biochimiques dans le sang des patients atteints de MNGIE mais l'amélioration clinique n'a pas été prouvée. Des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats et pour faire la preuve que des traitements basés sur de telles techniques apportent une amélioration des symptômes. Allogeneic stem cell transplantation corrects biochemical derangements in MNGIE. Rahman et coll Neurology. 2007; 68(21) : 1872; author reply : 1872; discussion : 1872-3 (Mai 2008). Infusion of platelets transiently reduces nucleoside overload in MNGIE Lara et coll. Neurology. 2006 ;67(8) : 1461-3 (Octobre 2006). Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy (MNGIE): Biochemical Features and Therapeutic Approaches Lara et coll. Biosci Rep. 2007, 27(1-3) : 151-163 (Juin 2007). AFM>Myoinfo -6- AV08_MYOMIT.doc
