Une altération de l’ADN mitochondrial peut induire un vieillissement accéléré Les mitochondries sont des organites intracellulaires responsables de la respiration aérobie. En présence d’oxygène, elles transforment les molécules organiques en énergie chimique directement utilisable par la cellule sous forme d’ATP et libèrent du CO2. Les mitochondries sont ainsi le siège de réactions d’oxydation qui génèrent des quantités importantes de radicaux libres susceptibles de modifier localement la structure de l’ADN mitochondrial. C’est en effet une des particularités des mitochondries que de posséder un ADN propre, différent de celui présent dans le noyau cellulaire, et qui est transmis majoritairement par la mère lors de la fécondation. Les travaux de génétique du vieillissement menés ces dernières années ont montré que le nombre de points de mutation et de délétions de l’ADN mitochondrial augmentait avec l’âge dans de nombreux tissus. Ces observations ont été faites aussi bien dans des modèles expérimentaux que chez l’homme et posent la question du rôle des mitochondries dans les mécanismes du vieillissement. Jusqu’à présent, seul un parallélisme entre modifications de l’ADN mitochondrial et phénomènes de vieillissement avait pu être mis en évidence sans pouvoir préjuger de la relation de cause à effet entre les deux. Une des façons de mettre en évidence un lien de causalité entre les deux paramètres pourrait être d’induire des altérations de l’ADN mitochondrial chez des animaux adultes et de voir si effectivement leur vieillissement est accéléré. C’est ce que vient de réaliser une équipe scandinave chez des animaux transgéniques. Les chercheurs de cette équipe ont induit chez la souris une mutation sur l’ADN polymérase mitochondriale, une enzyme impliquée dans la réplication et la réparation de l’ADN. Jusqu’à 25 semaines, les animaux porteurs de la mutation génétique étaient indiscernables des témoins. Dans les semaines suivantes, ils développaient une cyphose ainsi qu’une alopécie caractéristique d’un vieillissement accéléré chez ces rongeurs. Leur espérance de vie moyenne était de 48 semaines et leur durée de vie maximale de 61 semaines. A titre de comparaison, 95% des animaux témoins étaient encore en vie à 48 semaines et 90% à 61 semaines. Dès la quinzième semaine, les animaux transgéniques commençaient à perdre du poids alors qu’en moyenne cette diminution de poids n’intervient qu’après un an et demi chez la souris. Parmi les autres manifestations qui peuvent s’apparenter à un vieillissement accéléré chez ces animaux transgéniques, on peut noter : - une réduction de la densité osseuse dès la 40ème semaine ; - une diminution de la masse grasse ; - une faible concentration en hémoglobine; - une hypertrophie cardiaque, principalement liée au ventricule gauche ; - une accumulation de mitochondries anormales dans les myocytes ; - une faible fertilité dès 20 semaines; - une atrophie testiculaire chez les mâles. L’analyse de l’ADN mitochondrial des animaux mutés montre une augmentation marquée de délétions dans tous les tissus qui est stable avec le temps. Le nombre de points de mutation de l’ADN mitochondrial isolé du cerveau, du cœur ou du foie était 3 à 5 fois plus élevé que chez les témoins. L’activité de la chaîne respiratoire et la production d’ATP étaient réduites chez les souris transgéniques. Ces résultats montrent qu’il existe un lien direct entre mutations de l’ADN mitochondrial, activité respiratoire et vieillissement accéléré chez la souris. Toutefois, le nombre de points de mutation et de délétions induit par cette modification génétique est déjà maximum à 2 mois et n’augmente plus ensuite alors que les premiers signes de vieillissement apparaissent à 6 mois. Il est possible qu’audelà d’une certaine atteinte de l’ADN mitochondrial des mécanismes de sénescence s’enclenchent de façon irréversible. Chez l’homme, ce seuil pourrait être atteint à un âge différent selon les individus et leur environnement, luimême largement conditionné par les habitudes de vie. B. Corman Successful Aging Database Cerveau Cœur Foie Animaux transgéniques Animaux Animaux témoins transgéniques Homozygotes hétérozygotes 10 2,5 4,3 13,5 4,5 1,6 14 3,3 4,0 Nombre de mutations de l’ADN mitochondrial à 25 semaines, exprimé en mutations pour 10 kb, dans différents organes des souris transgéniques, témoins ou hétérozygotes. Trifunovic A, Wredenberg A, Falkenberg M, Spelbrink JN, Rovio AT, Bruder CE, Bohlooly-Y M, Gidlof S, Oldfors A, Wibom R, Tornell J, Jacobs HT, Larsson NG. Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase. Nature. 2004; 429: 417-423. ©2004 Successful Aging SA Af 253-2004