Myopathies mitochondriales - délégation de corse du sud

JUIN 2008
AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
Myopathies
mitochondriales

AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
Myopathies mitochondriales
AFM>Myoinfo - 2 - AV08_MYOMIT.doc
Sommaire
Faits marquants de la recherche .......................................................................................3
Identification de nouvelles mutations provoquant un déficit en coenzyme Q10 ......3
La fréquence élevée de complications cardiaques dans le syndrome MELAS
souligne l'importance d'un suivi cardiaque chez ces patients..................................4
L’apoptose dans les myopathies mitonchondriales est liée à une prolifération
mitochondriale importante.......................................................................................4
Autres publications ............................................................................................................5
La prévalence des cytopathies mitochondriales sans doute sous-estimée .............5
Faire baisser la thymidine et la désoxyuridine dans la MNGIE ...............................5
*
* *
Les myopathies mitochondriales sont caractérisées par une atteinte musculaire
(hypotonie, intolérance à l'effort) associée très fréquemment à une atteinte du
cerveau, des nerfs périphériques, du foie, des reins ou du cœur. Une faiblesse
permanente des muscles des yeux et une chute des paupières sont souvent
présentes chez ces malades.
Les myopathies mitochondriales sont dues à un dysfonctionnement de la chaîne
respiratoire. La chaîne respiratoire des mitochondries assure la production de
l’essentiel de l’énergie directement utilisable par la cellule.
La chaîne respiratoire est composée d’au moins une centaine de protéines
différentes (sous-unités de la chaine respiratoire).
La grande majorité de ces protéines sont codées par l’ADN contenu dans les
chromosomes à l'intérieur du noyau des cellules (ADN nucléaire). Lorsqu'une
anomalie génétique (mutation) touche l'ADN nucléaire, la maladie se transmet sur
un mode "mendélien" (autosomique récessif ou dominant ou lié à l'X).
Treize sous-unités de la chaine respiratoire mitochondriale sont codées par l’ADN
mitochondrial (13 gènes).
Les mitochondries ont en effet la particularité de posséder leur propre génome.
Lors de la fécondation, seul l’ADN mitochondrial maternel est transmis à l’enfant,
l’ADN des mitochondries paternelles n’est pas transmis à l’enfant car les
mitochondries des spermatozoïdes ne participent pas à la formation de l’œuf.
Lorsqu'une anomalie génétique (mutation) touche l’ADN mitochondrial, la maladie
qu'elle entraine se transmet sur un mode dit "maternel"
Plus la proportion d’ADN mitochondrial muté est élevée chez l’enfant, plus l’atteinte
est marquée.

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Le coenzyme Q10 (ou
ubiquinone) est un maillon de la
chaîne respiratoire, nécessaire à la
synthèse de l’énergie dans la
mitochondrie. C'est un puissant
antioxydant protecteur des
membranes et de la mitochondrie,
très exposées au stress oxydatif.
Cette molécule est utilisée dans le
traitement de l’insuffisance
cardiaque et de certaines
myopathies.
Faits marquants de la recherche
IDENTIFICATION DE NOUVELLES MUTATIONS PROVOQUANT UN DEFICIT EN COENZYME
Q10
L'équipe française, dirigée par Agnès Rötig, spécialisée dans la
génétique des maladies mitochondriales (Hôpital Necker Enfants
Malades) a identifié chez quatre personnes avec un déficit en
coenzyme Q10 des mutations dans le gène CABC1. Ce gène
code une protéine impliquée dans la synthèse du coenzyme Q10.
Les personnes atteintes présentaient des symptômes similaires,
notamment une atteinte neurologique progressive ainsi qu'un
déficit en coenzyme Q10 visible sur la biopsie musculaire.
Plusieurs mutations dans différents gènes, en cause dans des
maladies avec un déficit en coenzyme Q10 ont été aussi
identifiées par d'autres équipes.
Ces découvertes permettent un diagnostic de ces pathologies qui
peuvent bénéficier d'un traitement par coenzyme Q10.
CABC1 gene mutations cause ubiquinone deficiency with cerebellar ataxia and seizures.
Mère hétéroplasmique Père
Non symptomatique Atteinte sévère
Atteinte modérée
Transmission maternelle de l'ADN mitochondrial
ADN nucléaire paternel ADN nucléaire maternel
ADNmit paternel ADNmit normal ADNmit muté

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Un syndrome est une
association de manifestations et
de signes cliniques constituant un
tableau clinique reconnaissable. Il
p
eut être du à différentes causes.
L'apoptose est une mort
cellulaire dite "programmée" par
opposition à la mort de cellules
due à des facteurs lésionnels
extérieurs comme une maladie, un
traumatisme (nécrose cellulaire).
Mollet et coll. Am J Hum Genet. 2008, 82(3) : 623-30 (Mars 2008).
LA FREQUENCE ELEVEE DE COMPLICATIONS CARDIAQUES DANS LE SYNDROME
MELAS SOULIGNE L'IMPORTANCE D'UN SUIVI CARDIAQUE CHEZ CES PATIENTS
Le syndrome MELAS est une des nombreuses maladies mitochondriales décrites à ce jour. Il est
caractérisé par l’association d'une encéphalopathie mitochondriale, d'une acidose lactique et des
épisodes de déficits neurologiques centraux. Ce syndrome est dû à une mutation unique, la
mutation A3243G, dans le génome mitochondrial.
A l’occasion d’un essai clinique destiné à tester l’efficacité du
dichloroacétate (médicament utilisé dans le traitement de
maladies métaboliques) chez une trentaine de patients, l’équipe
nord-américaine du Columbia à New-York, bien connue dans le
domaine, a constaté une fréquence élevée de troubles
cardiaques. Chez 2 patients, ceux-ci avaient même précédé l’apparition du syndrome MELAS.
Dans un article de novembre 2007 rapportant leurs travaux, les auteurs signalent que 30% des
individus étudiés avaient un trouble du rythme cardiaque non spécifique (syndrome de Wolf-
Parkinson-White), mais potentiellement dangereux, en l'absence de surveillance et de traitement.
Des études en biologie moléculaire menées en parallèle n’ont pas montré un taux plus élevé de
mitochondries mutées chez les personnes de l’un ou l’autre des deux groupes (celui avec
syndrome de Wolf-Parkinson-White et celui sans).
Cette observation souligne la nécessité de mieux dépister cette complication chez les patients
souffrant d’un syndrome MELAS, mais aussi de penser au diagnostic de MELAS devant tout
syndrome de Wolf-Parkinson-White présentant le moindre signe neurologique surajouté.
Wolff-Parkinson-White Syndrome in Patients With MELAS
Sproule et coll. Arch Neurol. 2007, 64(11) : 1625-7 (Novembre 2007).
L’APOPTOSE DANS LES MYOPATHIES MITONCHONDRIALES EST LIEE A UNE
PROLIFERATION MITOCHONDRIALE IMPORTANTE
Une équipe française de l’Institut de Myologie a étudié l’apoptose dans les muscles de patients
avec des mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmit). Ils ont recherché la relation entre l’apoptose,
les défauts de la chaîne respiratoire, la prolifération
mitochondriale et le taux de mutation de l'ADNmit. L’étude a été
effectuée sur 20 patients âgés de 3 mois à 66 ans. Seize d'entre
eux avaient des délétions de grande taille de l’ADNmit et quatre
présentaient un syndrome MELAS. Les analyses ont montré que
l’apoptose se produit seulement dans les fibres musculaires avec
prolifération mitochondriale. L’apoptose est associée à une
proportion élevée d’ADNmit muté. Cette étude suggère que l’apoptose contribue probablement à la
pathologie mitochondriale.
Cette découverte impose une surveillance étroite des programmes de réentraînement physique,
qui s'accompagnent justement de prolifération mitochondriale significative. La prévention de
l'apoptose elle-même pourra représenter une cible thérapeutique lorsque ses conséquences
cliniques auront été établies.
Apoptosis in mitochondrial myopathies is linked to mitochondrial proliferation.
Aure et coll. Brain. 129 (Pt 5) : 1249-59 (Mai 2006)

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L'épidémiologie étudie les
facteurs influant sur la santé et les
maladies des populations
humaines. Cette science
s'intéresse à la répartition et à la
fréquence des maladies.
La prévalence est une estimation
statistique du nombre de
personnes atteintes par une
maladie dans une population
donnée, correspondant au nombre
total d’enfants ou adultes
concernés sur an et sur un
territoire donné.
Une ophtalmoplégie est une
paralysie des muscles de l'œil.
Une neuropathie périphérique
est une atteinte des nerfs qui vont
du système nerveux central
(cerveau, tronc cérébral et moelle
épinière) à a périphérie du corps
(muscle, peau, articulation...).
La substance blanche est avec
la substance grise un des
constituants du système nerveux
central (cerveau, tronc cérébral et
moelle épinière). Elle est
composée de fibres nerveuses, qui
relient et assurent la transmission
des messages nerveux entre les
neurones des différentes régions
du système nerveux.
Autres publications
LA PREVALENCE DES CYTOPATHIES MITOCHONDRIALES SANS DOUTE SOUS-ESTIMEE
Les maladies (ou cytopathies) mitochondriales constituent un vaste ensemble de pathologies
humaines dont certaines ont une présentation clairement musculaire ou neuromusculaire. Elles ont
en commun un dysfonctionnement, à des degrés divers, de la machinerie mitochondriale laquelle
est sous la dépendance de nombreux facteurs, génétiques ou non. L’épidémiologie de ce groupe
de maladies est rendue difficile par la grande diversité des
formes rencontrées, la multiplicité des intervenants médicaux et
la difficulté de standardisation des outils diagnostiques.
Sous la direction de D. Turnbull, l’équipe anglaise de Newcastle,
très en pointe sur le sujet, a rapporté en septembre 2007 les
résultats d’une enquête épidémiologique réalisée dans la
population d'adultes adressés à son centre entre 1990 et 2004
pour suspicion de maladie mitochondriale. A partir de la détection
de mutations de l'ADN mitochondrial et la mise en œuvre
d’enquêtes familiales approfondies, les chercheurs ont établit des
chiffres de prévalence importants. Ainsi, pour l’année 2001, ils
ont calculé qu'il y avait 9,2 personnes atteintes de myopathie
mitochondriale sur 100 000 concernées dans la tranche d’âge de
16 à 65 ans. Cette prévalence augmente même jusqu’à 16 pour
100 000 si on prend en compte les autres tranches d’âge où les
personnes sont simplement à risque. Cette étude montre bien
que la prévalence des pathologies mitochondriales est sans doute mésestimée et qu’un moyen d’y
remédier est d’approfondir les enquêtes familiales lorsqu’un individu symptomatique est
diagnostiqué.
Prevalence of mitochondrial DNA disease in adults.
Schaeffer et coll. Ann Neurol. 2008, 63(1) : 35-9 (Janvier 2008).
FAIRE BAISSER LA THYMIDINE ET LA DESOXYURIDINE DANS LA MNGIE
L'encéphalopathie myo-neuro-gastrointestinale ou MNGIE
(Mitochondrial NeuroGastroIntestinal Encephalomyopathy) se
manifeste par l'association d'une ophtalmoplégie chronique
progressive, d'une neuropathie périphérique, d'une atteinte de la
substance blanche cérébrale et des troubles gastro-intestinaux
faits d'épisodes récurrents de diarrhée et/ou de vomissements
dus à des anomalies de la
motricité intestinale. Les
patients sont généralement très
minces et de petite taille. L'ADN
mitochondrial comme la fonction des mitochondries sont altérés.
La MNGIE est une maladie génétique autosomique récessive
due à des mutations dans le gène de la thymidine
phosphorylase, une enzyme responsable de la dégradation des
deux précurseurs des éléments constitutifs de l'ADN et de l'ARN :
la thymidine et la désoxyuridine. Dans la MNGIE, l'inactivité de la
thymidine phosphorylase entraîne une accumulation de ces deux
nucléosides. Ce déséquilibre biochimique provoquerait des
altérations de l'ADN mitochondrial. Réduire les taux de ces deux nucléosides représente donc une
stratégie thérapeutique dans la MNGIE à explorer.